Ранние преимущества терапии препаратом Реквип Модутаб (ропинирол пролонгированного действия) у пациентов с двигательными флюктуациями при болезни Паркинсона

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 09.07.2010 стр. 957
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Hersh B.P., Earl N.L., Hauser R.A., Stacy M. Ранние преимущества терапии препаратом Реквип Модутаб (ропинирол пролонгированного действия) у пациентов с двигательными флюктуациями при болезни Паркинсона // РМЖ. 2010. №15. С. 957

Введение Агонисты дофаминовых рецепторов эффективны в виде монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона (БП) и как дополнение к леводопе (L–dopa) при умеренных и тяжелых стадиях [17]. Изначальное проведение терапии комбинацией леводопы с агонистами дофаминовых рецепторов связано с меньшей частотой двигательных осложнений, по сравнению с монотерапией ДОФА–содержащими препаратами [6]. Однако основным минусом терапии агонистами дофаминовых рецепторов является необходимость медленной титрации дозы для обеспечения хорошей переносимости [8,9]. Такое медленное титрование до уровня терапевтической дозы приводит к задержке клинического улучшения, что считается недостатком препаратов класса агонистов при лечении пациентов как с ранними, так и более поздними стадиями БП.

Агонисты дофаминовых рецепторов эффективны в виде монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона (БП) и как дополнение к леводопе (L–dopa) при умеренных и тяжелых стадиях [17]. Изначальное проведение терапии комбинацией леводопы с агонистами дофаминовых рецепторов связано с меньшей частотой двигательных осложнений, по сравнению с монотерапией ДОФА–содержащими препаратами [6]. Однако основным минусом терапии агонистами дофаминовых рецепторов является необходимость медленной титрации дозы для обеспечения хорошей переносимости [8,9]. Такое медленное титрование до уровня терапевтической дозы приводит к задержке клинического улучшения, что считается недостатком препаратов класса агонистов при лечении пациентов как с ранними, так и более поздними стадиями БП.
Реквип Модутаб (ропинирол пролонгированного действия) с однократным суточным приемом является новой лекарственной формой ропинирола, обеспечивающей постоянное поступление препарата за счет его равномерной абсорбции в течение 24 ч, что приводит к уменьшению колебаний уровня концентрации препарата в плазме крови. Показано, что по сравнению со стандартной формой препарата Реквип Модутаб (ропинирол) хорошо переносится при применении более высокой начальной дозы в 2 мг/сут. и использовании более быстрой схемы титрования. Эффективность, безопасность и хорошая переносимость ропинирола длительного высвобождения установлена в двух клинических исследованиях III фазы [5,7].
Нами был проведен ретроспективный анализ результатов рандомизированного двойного слепого, плацебо–контролируемого исследования по изучению эффективности и безопасности добавочной терапии болезни Паркинсона (Efficacy And Safety Evaluationin Parkinson’s Disease Adjunct Study – EASE–PD) с оценкой минимального времени до улучшения симптоматики после начала терапии ропиниролом длительного высвобождения у пациентов с умеренными и тяжелыми стадиями болезни Паркинсона, у которых не удавалось добиться оптимального контроля симптомов с помощью препаратов леводопы.
Пациенты и методы
Подробное описание методов, применявшихся в исследовании EASE–PD Adjunct Study (протокол 101468/169), было опубликовано ранее. Кратко это было 24–недельное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование. Терапия Реквипом Модутабом (ропинирол) или плацебо начиналась с дозы 2 мг/сут., которая затем повышалась в течение 24 нед. до достижения оптимальной терапевтической дозы (максимально 24 мг/сут.). При достижении дозы исследуемого препарата в 8 мг/сут. и с каждым ее последующим повышением требовалось соответствующее снижение дозы леводопы.
Для регистрации длительности дневных периодов «выключения», «включения», а также периодов «включения» с дезадаптирующими дискинезиями использовались дневники пациентов. Данные из дневников собирались в течение вводного плацебо–периода и на каждом визите исследования (1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 6-й, 8-й,
10-й,12-й,16-й, 20-й и 24-й неделях). Оценка по шкале UPDRS выполнялась на первом визите и 4-й, 12-й и
24 неделях.
Оценка суммарного балла III части шкалы, отражающей двигательные нарушения, проводилась спустя как минимум 2 ч после приема леводопы, как в периоде «включения», так и «выключения». Общий балл по II части шкалы (активность в повседневной жизни) вычислялся как среднее из показателей в состояния «включения» и «выключения».
Пациенты
У всех пациентов была диагностирована идиопатическая БП на стадиях II–IV по шкале Hoehn & Yahr. Все пациенты к первому визиту находились минимум 3 ч/ сут. в состоянии «выключения», имели неудовлетворительный контроль двигательных симптомов и получали стабильную дозу леводопы. Исходные демографические и другие характеристики пациентов в группах лечения были одинаковыми [5].
Конечные точки исследования
Первичной конечной точкой исследования EASE–PD Adjunct Study являлось среднее изменение показателя времени «выключения», на 24-й нед., по сравнению с первым базовым визитом, при использовании метода замены пропущенных данных последним значением (last observation carried forward – LOCF). Аналогичный анализ изменения времени «выключения» для всех временных точек до 24–й нед. при оценке наблюдавшихся случаев (OC) выполнялся ретроспективно и публиковался ранее в формате рисунка [5]. Для данного отчета был выполнен дополнительный ретроспективный анализ с оценкой изменения по сравнению с исходным визитом показателя времени «включения» без дезадаптирующих дискинезий.
При данном анализе ранняя эффективность Реквипа Модутаба (ропинирол) оценивалась по среднему изменению (по сравнению с базовым визитом) показателей времени «выключения» и времени «включения» без проявлений дискинезий на 2-й, 3-й и 4-й нед. и суммарного балла II (повседневная активность ) и III (двигательные нарушения) частей шкалы UPDRS на 4-й нед. (первой временной точке, в которой собирались эти данные). Кроме того, на 4-й нед. анализировали среднее изменение показателей (по сравнению с базовой оценкой) по отдельным пунктам III части шкалы UPDRS, касающихся основных двигательных симптомов, таких как брадикинезия (пункты 23–26), ригидность (пункт 22) и тремор покоя (пункт 20), а также суммарный балл по всем компонентам тремора (пункты 20 и 21).
Безопасность оценивалась посредством мониторирования частоты нежелательных явлений (НЯ) и отмены препарата в связи с НЯ.
Статистический анализ
Статистический анализ проводился с применением ковариационного анализа (ANCOVA) для всех сравнений между группами лечения, с поправкой на демографические показатели и исходные оценки.
При анализе результатов на 24-й нед. использовался метод замены пропущенных данных последним значением (LOCF). Также приводятся данные по наблюдавшимся случаям (ОС) для других временных точек, анализировавшихся ретроспективно.
Результаты
Было рандомизировано 393 пациента, которые получили как минимум одну дозу исследуемого препарата Реквип Модутаб (ропинирол замедленного высвобождения) – 202 пациента; плацебо – 191 пациент). В каждой группе лечения было по одному пациенту, не имевшему минимум одной оценки после базового визита, поэтому они были исключены из исследования. Средняя доза (±стандартное отклонение [SD]) Реквипа Модутаба (ропинирол) составила 4,0±0,3 мг/сут. на 2-й нед., 5,9±0,4 мг/сут. на 3-й нед. и 7,9±0,7 мг/сут. на 4-й нед. На 24-й нед., при использовании метода LOCF, средняя доза (±SD) в группе Реквипа Модутаба составила 18,8±6,3 мг/сут.
На первом визите среднее время «выключения» в каждой группе лечения составляло около 7 ч. Скор­ректированное среднее (±SD) изменение показателей времени «выключения» к 24-й нед., по сравнению с исходным визитом, вычисленное с применением метода LOCF (первичный параметр исхода в исследовании EASE–PD Adjunct Study), составляло –2,1±0,3 ч в группе Реквипа Модутаба (ропинирол), по сравнению с –0,3±0,3 ч в группе плацебо. А скорректированная средняя разность показателей при разных видах терапии (AMTD) составила –1,7 ч (95% доверительный интервал (ДИ): 2.3, 1.1; P<0,001) [5].
Терапевтическое преимущество Реквипа Модутаба над плацебо отмечалось уже через 2-й нед. после титрации исследуемого препарата, при средней суточной дозе 4 мг/сут. На 2-й нед. (при анализе наблюдавшихся случаев, OC) среднее (±стандартная ошибка SE) изменение показателя времени «выключения», от уровня исходного визита, составило –1,6±0,2 ч в группе Реквипа Модутаба (ропинирол) по сравнению
с –1,0±0,2 ч в группе плацебо, а показатель AMTD составил –0,7 ч в пользу ропинирола замедленного высвобождения (95% ДИ: 21,1, 20,2; р=0,0029).
На 3-й нед. (при анализе наблюдавшихся случаев, OC) показатель AMTD при сравнении активной терапии и плацебо по времени «выключения» был более 1 ч
(–1,1 ч; 95% ДИ: 21,5, 20,6; р<0,0001). К 4-й нед. (при анализе наблюдавшихся случаев, OC) при средней дозе около 8 мг/сут., эта разница увеличивалась до –1,3 ч (95% ДИ: 21,8, 20,8; р<0,0001).
Среднее время «включения» без дезадаптирующих дискинезий на первом визите в каждой группе лечения составляло примерно 8,5 ч. Ко 2-й нед. (при анализе наблюдавшихся случаев, OC), статистически значимое различие среднего (±SE) времени «включения» без дезадаптирующей дискинезии отмечалось в группе Реквипа Модутаба (ропинирол длительного высвобождения), по сравнению с плацебо (1,0±0,22 ч, по сравнению с 0,6±0,22 ч; показатель AMTD составил 0,4 ч; 95% ДИ: 0,01, 0,88; р=0,0444). К 3-й нед. (при анализе наблюдавшихся случаев, OC) показатель AMTD при сравнении активной терапии и плацебо по времени «включения» без проявлений дискинезии возрастал до 0,7 ч (95% ДИ: 0,23, 1,15; р=0,0036), и к 4-й нед. (при анализе наблюдавшихся случаев, OC) это различие увеличивалось до 1,0 ч (95% ДИ: 0,53, 1,54; p<0,0001).
Продемонстрировано небольшое, но статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо в группе Реквипа Модутаба (при анализе наблюдавшихся случаев, OC) по суммарному баллу II и III части шкалы UPDRS уже на 4-й нед. (первой временной точке, когда измерялись данные параметры) (рис. 1). Скорректированное среднее (±SE) уменьшение общего балла по III части шкалы UPDRS на 4-й нед., по сравнению с базовой оценкой составило 5,2±0,65 балла в группе Реквипа Модутаба и 2,2±0,67 балла в группе плацебо, с показателем AMTD в 3,1 балла в пользу пролонгированной формы ропинирола (95% ДИ: 24,4, 21,8; р<0,0001). Скорректированное среднее (±SE) уменьшение общего балла по II части шкалы UPDRS к 4-й нед. составило 2,3±0,31 балла в группе Реквипа Модутаба (ропинирол) и 1,2±0,31 балла в группе плацебо, с показателем AMTD в 1,1 балла в пользу ропинирола (95% ДИ: 21,7, 20,5; р=0,0004).
У пациентов, получавших терапию пролонгированным ропиниролом, к 4-й нед. также отмечалось значимое улучшение по каждому из кардинальных симптомов БП, по сравнению с группой плацебо (при анализе OC) (рис. 2). Скоррек­тирован­ное среднее (±SE) изменение по симптому брадикинезии III части шкалы UPDRS от уровня исходного визита составило –1,9±0,27 балла в группе Реквипа Модутаба по сравнению с –0,8±0,28 балла в группе плацебо (AMTD: –1,1 баллa; 95% ДИ: 21,68, 20,58; р<0,0001). По пункту «ригидность» скорректированное среднее (±SE) изменение от первого визита составило –1,0±0,20 балла в группе ропинирола и –0,5±0,21 балла в группе плацебо, с показателем AMTD в –0,5 балла (95% ДИ: 20,89, 20,08; р=0,0196) в пользу Реквипа Модутаба (ропинирол).
Касательно компонента «тремор покоя», скорректированное среднее (±SE) изменение от уровня исходного визита составило –0,7±0,15 балла для группы Реквипа Модутаба (ропинирол) и –0,3±0,15 для группы плацебо, с показателем AMTD в 0,5 балла в пользу пролонгированного ропинирола (95% ДИ: 20,77, 20,18; р=0,0017), а по суммарному баллу по всем компонентам тремора (пункты 20 и 21) скорректированное среднее (±SE) изменение от исходного показателя составило –0,8±0,18 балла в группе ропинирола длительного высвобождения и – 0,2±0,19 в группе плацебо (AMTD –0,6 балла; 95% ДИ: 20,95, 20,22; р=0,0018).
Результаты по оценке безопасности в исследовании EASE–PD Adjunct Study уже подробно докладывались в другой работе [5]. В первые 4 нед. терапии сообщалось о развитии НЯ у 40% (81/202) пациентов в группе Реквипа Модутаба (ропинирол) и у 28% (54/191) пациентов в группе плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями, отмечавшимися более чем у 2% пациентов, в группе ропинирола по сравнению с плацебо в течение первых 4 нед. терапии были тошнота (7%, по сравнению с 1%), сонливость (4%, по сравнению с 3%), головокружение (4%, по сравнению с 1%), дискинезия (4%, по сравнению с 0%) и ортостатическая гипотензия (3%, по сравнению с 1%). Количество пациентов, у которых НЯ привели к отмене терапии в течение всего исследования, было низким и сходным между группами (5%). К 4-й нед. (при анализе OC) частота преждевременной отмены лечения в связи с развитием нежелательных явлений в группах Реквипа Модутаба и плацебо составили 1 и 2% соответственно.
Обсуждение
Этот ретроспективный анализ данных, полученных на ранних временных точках исследования EASE–PD Adjunct Study, продемонстрировал, что Реквип Модутаб (ропинирол замедленного высвобождения) обеспечивает значимое терапевтическое преимущество над плацебо у пациентов с умеренными и тяжелыми стадиями болезни Паркинсона. Это преимущество наблюдалось уже на 2-й нед. после назначения исследуемого препарата, и у пациентов, получавших пролонгированный ропинирол, отмечалась значимое уменьшение длительности периодов «выключения». Уменьшение средней длительности периодов «выключения» в группе Реквипа Модутаба, по сравнению с плацебо, составила –0,7 ч на 2-й нед., –1,1 ч на 3 нед., и –1,3 ч на 4 нед. (при анализе OC). Кроме того, по сравнению с плацебо, средняя длительность периодов «включения» без дезадаптирующих дискинезий значимо повышалась в группе Реквипа Модутаба на 0,4 ч на 2 нед., 0,7 ч на 3 нед. и 1,0 ч на 4 нед.
У пациентов в группе пролонгированного ропинирола также показано значимое улучшение показателей двигательных нарушений и повседневной активности по шкале UPDRS по сравнению с плацебо при первом их измерении на 4 нед. (при анализе OC), что указывает на улучшение двигательной функции и способности выполнять повседневную деятельность. Также показано улучшение по отдельным пунктам III части шкалы UPDRS, касающихся основных двигательных симптомов, таких как брадикинезия, ригидность и тремор покоя, на 4-й нед. (при анализе OC) по сравнению с плацебо. Кроме того, к 4-й нед. отмечалось улучшение суммарного балла по всем компонентам тремора.
Раннее терапевтическое преимущество достигалось без ухудшения безопасности и переносимости, на что указывает низкая частота нежелательных явлений при терапии в группе Реквипа Модутаба. Частота отмены лечения в связи с нежелательными явлениями к 4-й нед. составляла 1% в группе Реквипа Модутаба и 2% в группе плацебо.
По нашей информации, это первое сообщение о столь быстром улучшении симптомов БП после начала терапии агонистами дофаминовых рецепторов, что контрастирует с существующими представлениями об отсроченном наступлении положительного эффекта у данной группы препаратов в связи с необходимостью медленного титрования дозы для обеспечения хорошей переносимости [8,9]. Ранние терапевтические преимущества, наблюдавшиеся в этом исследовании, могут быть связаны с более высокой стартовой дозой и более быстрой схемой титрования, которую предлагает лекарственная форма Реквип Модутаб.

Реферат подготовлен Н.В. Титовой
по материалам статьи B.P. Hersh, N.L. Earl,
R.A. Hauser, M. Stacy «Early Treatment Benefits
of Ropinirole Prolonged Release in Parkinson’s Disease Patients with Motor Fluctuations», Movement Disorders Vol. 00, No. 00, 2010, pp. 000–000

Рис. 1. Скорректированное среднее (2SE) изменение от показателей исходного визита, суммарного балла III («двигательные нарушения») и II («повседневная активность») частей шкалы UPDRS на 4-й нед. (OC, в группе пациентов, получавших лечение)
Рис. 2. Скорректированное среднее (2SE) изменение, от показателей исходного визита, выраженности кардинальных симптомов болезни Паркинсона на 4-й нед. (OC), согласно оценке по шкале UPDRS (в группе пациентов, получавших лечение)

Лиетратура
1. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, et al. Ten–year follow–up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov Disord 2007;22:2409–2417.
2. LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R; the SP650 Study Group. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER Study. Neurology 2007;68:1262–1267.
3. Lieberman A, Ranhosky A, Korts D. Clinical evaluation of pra–mipexole in advanced Parkinson’s disease: results of a double–blind, placebo–controlled, parallel–group study. Neurology 1997; 49:162–168.
4. Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinir–ole Study Group. Neurology 1998;51:1057–1062.
5. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA; et al.. Ropinirole 24–hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology 2007;68:1108–1115.
6. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five–year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342:1484–1491.
7. Stocchi F, Hersh BP, Scott BL, Nausieda PA, Giorgi L; The Ease–PD Monotherapy Study Investigators. Ropinirole 24–hour prolonged release and ropinirole immediate release in early Parkinson’s disease: a randomized, double–blind, non–inferiority crossover study. Curr Med Res Opin 2008;24:2883–2895.
8. Kuniyoshi S, Jankovic J. Dopamine agonists in Parkinson’s disease. In: Ebadi M., Pfeiffer R., editors. Parkinson’s Disease. Boca Raton: CRC Press; 2005. p 739.
Stocchi F. Dopamine agonists in Parkinson’s disease: what is their role in early treatment? CNS Drugs 1998;10:159–170.
9. Tompson D, Vearer D. Steady–state pharmcokinetic properties of a 24–hour prolonged–release formulation of ropinirole: results of two randomized studies in patients with Parkinson’s disease. Clin Ther 2007;29:2654–2666.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak