Ривастигмин (Экселон) в лечении болезни Паркинсона с деменцией

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 02.11.2007 стр. 1614
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Стёпкина Д.А., Захаров В.В. Ривастигмин (Экселон) в лечении болезни Паркинсона с деменцией // РМЖ. 2007. №22. С. 1614

В настоящее время когнитивные нарушения считаются почти облигатным признаком болезни Паркин­сона (БП) наряду с гипокинезией, тремором покоя и ригидностью [1,3–6,10]. В большинстве случаев на начальных стадиях заболевания нарушения высших психических функций выражены в легкой или умеренной степени [3–5,10]. У наиболее пожилых пациентов с длительным анамнезом заболевания когнитивные расстройства могут приводить к развитию деменции [1,3–6,9,10]. БП с деменцией является причиной 3–4% тяжелых когнитивных нарушений в пожилом возрасте [13]. Развитие деменции существенно снижает качество жизни пациентов и их родственников, ухудшает прогноз и служит частой причиной помещения больных в дом престарелых [6,11,12]. Распространенность тяжелых когнитивных нарушений при БП в популяционных исследованиях составляет в среднем 30–40% [5,6,13]. При длительном наблюдении за пациентами частота выявления деменции достигает, по некоторым данным, 80% [11].

В патогенезе деменции при БП решающее значение в настоящее время придается развитию ацетилхолинергической недостаточности. При этом многие исследователи сообщают о более значительной выраженности ацетилхолинергического дефицита при БП с деменцией, чем при болезни Альцгеймера [15]. По данным патоморфологических исследований, у больных с БП и деменцией обнаруживается значительное уменьшение числа клеток в базальном ядре Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин [17,31]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что определенный вклад в патогенез деменции при БП вносят альцгеймеровские изменения (нейрофибриллярные клубочки, сенильные бляшки) [5,9,26]. По данным патоморфологических исследований, при длительной блокаде мускариновых рецепторов (например, при приеме холинолитиков) в 2,5 раза увеличивается плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубочков в коре головного мозга у пациентов с БП [12]. Это позволяет предположить, что холинергические препараты способны оказывать нейропротективный эффект у пациентов с БП.
Концентрация уровня ацетилхолина в головном мозге регулируется ферментами – холинацетилтранс­феразой (участвует в образовании ацетилхолина), ацетилхолинэстеразой и бутирилхолинэстеразой (разрушают ацетилхолин). У пациентов с БП и деменцией обнаруживается снижение активности холинацетил­трансферазы в корковых отделах всех долей головного мозга, при этом степень снижения ее активности в области височных долей коррелирует с выраженностью когнитивных расстройств [27]. О роли дефицита ацетилхолина в генезе когнитивных нарушений при БП также свидетельствуют данные позитронно–эмис­сион­ной томографии (ПЭТ), выявляющие снижение активности корковой ацетилхолинэстеразы [15]. С ацетилхолинергической недостаточностью при БП с деменцией связывают развитие психотических расстройств и, в частности, галлюцинаций [6].
С целью восполнения ацетилхолинергического дефицита в настоящее время используются препараты из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Эффек­тив­ность данных препаратов первоначально была доказана при деменции альцгеймеровского типа легкой и умеренной выраженности, после чего ацетилхолинергические препараты составили стандарт терапии этого заболевания [2,8].
Ривастигмин (Экселон) – это препарат группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы, специфическим отличием которого является селективное ингибирование ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы – фер­ментов, ответственных за разрушение ацетилхолина в холинергическом синапсе [8,12]. Считается, что на фоне терапии ривастигмином редко возникает нарастание двигательных расстройств, что связывают с избирательным влиянием препарата на G1–изоформу ацетилхолинэстеразы, которой больше в гиппокампе и коре и меньше в хвостатом ядре [16]. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что применение Экселона способствует достоверному улучшению когнитивных функций и снижению выраженности поведенческих и психотических расстройств у пациентов с БП [21,30]. Наибольший интерес представляют собой результаты недавнего рандомизированного плаце­бо–кон­тролируемого исследования эффективности Эк­се­лона при БП с деменцией (исследование EXPRESS). Эффективность Экселона оценивалась в 68 центрах в 12 странах. В исследовании участвовал 541 пациент. Через 6 месяцев терапии Экселоном в дозе 3–12 мг в сутки был получен положительный эффект, превышающий плацебо, в отношении когнитивных и поведенческих нарушений, а также психотических расстройств. Анализ двигательных нарушений показал отсутствие отрицательного влияния Экселона на основные симптомы БП [19]. В дальнейшем исследования эффективности Экселона подтвердили, что уменьшение выраженности когнитивных нарушений при БП сохраняется и при длительных курсах терапии [28]. Таким образом, проведенные к настоящему времени международные исследования показали, что Экселон является эф­фек­тивным пре­паратом при БП с деменцией. Мы про­анализи­ро­ва­ли собственный опыт применения Эксе­лона у данной категории пациентов.
