Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при болевых синдромах в клинической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 10.08.2015 стр. 957
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Лузанова Е.И., Крылова Л.Г., Бельская Г.Н., Сергиенко Д.А., Макарова Л.Д., Степанова С.Б. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при болевых синдромах в клинической практике // РМЖ. 2015. №16. С. 957

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относят кгруппе анальгетиков, которые применяются для лечения боли слабой иумеренной интенсивности. НПВП невызывают эйфории, зависимости, угнетения дыхания, нарушения моторики кишечника, свойственных для наркотических анальгетиков. При болевых синдромах, вызванных воспалением, этот класс препаратов неуступает поэффективности опиоидным анальгетикам, ипри необходимости они могут применяться, потенцируя эффект друг друга. Показаниями для назначения НПВП являются болевые синдромы разного генеза: спондилогенная, суставная имышечная боли, онкологическая боль, послеоперационная боль, кардиалгии, головная боль, тазовая боль, почечная ипеченочная колики идр. [18].

Болеутоляющий эффект НПВП обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге повреждения, так и в ЦНС. НПВП уменьшают сенситизацию периферических ноцицепторов к альгогенному действию гистамина, серотонина и кининов, повышают порог активации натриевых каналов ноцицептивных нейронов, предупреждая сенситизацию последних. В ЦНС неопиатные анальгетики усиливают нисходящие тормозные норадренергические и серотонинергические влияния на нейроны задних рогов спинного мозга, которые участвуют в передаче болевого (ноцицептивного) стимула [19].

Наиболее частый и простой путь введения НПВП — прием внутрь в капсулах, драже или таблетках. В качестве болеутоляющих средств традиционно используются метамизол натрия, парацетамол, кеторолак, диклофенак, ибупрофен и кетопрофен, поскольку их анальгетическое действие превосходит противовоспалительное и проявляется быстрее. Как анальгетики НПВП чаще назначаются однократно или небольшим курсом (3–7 дней), анальгетические дозы обычно не отличаются от противовоспалительных. При слабом и умеренном болевом синдроме назначают ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, ибупрофен, метамизол натрия. При умеренной и сильной острой боли или обострении хронической боли эффективны метамизол натрия, диклофенак, кетопрофен и кеторолак, вводимые парентерально. Эти же препараты используют для купирования послеоперационных и посттравматических болей.

На российском рынке существует широкий спектр различных НПВП: ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, кеторолак, лорноксикам, мелоксикам, метамизол натрия, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флубипрофен, целекоксиб и эторикоксиб [18, 19].

Одним из препаратов, широко применяющихся в клинической практике, является ацеклофенак — дериват фенилуксусной кислоты, обладающий коротким периодом полужизни (4 ч) и хорошей эффективностью, сопоставимой с таковой других «стандартных» НПВП [8, 20]. Доказано, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента циклооксигеназы (ЦОГ) с преимущественным угнетением ЦОГ-2, а также подавляет синтез ряда провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкин (ИЛ) -1 [6]. Ацеклофенак быстро всасывается в организме — пиковая концентрация препарата в крови достигается уже через 1–3 ч после приема, при этом в синовиальной жидкости она составляет около 50% от плазменной. Элиминация препарата осуществляется преимущественно (до 66%) с мочой [4]. Лечебная доза ацеклофенака составляет 200 мг/сут, поддерживающая — 100 мг/сут [1].

Особенности фармакокинетики ацеклофенака

Фармакокинетика ацеклофенака не меняется с возрастом, что очень важно при назначении его пожилым больным, а биодоступность не снижается при приеме с пищей [15]. Кроме того, не выявлено взаимодействия препарата с другими фармакологическими средствами, в частности с диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антикоагулянтами и др. При сочетанном назначении ацеклофенака и диуретиков не отмечено изменений артериального давления и осмолярности мочи. Не было выявлено также отрицательных клинических эффектов при совместном приеме ацеклофенака с антидиабетическими препаратами, но при длительном приеме НПВП все же иногда необходима коррекция дозы сахароснижающих препаратов. Совместный прием ацеклофенака и варфарина приводил к некоторому повышению плазменной концентрации последнего, однако существенного влияния на показатели коагулограммы это не оказывало. Не выявлено каких-либо изменений при совместном приеме ацеклофенака и метотрексата, широко использующегося в комплексной терапии ревматических заболеваний [20].

Ацеклофенак широко используется в клинической практике с 1992 г. В России препарат был зарегистрирован в 2002 г., и к настоящему времени накоплен большой практический опыт его применения. Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована сходная эффективность ацеклофенака и других неселективных НПВП (диклофенака, пироксикама, напроксена) при ревматоидном артрите (РА), остеоартрозе (ОА), анкилозирующем спондилоартрите (АС) и др. В экспериментах на животных было показано, что ацеклофенак при равной эффективности со «стандартными» НПВП оказывает гораздо меньшее повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Так, его ульцерогенная доза в эксперименте оказалась примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Проведенное сравнительное исследование ацеклофенака и селективных НПВП (целекоксиба и рофекоксиба) в отношении подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в цельной крови человека показало, что ацеклофенак ингибирует оба изофермента, но преимущественно — экспрессию ЦОГ-2, и, таким образом, по механизму действия приближается к селективным [12].

Доказана способность ацеклофенака ингибировать синтез ряда провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α и ИЛ-1β), что имеет большое значение при использовании его как при воспалительных заболеваниях периферических суставов, так и при спондилоартрозе. Результаты исследования Y. Henrotin et al. (2001) свидетельствуют о потенциальной способности ацеклофенака оказывать влияние на процессы деградации матрикса хряща за счет ингибирования активности ИЛ-1β и стимуляции синтеза гликозаминогликанов в хряще при ОА [6]. Как известно, ИЛ-1β подавляет синтез хондроцитов и инициирует процессы деградации хряща в результате усиления высвобождения протеолитических ферментов. Установлено также стимулирующее влияние ацеклофенака на синтез антагониста рецепторов ИЛ-1β в человеческих хондроцитах и подавление продукции металлопротеиназ [21]. Таким образом, назначение ацеклофенака в этих случаях оказывает как симптомо-модифицирующий, так и, в некоторой степени, патогенетический эффект. В частности, в клинических исследованиях было продемонстрировано ингибирующее действие ацеклофенака на продукцию простагландинов Е2 в синовиальной жидкости больных с гонартрозом.

Клиническая эффективность ацеклофенака доказана в 132 клинических исследованиях. Переносимость и эффективность этого препарата изучались в сравнительных исследованиях с различными анальгетиками и НПВП. Так, E. Battle-Gualda et al. в двойном слепом рандомизированном 6-недельном исследовании у 168 больных с ОА коленных суставов показали, что ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был эффективнее в отношении купирования болевого синдрома, чем парацетамол 3 г/сут, при лучшей переносимости [2]. В более длительном исследовании (период наблюдения составил 12 нед.) у больных гонартрозом ацеклофенак 200 мг/сут сравнивали с напроксеном 1 г/сут. Оба препарата обладали равным анальгетическим эффектом, однако у ацеклофенака было отмечено значительно меньшее количество нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ [9]. Результаты метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ревматическими заболеваниями показали, что при приеме ацеклофенака в течение длительного времени (3–6 мес.) побочные реакции развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП [14]. Эффективность ацеклофенака оценивалась в рандомизированных исследованиях и при других ревматических заболеваниях: при РА ацеклофенак в дозе 200 мг/сут был сопоставим с диклофенаком в дозе 150 мг/сут, кетопрофеном в дозе 150 мг/сут, пироксикамом в дозе 20 мг/сут. Также было отмечено, что положительная динамика быстрее развивалась у больных, получавших ацеклофенак. У больных с АС в сравнительных исследованиях ацеклофенака 200 мг/сут, теноксикама 20 мг/сут, напроксена 1 г/сут и индометацина 100 мг/сут были получены сходные данные [16].

Результаты проспективного открытого многоцентрового 12-месячного исследования SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), в котором оценивалась безопасность ацеклофенака и диклофенака у 10 142 больных, страдающих РА, ОА, АС, подтвердили хорошую переносимость ацеклофенака [7]. Ацеклофенак в дозе 200 мг/сут получали 7890 человек, диклофенак 150 мг/сут — 2252 пациента. Исследователями была проанализирована частота побочных реакций: НЯ возникли у 22,4% больных, получавших ацеклофенак, и у 27,1% — принимавших диклофенак. Наиболее частыми из них были реакции со стороны ЖКТ (диспепсия, боли, диарея, тошнота) — в 10,6 и 15,2% (р<0,05) соответственно. Не было отмечено тяжелых НЯ со стороны гепатобилиарной системы. Таким образом, применение ацеклофенака сопровождалось меньшим риском развития НПВП-гастропатий и лучшей переносимостью, при этом ацеклофенак не уступал стандартным НПВП по эффективности (рис. 1).

Эффективность ацеклофенака при острой и хронической боли воспалительного происхождения и его хорошая переносимость позволили повысить степень удовлетворенности пациентов и лечащих врачей результатами терапии, что подтверждается Европейским когортным исследованием, проведенным в Австрии, Бельгии, Германии, Греции [11]. В исследование было включено 23 407 пациентов, страдавших ОА, РА, АС, болями в шейном отделе позвоночника и в нижней части спины, болями после травм. Пациенты с ОА составляли большинство (80,2%). Критериями оценки служили удовлетворенность терапией больных и лечащих врачей. Пациентов переводили на прием ацеклофенака из-за отсутствия эффекта предыдущего НПВП — у 45,5% больных, плохой переносимости — у 35% и при комбинации этих причин — у 19,5%. Ацеклофенак назначался больным в дозе 200 мг/сут, диклофенак — в дозе 150 мг 2 р./сут (соотношение больных было 3:1 соответственно). Длительность терапии составила 12 мес. Высокую эффективность ацеклофенака, общую удовлетворенность терапией подтвердили при клинической оценке 90% пациентов и 84% врачей. Авторы также отметили высокую приверженность к лечению (94%).

В большом количестве исследований, проведенных в общей сложности на нескольких тысячах пациентов, получены доказательства безопасности ацеклофенака. Так, прием препарата в течение 1 мес. по безопасности был эквивалентен приему плацебо, повреждения со стороны ЖКТ аналогичны повреждениям на фоне плацебо. Эндоскопическая оценка показала, что ацеклофенак вызывает меньше повреждений слизистой ЖКТ, чем диклофенак. У больных, принимающих ацеклофенак, потеря крови с калом оказалась достоверно меньше, чем у принимающих диклофенак. Данные метаанализа подтвердили безопасность ацеклофенака. В сравнительных исследованиях отмечена высокая комплаентность пациентов, которым назначен данный препарат, по сравнению с таковой у принимающих диклофенак и другие НПВП [3, 5, 10, 13, 17].

В 2010—2011 гг. в 5 исследовательских центрах России проведено многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности ацеклофенака в сравнении с диклофенаком у пациентов с ОА коленных суставов [22].

Цель исследования: оценить эффективность, переносимость, безопасность ацеклофенака по сравнению с этими же показателями диклофенака у больных гонартрозом.

Материалы и методы

В исследование были включены 200 амбулаторных пациентов (средний возраст — 62,6±7,1 года) с ОА коленных суставов 2–3 стадии по Келлгрену (по 100 больных в каждой группе) с болью при ходьбе >40 мм по визуально-аналоговой шкале. По демографическим и клиническим параметрам группы были сопоставимы (табл. 1). 1-я группа принимала ацеклофенак 200 мг/сут, 2-я — диклофенак 100 мг/сут. Длительность исследования составила 3 мес. Оценивались индекс WOMAC, результаты теста «встань и иди», опросника EQ-5D, общий и биохимический анализы крови.

Результаты исследования и обсуждение

Достоверное снижение интенсивности боли и улучшение функции суставов, уменьшение суммарного индекса WOMAC отмечались через 1 мес. терапии в обеих группах больных и сохранялись весь период наблюдения (табл. 2). Более быстрое уменьшение скованности отмечалось у больных, принимавших ацеклофенак (уже на 2-м визите были получены статистически значимые показатели). К концу лечения отмечалось достоверное уменьшение скованности в обеих группах больных. Достоверное улучшение показателей общего состояния здоровья и EQ-5D, а также уменьшение затрачиваемого времени при выполнении теста «встань и иди» наблюдались в обеих группах со 2-го визита.

Через 1 мес. «значительное улучшение» и «улучшение» чаще наблюдались на фоне приема ацеклофенака (86,3%), чем диклофенака (66%), через 3 мес. терапии — у 95,8 и 76,2% соответственно (р<0,05). Переносимость терапии была хорошей. НЯ отмечались существенно реже в группе больных, получавших ацеклофенак (5%), чем в группе получавших диклофенак (16%), особенно со стороны ЖКТ.

Таким образом, суммируя данные об эффективности и переносимости ацеклофенака, полученные в многочисленных контролируемых клинических исследованиях, можно заключить, что ацеклофенак является высокоэффективным НПВП и имеет при этом ряд преимуществ перед другими «стандартными» НПВП: быстрый период полураспада (4 ч), что снижает возможность кумуляции препарата и, соответственно, риск развития побочных эффектов; высокая биодоступность, которая не зависит от приема пищи; сравнимая фармакокинетика у лиц разного возраста; эффективность, сопоставимая с таковой диклофенака, индометацина, напроксена и кетопрофена при лечении дегенеративных и воспалительных заболеваний суставов и позвоночника; лучшая желудочно-кишечная переносимость в сравнении с другими «стандартными» НПВП по данным клинико-эндоскопических исследований; возможность сочетанного приема с препаратами других фармакологических групп (непрямыми антикоагулянтами, гипогликемическими препаратами, диуретиками); отсутствие доказательств отрицательного влияния на хрящ.

Российская фармацевтическая компания «Вертекс» в 2015 г. представила на отечественном рынке ацеклофенак — препарат Аленталь, терапия которым сделает прием НПВП еще более эффективным, безопасным и доступным для пациентов.

Литература
  1. Aceclofenac. Almirall Prodespharma S.A. Barselona, 2003. 120 р.
  2. Battle-Gualda E. et al. Aceclofenac vs paracetamol in the management of systematic osteoarthritis of the knee: a double blind 6 week randomized controlled trial // Osteoarthritis Cartilage. 2007. Vol. 15 (8). Р. 900–908.
  3. Calin A., Murrey F. E. Aceclofenac: side effects and safety // Eur J Rheumatol. Inflamm. 1996. Vol. 16. Р. 13–16.
  4. Creamer J. A comparison of the pharmakokinetiks of single and repeated doses of aceclofenac in young and elderly volunteers // Brit. J. CIin. Res. 1992. Vol. 3. P. 99–107.
  5. Diaz C., Rodriguez A., Geli C. et al. Efficacy and tolerability of aceclofenac versus diclofenac in the treatment of knee osteoarthritis. A multicenter study // Eur J Rheumatol. Inflamm. 1996. Vol. 16. Р. 17–22.
  6. Henrotin Y., De Leval X., Mathy-Hartet M. et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators // Inflamm. Res. 2001. Vol. 50. P. 391–399.
  7. Huskisson E., Irani M., Murray F. A large prospective open-label, multicentre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patientswithrheumatic disease // Europ. J. Rheumatol. Inflamm. 2007. Vol. 7 (1). Р. 1–7.
  8. Huskisson E.C. Editorial. Aceclofenac: Ace or just another Jack? // Europ. J. Rheum. Inform. 1996. Vol. 16. № 1. P. 1–2.
  9. Korsanoff D., Frericck H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is well-tolerated alternarive to naproxen in the treatment osteoarthritis // Clin. Rheumatol. Inflamm. 1997. Vol. 16. Р. 32–38.
  10. Korsanoff D., Frerick H., Bowdler J. et al. Aceclofenac is well-tolerated alternative to naproxen in the treatment osteoarthritis // Clin Rheumatol. 1997. Vol. 16. Р. 32–38.
  11. Lemmel E., Leeb B., De Bast J. Patients and physician satisfaction with aceclofenac: results of the Evropean Observational Cohort Study Aceclofenac is the treatment of choice for patients and physicians in the management of inflammatory pain // Curr. Med. Res. Opin. 2002. Vol. 18 (3). Р. 146–153.
  12. Lidburg P.S., Vojnovic J., Warner T.D. COX2/COX1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxob in the human whole blood assay // Fifth World Congress on the OARS, Barselona, Spain, 4–6 October, 2000. Suppl. B, Th053.
  13. Calero E., Rodriguez M. et al. Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment of osteoarthritis // Clin Rheumatol. 1997. Vol. 16. Р. 154–159.
  14. Peris F., Bird H., Semi U. et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standard NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a meta-analysis // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1996. Vol. 16. Р. 37–45.
  15. Wood S.G., Fitzpatrik K. et al. Pharmacokinetics and metabolism a new NSAID/analgesic aceclofenac in man // Pharm. Res. 1990. Vol. 7. № 9. Р. 212.
  16. Wsijon-Bahos J., Bernstein R. Efficacy of aceclofenac: indications and analgeticporency // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 1996. Vol. 16. Р. 9–12.
  17. ZabalaGamarra M. Efficacy and tolerability of aceclofenac in a 3-month open trial in the treatment of gonarthrosis // Dolor Inflamation. 1993. Vol. 1. Р. 3–7.
  18. Каратеев А.Е. Критерии выбора нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в реальной клинической практике: мнение практикующих врачей // Клиническая фармакология и терапия. 2015. № 24.
  19. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 23. С. 1280–1284.
  20. Насонова В.А. Ацеклофенак — безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 5. С. 3–6.
  21. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13. № 8. С. 539–543.
  22. Шарапова Е.П., Таскина Е.А. и др. Ацеклофенак в терапии остеоартроза // Лечащий врач. 2012. № 8.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak