Болеутоляющий эффект НПВП обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге повреждения, так и в ЦНС. НПВП уменьшают сенситизацию периферических ноцицепторов к альгогенному действию гистамина, серотонина и кининов, повышают порог активации натриевых каналов ноцицептивных нейронов, предупреждая сенситизацию последних. В ЦНС неопиатные анальгетики усиливают нисходящие тормозные норадренергические и серотонинергические влияния на нейроны задних рогов спинного мозга, которые участвуют в передаче болевого (ноцицептивного) стимула [19].

Наиболее частый и простой путь введения НПВП — прием внутрь в капсулах, драже или таблетках. В качестве болеутоляющих средств традиционно используются метамизол натрия, парацетамол, кеторолак, диклофенак, ибупрофен и кетопрофен, поскольку их анальгетическое действие превосходит противовоспалительное и проявляется быстрее. Как анальгетики НПВП чаще назначаются однократно или небольшим курсом (3–7 дней), анальгетические дозы обычно не отличаются от противовоспалительных. При слабом и умеренном болевом синдроме назначают ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, ибупрофен, метамизол натрия. При умеренной и сильной острой боли или обострении хронической боли эффективны метамизол натрия, диклофенак, кетопрофен и кеторолак, вводимые парентерально. Эти же препараты используют для купирования послеоперационных и посттравматических болей.

На российском рынке существует широкий спектр различных НПВП: ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кеторолак, лорноксикам, мелоксикам, метамизол натрия, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флубипрофен, целекоксиб и эторикоксиб [18, 19].

Одним из препаратов, широко применяющихся в клинической практике, является ацеклофенак — дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни (4 ч) и хорошей эффективностью, сопоставимой с таковой других «стандартных» НПВП [8, 20]. Доказано, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы (ЦОГ) с преимущественным угнетением ЦОГ-2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкин (ИЛ) -1 [6]. Ацеклофенак быстро всасывается в организме — пиковая концентрация препарата в крови достигается уже через 1–3 ч после приема, при этом в синовиальной жидкости она составляет около 50% от плазменной. Элиминация препарата осуществляется преимущественно (до 66%) с мочой [4]. Лечебная доза ацеклофенака составляет 200 мг/сут, поддерживающая — 100 мг/сут [1].

Особенности фармакокинетики ацеклофенака

Фармакокинетика ацеклофенака не меняется с возрастом, что очень важно при назначении его пожилым больным, а биодоступность не снижается при приеме с пищей [15]. Кроме того, не выявлено взаимодействия препарата с другими фармакологическими средствами, в частности с диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антикоагулянтами и др. При сочетанном назначении ацеклофенака и диуретиков не отмечено изменений артериального давления и осмолярности мочи. Не было выявлено также отрицательных клинических эффектов при совместном приеме ацеклофенака с антидиабетическими препаратами, но при длительном приеме НПВП все же иногда необходима коррекция дозы сахароснижающих препаратов. Совместный прием ацеклофенака и варфарина приводил к некоторому повышению плазменной концентрации последнего, однако существенного влияния на показатели коагулограммы это не оказывало. Не выявлено каких-либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, широко использующегося в комплексной терапии ревматических заболеваний [20].

Ацеклофенак широко используется в клинической практике с 1992 г. В России препарат был зарегистрирован в 2002 г., и к настоящему времени накоплен большой практический опыт его применения. Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована сходная эффективность ацеклофенака и других неселективных НПВП (диклофенака, пироксикама, напроксена) при ревматоидном артрите (РА), остеоартрозе (ОА), анкилозирующем спондилоартрите (АС) и др. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со «стандартными» НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно — экспрессию ЦОГ-2, и, таким образом, по механизму действия приближается к селективным [12].

Доказана способность ацеклофенака ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α и ИЛ-1β), что имеет большое значение при использовании его как при воспалительных заболеваниях периферических суставов, так и при спондилоартрозе. Результаты исследования Y. Henrotin et al. (2001) свидетельствуют о потенциальной способности ацеклофенака оказывать влияние на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибирования активности ИЛ-1β и стимуляции синтеза гликозаминогликанов в хряще при ОА [6]. Как известно, ИЛ-1β подавляет синтез хондроцитов и инициирует процессы деградации хряща в результате усиления высвобождения протеолитических ферментов. Установлено также стимулирующее влияние ацеклофенака на синтез антагониста рецепторов ИЛ-1β в человеческих хондроцитах и подавление продукции металлопротеиназ [21]. Таким образом, назначение ацеклофенака в этих случаях оказывает как симптомо-модифицирующий, так и, в некоторой степени, патогенетический эффект. В частности, в клинических исследованиях было продемонстрировано ингибирующее действие ацеклофенака на продукцию простагландинов Е2 в синовиальной жидкости больных с гонартрозом.

Клиническая эффективность ацеклофенака доказана в 132 клинических исследованиях. Переносимость и эффективность этого препарата изучались в сравнительных исследованиях с различными анальгетиками и НПВП. Так, E. Battle-Gualda et al. в двойном слепом рандомизированном 6-недельном исследовании у 168 больных с ОА коленных суставов показали, что ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был эффективнее в отношении купирования болевого синдрома, чем парацетамол 3 г/сут, при лучшей переносимости [2]. В более длительном исследовании (период наблюдения составил 12 нед.) у больных гонартрозом ацеклофенак 200 мг/сут сравнивали с напроксеном 1 г/сут. Оба препарата обладали равным анальгетическим эффектом, однако у ацеклофенака было отмечено значительно меньшее количество нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ [9]. Результаты метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ревматическими заболеваниями показали, что при приеме ацеклофенака в течение длительного времени (3–6 мес.) побочные реакции развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП [14]. Эффективность ацеклофенака оценивалась в рандомизированных исследованиях и при других ревматических заболеваниях: при РА ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был сопоставим с диклофенаком в дозе 150 мг/сут, кетопрофеном в дозе 150 мг/сут, пироксикамом в дозе 20 мг/сут. Также было отмечено, что положительная динамика быстрее развивалась у больных, получавших ацеклофенак. У больных с АС в сравнительных исследованиях ацеклофенака 200 мг/сут, теноксикама 20 мг/сут, напроксена 1 г/сут и индометацина 100 мг/сут были получены сходные данные [16].

Результаты проспективного открытого многоцентрового 12-месячного исследования SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором оценивалась безопасность ацеклофенака и диклофенака у 10 142 больных, страдающих РА, ОА, АС, подтвердили хорошую переносимость ацеклофенака [7]. Ацеклофенак в дозе 200 мг/сут получали 7890 человек, диклофенак 150 мг/сут — 2252 пациента. Исследователями была проанализирована частота побочных реакций: НЯ возникли у 22,4% больных, получавших ацеклофенак, и у 27,1% — принимавших диклофенак. Наиболее частыми из них были реакции со стороны ЖКТ (диспепсия, боли, диарея, тошнота) — в 10,6 и 15,2% (р<0,05) соответственно. Не было отмечено тяжелых НЯ со стороны гепатобилиарной системы. Таким образом, применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП-гастропатий и лучшей переносимостью, при этом ацеклофенак не уступал стандартным НПВП по эффективности (рис. 1).

Эффективность ацеклофенака при острой и хронической боли воспалительного происхождения и его хорошая переносимость позволили повысить степень удовлетворенности пациентов и лечащих врачей результатами терапии, что подтверждается Европейским когортным исследованием, проведенным в Австрии, Бельгии, Германии, Греции [11]. В исследование было включено 23 407 пациентов, страдавших ОА, РА, АС, болями в шейном отделе позвоночника и в нижней части спины, болями после травм. Пациенты с ОА составляли большинство (80,2%). Критериями оценки служили удовлетворенность терапией больных и лечащих врачей. Пациентов переводили на прием ацеклофенака из-за отсутствия эффекта предыдущего НПВП — у 45,5% больных, плохой переносимости — у 35% и при комбинации этих причин — у 19,5%. Ацеклофенак назначался больным в дозе 200 мг/сут, диклофенак — в дозе 150 мг 2 р./сут (соотношение больных было 3:1 соответственно). Длительность терапии составила 12 мес. Высокую эффективность ацеклофенака, общую удовлетворенность терапией подтвердили при клинической оценке 90% пациентов и 84% врачей. Авторы также отметили высокую приверженность к лечению (94%).

В большом количестве исследований, проведенных в общей сложности на нескольких тысячах пациентов, получены доказательства безопасности ацеклофенака. Так, прием препарата в течение 1 мес. по безопасности был эквивалентен приему плацебо, повреждения со стороны ЖКТ аналогичны повреждениям на фоне плацебо. Эндоскопическая оценка показала, что ацеклофенак вызывает меньше повреждений слизистой ЖКТ, чем диклофенак. У больных, принимающих ацеклофенак, потеря крови с калом оказалась достоверно меньше, чем у принимающих диклофенак. Данные метаанализа подтвердили безопасность ацеклофенака. В сравнительных исследованиях отмечена высокая комплаентность пациентов, которым назначен данный препарат, по сравнению с таковой у принимающих диклофенак и другие НПВП [3, 5, 10, 13, 17].

В 2010—2011 гг. в 5 исследовательских центрах России проведено многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности ацеклофенака в сравнении с диклофенаком у пациентов с ОА коленных суставов [22].

Цель исследования: оценить эффективность, переносимость, безопасность ацеклофенака по сравнению с этими же показателями диклофенака у больных гонартрозом.

Материалы и методы

В исследование были включены 200 амбулаторных пациентов (средний возраст — 62,6±7,1 года) с ОА коленных суставов 2–3 стадии по Келлгрену (по 100 больных в каждой группе) с болью при ходьбе >40 мм по визуально-аналоговой шкале. По демографическим и клиническим параметрам группы были сопоставимы (табл. 1). 1-я группа принимала ацеклофенак 200 мг/сут, 2-я — диклофенак 100 мг/сут. Длительность исследования составила 3 мес. Оценивались индекс WOMAC, результаты теста «встань и иди», опросника EQ-5D, общий и биохимический анализы крови.

Результаты исследования и обсуждение

Достоверное снижение интенсивности боли и улучшение функции суставов, уменьшение суммарного индекса WOMAC отмечались через 1 мес. терапии в обеих группах больных и сохранялись весь период наблюдения (табл. 2). Более быстрое уменьшение скованности отмечалось у больных, принимавших ацеклофенак (уже на 2-м визите были получены статистически значимые показатели). К концу лечения отмечалось достоверное уменьшение скованности в обеих группах больных. Достоверное улучшение показателей общего состояния здоровья и EQ-5D, а также уменьшение затрачиваемого времени при выполнении теста «встань и иди» наблюдались в обеих группах со 2-го визита.

Через 1 мес. «значительное улучшение» и «улучшение» чаще наблюдались на фоне приема ацеклофенака (86,3%), чем диклофенака (66%), через 3 мес. терапии — у 95,8 и 76,2% соответственно (р<0,05). Переносимость терапии была хорошей. НЯ отмечались существенно реже в группе больных, получавших ацеклофенак (5%), чем в группе получавших диклофенак (16%), особенно со стороны ЖКТ.

Таким образом, суммируя данные об эффективности и переносимости ацеклофенака, полученные в многочисленных контролируемых клинических исследованиях, можно заключить, что ацеклофенак является высокоэффективным НПВП и имеет при этом ряд преимуществ перед другими «стандартными» НПВП: быстрый период полураспада (4 ч), что снижает возможность кумуляции препарата и, соответственно, риск развития побочных эффектов; высокая биодоступность, которая не зависит от приема пищи; сравнимая фармакокинетика у лиц разного возраста; эффективность, сопоставимая с таковой диклофенака, индометацина, напроксена и кетопрофена при лечении дегенеративных и воспалительных заболеваний суставов и позвоночника; лучшая желудочно-кишечная переносимость в сравнении с другими «стандартными» НПВП по данным клинико-эндоскопических исследований; возможность сочетанного приема с препаратами других фармакологических групп (непрямыми антикоагулянтами, гипогликемическими препаратами, диуретиками); отсутствие доказательств отрицательного влияния на хрящ.

Российская фармацевтическая компания «Вертекс» в 2015 г. представила на отечественном рынке ацеклофенак — препарат Аленталь, терапия которым сделает прием НПВП еще более эффективным, безопасным и доступным для пациентов.