Целью настоящего исследования явилось дальнейшее изучение влияния Эселона на когнитивные и двигательные функции при БП с деменцией, а также оценка безопасности применения и переносимости данного препарата.
Пациенты и методы исследования
В основную группу были включены 15 пациентов с БП и деменцией (8 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 54 до 80 лет (средний возраст 71,3±6,6 год). Диагноз БП устанавливался в соответствии с критериями A. Hughes и соавт. и Банка мозга Великобритании [23]. У 14 пациентов было высшее образование, у 1 – среднее специальное. Средняя длительность заболевания составила 7,8±4,3 лет. Распределение пациентов по форме заболевания было следующим: акинетико–ригидная форма отмечалась у 8 пациентов, у 5 – ригидно–дрожательная, у 2 – дрожательно–ригидная. Стадия заболевания по шкале Хен и Яра в среднем составила 3,0±0,5 (2,5 – у 4, стадия 3,0 у 9, стадия 4,0 у 2 пациентов). Экселон назначался по следующей схеме: с 1 по 4–ю неделю: 1,5 мг два раза в сутки, с 4–й недели – 3,0 мг два раза в сутки. Длительность лечения составила 6 месяцев. Одновре­менно с исследуемым препаратом пациенты основной группы получали препараты леводопы.
В группу сравнения (контроль) были включены 15 пациентов с БП (9 мужчин и 6 женщин, средний возраст 70,0±7,4 лет, средняя длительность заболевания – 9,5±5,8 лет), которые получали только стандартную противопаркинсоническую терапию. Пациенты основной группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, уровню образования, тяжести когнитивных и двигательных расстройств.
В основной группе у 1 (6,7%) пациента наблюдались яркие сновидения, у 5 (33,3%) иллюзии и галлюцинации с сохранением критического отношения к ним, у 1 (6,7%) – галлюцинации с нарушением критики. У пациентов контрольной группы на момент обследования психотические нарушения отсутствовали.
Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое и нейропсихологическое исследование до начала приема Экселона и через 3 и 6 месяцев от начала лечения. Для оценки двигательных нарушений использовали унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона (УШОБП) и шкалу Хен и Яра. Нейро­пси­хо­логическое исследование включало следующие методики: краткую шкалу оценки психического статуса (КШОПС) [20], батарею тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [18], шкалу деменции Маттиса (ШДМ) [25], тест рисования часов, тест вербальных ассоциаций (литеральные и категориальные), тест повторения рядов цифр в прямом и обратном порядке по методу Векслера, тест слежения, тест на символьно–цифровое замещение [24], тест «12 слов» [22]. Для оценки выраженности психотических расстройств использовали шкалу УШОБП (I часть – «Психи­ческие расстройства»). Для оценки безопасности и переносимости исследуемого препарата фиксировали все нежелательные явления состояния здоровья, которые происходили с пациентом после приема первой дозы Экселона и до окончания наблюдения.
Диагностика деменции проводилась в соответствии с критериями деменции МКБ–10 и DSM–IV [7,14]. Обра­ботка полученных результатов проводилась с использованием статистического пакета SPSS, версия 10.0 c при­менением методов непараметрической статистики Вилкоксона–Манна–Уитни.
Результаты
Повторное клинико–нейропсихологическое исследование по окончании 6–месячного срока наблюдения было проведено у 13 пациентов; 2 пациента прекратили лечение Экселоном до окончания наблюдения. В 1 случае прекращение лечения было связано с возникновением нежелательных явлений (см. ниже); другой пациент прекратил терапию самостоятельно по причинам, не связанным с побочными явлениями. Средняя доза Экселона составила 5,8±0,7 мг в сутки. 12 пациентов получали препарат в дозе 3 мг 2 раза в день, у 1 пациентки доза Экселона составила 1,5 мг 2 раза в день.
На фоне терапии Экселоном отмечалось достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений, о чем свидетельствовала положительная динамика результатов основных нейропсихологических шкал в основной группе пациентов с БП: БТЛД и ШДМ (табл. 1, рис. 1 и 2). В контрольной группе была отмечена отрицательная динамика (достоверное снижение общего балла ШДМ).
Лечение Экселоном способствовало уменьшению выраженности дизрегуляторных нарушений. Об этом свидетельствовало достоверное улучшение суммарного показателя теста на символьно–цифровое замещение (табл. 1, рис. 3). В то же время не было отмечено значимой динамики по показателям беглости речи (литеральные и категориальные ассоциации). В контрольной группе через 3 месяца наблюдения наблюдалось достоверное снижение ассоциативной беглости (табл. 1).
На фоне терапии Экселоном наблюдалось достоверное улучшение субтеста «память» ШДМ, в котором наряду с исследованием запоминания и воспроизведения отдельных слов и рисунков исследуется память на предложения и общая память (ориентация в месте, времени и текущих событиях). Следует отметить, что данный субтест задействует механизмы долговременного запоминания и удержания информации и требует устойчивости следов памяти по отношению к интерференции. Также на фоне лечения отмечалось достоверное увеличение объема свободного отсроченного воспроизведения в тесте «12 слов» и суммарного показателя отсроченного воспроизведения в том же тесте. Вместе с тем не претерпели статистически значимой динамики показатели непосредственного воспроизведения (как свободного, так и с подсказкой) и отсроченного воспроизведения с подсказкой (табл. 1, рис. 4). Таким образом, по нашим данным, Экселон способствует повышению устойчивости следа памяти к интерференции. В контрольной группе через 3 месяца было отмечено достоверное снижение объема свободного непосредственного воспроизведения.
Терапия Экселоном способствовала улучшению концентрации внимания: нами была отмечена достоверная положительная динамика в тесте «повторение цифр» (табл. 1). В то же время лечение препаратом не оказало значимого влияния на время выполнения теста слежения. Мы не отметили значимой динамики выполнения теста рисования часов, что может свидетельствовать о незначительном влиянии Экселона на пространственные функции (табл. 1).
На фоне лечении препаратом отмечалось уменьшение выраженности психотических нарушений, о чем свидетельствовало достоверное снижение суммарного показателя раздела «психотические расстройства» УШОБП (часть I) (рис. 5). У 4 пациентов был отмечен полный регресс психотических расстройств, у 2 – уменьшилась выраженность и частота галлюцинаций, у 1 пациента терапия способствовала исчезновению ярких сновидений.
Анализ динамики двигательных нарушений показал, что терапия Экселоном не приводит к нарастанию выраженности симптомов паркинсонизма. Не было отмечено достоверного снижения как суммарных показателей раздела «моторные функции» УШОБП (часть III, оценка в периоде «включения») (р>0,05), так и отдельных его показателей (брадикинезии, ригидности, тремора покоя, постуральных нарушений). В кон­трольной группе через 3 месяца наблюдения было выявлено достоверное увеличение выраженности брадикинезии (исходно – 16,31±5,76; через 3 месяца наблюдения 17,23±5,34; р<0,05). Остальные показатели раздела «моторные функции» были стабильны и не претерпели существенных изменений в последующие 3 месяца наблюдения за пациентами.
На фоне терапии Экселоном были зафиксированы 3 нежелательных явления, в 1 случае потребовалась от­ме­на исследуемого препарата. В одном случае нежелательное явление заключалось в возникновении на 1–й неделе терапии тошноты, которая прошла самостоятельно и не повторялась с увеличением дозы препарата. В 2 случаях отмечалось усиление тревоги и беспокойства, что, однако, нельзя было однозначно связать с исследуемым препаратом, так как подобные явления имели место у пациентов и прежде. У одного из этих пациентов препарат был отменен. На фоне терапии не было также отмечено клинически значимой динамики показателей жизненно важных функций (изменений артериального давления, пульса, частоты сердечных сокращений).
Обсуждение
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности использования Экселона при БП с деменцией. Полученные данные согласуются с результатами крупного многоцентрового исследования, в котором доказана высокая эффективность Экселона в лечении тяжелых когнитивных нарушений при БП [19]. В группе пациентов, получавших препарат, было отмечено достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений, в то время как в группе сравнения было выявлено нарастание выраженности когнитивных расстройств. Тера­пия Экселоном способствовала уменьшению выраженности дизрегуляторных расстройств, улучшению внимания, памяти. Полученные данные позволяют предположить, что при БП с деменцией препарат в основном оказывает влияние на когнитивные симптомы лобной дисфункции и нейродинамические нарушения, которые являются основными в структуре характерного для БП когнитивного дефекта. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [19,30].
Проведенное исследование показало, что терапия Экселоном сопровождается достоверным уменьшением выраженности психотических нарушений. Для коррекции психотических расстройств при БП обычно применяются атипичные нейролептики, но их прием сопряжен с негативным влиянием на двигательные функции. Кроме того, свойственный данным препаратам холинолитический эффект может усилить когнитивные нарушения и вызвать осложнения со стороны сердеч­но–сосудистой системы [6,12]. Проведенное исследование свидетельствует, что применение Экселона может позволить снизить потребность в нейролептиках у пациентов с БП и деменцией.
Важное практическое значение имеет отсутствие отрицательного влияния Экселона на основные симптомы БП. Согласно результатам проведенных к настоящему времени исследований при приеме препарата не было отмечено существенного ухудшения двигательных расстройств [19,21,30] (только в некоторых случаях незначительно нарастал тремор) [19]. В литературе приводится описание одного случая нарастания гипокинезии у пациента, страдающего БП с когнитивными нарушениями на фоне однократного приема 3 мг ривастигмина. Однако отмеченный негативный эффект на двигательную сферу не фиксировался с применением унифицированной шкалы оценки БП [29].
Следует отметить, что в нашем исследовании мы использовали меньшие дозы Экселона, чем в международных исследованиях – в среднем 5,8 мг в сутки, в то время как в исследовании EXPRESS, например, средняя доза Экселона составляла 8,6 мг в сутки. Таким образом, Экселон может быть эффективен при БП с деменцией при его назначении в минимальной терапевтической дозе. Между тем согласно данным международных исследований клинический эффект ингибиторов АХЭ на когнитивные функции имеет дозозависимый характер. Лечение проводят до оптимально переносимой дозы, которая может составлять – 12 мг в сутки [19]. Учитывая, что холинергический дефицит определяется даже при БП без деменции [15], важным является оценка эффективности холинергических средств и у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [8].
Проведенное исследование подтвердило хорошую переносимость Экселона. Нежелательное явление толь­ко в 1 случае было связано с дисфункцией желудоч­но–кишечного тракта и не требовало уменьшения дозы препарата или назначения дополнительной терапии. Каких–либо изменений показателей, отражающих состояние витальных функций, отмечено не было. По данным исследования EXPRESS, у пациентов, получавших Экселон, достоверно чаще, чем у получавших плацебо, развивались тошнота и рвота. Это соответствует профилю безопасности и переносимости этого препарата при болезни Альцгеймера [19].
Таким образом, результаты исследования показали, что Экселон является эффективным и безопасным препаратом при БП с деменцией. Применение данного препарата способствует регрессу выраженности когнитивных и поведенческих расстройств, не влияя на двигательные симптомы паркинсонизма. Учитывая несомненное негативное влияние психических расстройств на качество жизни пациентов с БП и их родственников, полученный положительный эффект Экселона имеет большое клиническое значение.









Литература
1. Артемьев Д.В., Глозман Ж.М. Нарушения высших психических функций при болезни Паркинсона. / В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под редакцией Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. – М.,1995. – Ч.1. – С.46–58.
2. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. // Под ред. Н.Н. Яхно. –М. –2002.
3. Захаров В.В., Ярославцева П.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона.// Неврол. журн. – 2003. – № 2. – С.11–15.
4. Захаров В.В. Когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона. // Журнал неврол. и психиатр. – 2005. – №1. – С.13–19.
5. Захаров В.В. Деменция при болезни Паркинсона. // Неврол. журн. – 2006. – Т.11. – Прил.№1. – С.13–18.
6. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция. //Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. Штока В.Н. и др. – М.: Медпресс–информ, 2002. – C.125–151.
7. МКБ–10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. – Женева, 1995. – Т.1, ч.1. – С.510–511.
8. Преображенская И.С. Экселон в терапии нейродегенеративных деменций. // Неврол. журн. – 2006. – Т.11. – Прил.№1. – С.42–47.
9. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. // В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под редакцией Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. – М., 1995. – Ч.1. – С.9–29.
10. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. // Неврол. журн. – 2006. – Т.11. – Прил.№1. – С.4–12.
11. Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P. et al. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson’s disease. // Arch Neurol. – 2003. – Vol. 60. – P.387–392.
12. Aarsland D., Mosimann P., McKeith I.G. Role of cholinesterase inhibitors in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. // J Geriatr Psychiatry Neurol. – 2004. – Vol.17. – P. 164–171.
13. Aarsland D., Zaccai J., Brayne C. / A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease. // Mov Disord. – 2005. – Vol.20. – P.1255–1263.
14. American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. – 4–th Ed. – Washington, 1994.
15. Bohnen N.I., Kaufer D.I., Ivanco L.S. et al. Cortical cholinergic function is more severely affected in parkinsonian dementia than in Alzheimer disease: an in vivo positron emission topographic study. // Arch Neurol. – 2003. – Vol.60. – P.1745–1748.
16. Bullock R., Cameron A. Rivastigmine for the treatment of dementia and visual hallucinations associated with Parkinson’s disease: a case series. // Curr Med Res Opin. – 2002. – Vol.18. – P.258–264.
17. Candy J.M., Perry R.H., Perry E.K. et al. Pathological changes in the nucleus of Meynert in Alzheimer’s and Parkinson’s disease. // J Neurol Sci. – 1983. – Vol.59. – P.277–289.
18. Dubois B., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. The FAB: a frontal assessment battery at bedside // Neurology. – 2000. – Vol. 55. – P. 1621–1626.
19. Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. // New Engl J Med. – 2004. – Vol.351. – P.2509–2518.
20. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini–Mental State; a practical guide for grading the mental state of patients for the clinician // J Psychiatr Res. – 1975. – Vol.12. – P. 189–198.
21. Giladi N., Shabtai H., Gurevich T. Rivastigmine (Exelon) for dementia in patients with Parkinson’s disease. // Acta Neurol Scand. – 2003. – Vol.108. – P.368–373.
22. Grober E., Bushke H., Crystal H. et al. Screening for dementia by memory testing. // Neurology. – 1988. – Vol. 38. – P. 900–903.
23. Hughes A.J., Ben–Shlomo Y., Daniel S.E., Lees A.J. What feature improves the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease: a clinicopathologic study // Neurology. – 1992. – Vol. 42. – P. 1142–1146.
24. Lezak M.D. Neuropsychology Asessment. – New York: New York University Press, 1983.
25. Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patients // Ger. Psychiatry/ Eds L. Bellack, T.B. Karasu. – New York, 1976.
26. Papapetropoulos S., Lieberman A., Gonzales J.et al. Can Alzheimer’s type pathology influence the clinical phenotype of Parkinson’s disease? // Acta Neurol Scand. – 2005. – Vol.111. – P.353–359.
27. Perry E.K., Curtis M., Dick D.J. et al. Cholinergic correlates of cognitive impairment in Parkinson’s disease: comparisons with Alzheimer’s disease. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1985. – Vol. 48. – P.413–421.
28. Poewe W., Wolters E., Emre M. et al. Long–term benefits of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’s disease: an active treatment extension study. // Mov Disord. – 2006. – Vol. 21. – P.456–461.
29. Richard I.H., Justus A.W., Greig N.H. et al. Worsening of motor and mood in a patient with Parkinson’s disease after pharmacologic challenge with oral rivastigmine. // Clin Neuropharmacol. – 2002. – Vol.25. – P.296–299.
30. Reading P.J., Luce A.K., McKeith I.G. et al. Rivastigmine in the treatment of parkinsonian psychosis and cognitive impairment: preliminary findings from an open trial // Mov Disord. – 2001. – Vol.16. – P.1171–1195.
31. Whitehouse P.J., Hedreen J.C., White C.L. et al. Basal forebrain neurons in the dementia of Parkinson’s disease. // Ann Neurol. – 1983. – Vol.13. – P.243–248.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak