Роль антитромботической терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с сочетанным поражением сосудистых бассейнов

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 21.04.2010 стр. 451
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Роль антитромботической терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с сочетанным поражением сосудистых бассейнов // РМЖ. 2010. №8. С. 451

Сосудистые заболевания головного мозга из–за высокой распространенности и тяжелых последствий для здоровья населения представляют важнейшую медицинскую и социальную проблему [3]. Обоснованно считается, что легче предупредить ин­сульт, чем добиться полного восстановления утраченных функций, а тем более полного излечения пациента. Кроме того, перенесенный инсульт ассоциируется со значительным увеличением риска развития повторного инсульта. Установлено, что общий риск повторного инсульта в течение двух лет после первого составляет от 4 до 14%. При этом риск повторных острых ишемических цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) наиболее высок в первые несколько месяцев [5].

Антитромботическая терапия обязательна для всех пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) [16,20]. С целью профилактики повторного ишемического инсульта в терапевтической практике используется широкий спектр антитромботических препаратов, выбор которых необходимо осуществлять с учетом этиологических различий основных факторов внутрисосудистого или внутрисердечного тромбообразования. К ним можно отнести патологию крупных артерий головы, включая экстракраниальные и интракраниальные артерии, эмбологенную кардиальную патологию и заболевания мелких артерий мозга [9]. При поражении артерий крупного калибра (около 20–25% всех ишемических инсультов) имеет место атеротромботический процесс на фоне активации тромбоцитарного звена гемостаза с формированием тромба на атеросклеротической бляшке. Поражение артерий с формированием лакунарных или криптогенных инфарктов головного мозга, атеросклероз сосудов головного мозга с последующей эмболией или гипоперфузией составляет 70% всех случаев ишемического инсульта и также имеет в своей основе тромботический процесс. Данные механизмы инфаркта головного мозга относят к некардиоэмболической причине инсульта. При кардиальной патологии, являющейся причиной кардиоэмболического инсульта (КЭИ), в основном происходит образование фибриново–эритроцитарных сгустков в полостях и на клапанах сердца. Такое деление инсультов широко применяется в контролируемых испытаниях, выполняемых в рамках профилактики повторного ишемического инсульта, и определяет стратегию длительной антитромботической терапии [16].
Антитромбоцитарная терапия при некардиоэмболическом инсульте
Антитромботическую терапию при некардиоэмболическом инсульте следует считать неотъемлемой частью глобальной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний, так как церебральные и коронарные осложнения имеют сходные сосудистые факторы риска, а пациенты с ишемическим инсультом подвержены повышенному риску развития инфаркта миокарда (ИМ), и наоборот [2]. Поэтому антитромботическая терапия должна рассматриваться не только с точки зрения предупреждения повторных церебральных событий, но и с учетом генерализованности атеротромботического процесса как вторичная профилактика всех сердеч­но–сосудистых осложнений.
Понятие атеротромбоза сформировалось в результате накопления большого количества доказательств того, что атеросклероз, лежащий в основе развития атеросклеротической бляшки, и тромбообразование на поврежденной ее поверхности тесно связаны друг с другом [1]. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки, которые «прикрыты» тромбом различных размеров – от пристеночного до полностью окклюзирующего просвет артерии.
На сегодняшний день имеются убедительные доказательства, подтверждающие генерализованность атеросклеротического процесса у пациентов с ЦВЗ, невзирая на то, что манифестирующие клинические проявления некоторое время могут ограничиваться только одним сосудистым бассейном. В пользу этого свидетельствуют результаты организованного в 2003 г. международного регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health). Задачей этого исследования была оценка частоты классических факторов риска и развития сердеч­но–сосудистых заболеваний на фоне терапии, влияющей на исходы, у амбулаторных больных со стабильными на момент включения проявлениями атеротромбоза и множественными факторами риска [17]. Регистр REACH охватил множество регионов, включая страны Северной и Латинской Америки, Западной и Восточной Европы, Ближнего Востока, Азии и Австралии. Всего в регистр REACH были включены около 68 тыс. человек из 44 стран.
Было обнаружено, что распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) в выбранной популяции составила 40258 (60%) больных, при этом у 75% из числа этих пациентов данная нозология была единственным проявлением атеросклеротического поражения, а у 25% больных сочеталась с ЦВЗ и поражением периферических артерий. Пациентов с ЦВЗ насчитывалось несколько меньше – 18843 (28%), однако полиорганное поражение у них регистрировалось чаще: у 40% данных больных была диагностирована коронарная патология, периферический атеросклероз или сочетание этих процессов. Еще более выраженная картина генерализации атеротромботического процесса отме­чалась у пациентов с клинически значимым поражением периферических артерий. Так, у 60% из 8273 больных имелись ЦВЗ, ИБС и их сочетания. В результате годичного наблюдения было обнаружено, что вовлечение в атеротромботический процесс более одного сосудистого бассейна приводит к значительному возрастанию серьезных осложнений, таких как ИМ, инсульт и сердечно–сосудистая смерть [17]. Также показано, что у 1 (14,5%) из 7 пациентов с инсультом в анамнезе за год регистрируется одно из вышеперечисленных осложнений.
Российские врачи из 77 центров также участвовали в составлении регистра REACH. Было включено 999 боль­ных [4]. По результатам трехлетнего наблюдения выявлено, что в РФ у амбулаторных больных со стабильным состоянием, несмотря на проводимую терапию, частота неблагоприятных исходов от сердеч­но–сосудистых причин достаточно высока, прогрессивно увеличивается и составляет за 1, 2 и 3 года наблюдения соответственно 5,5, 8,7 и 13,9%, что превышает средние цифры по регистру в целом. Наибольшая частота развития ИМ/ишемического инсульта/сердечно–сосудистой смертности отмечена у больных с ЦВЗ и у пациентов с мультифокальным атеросклерозом [4]. Данные пациенты нуждаются в постоянной медикаментозной профилактике осложнений атеротромбоза и обеспечении адекватного контроля выполнения рекомендаций по базисной терапии. Лекарственная терапия у больных данной категории заключается в жестком контроле уровня холестерина, артериального давления (АД) и выборе универсального антитромбоцитарного препарата, эффективность которого была бы доказана в отношении профилактики как ИМ, так и ишемического инсульта. В связи с этим при планировании антитромботической терапии у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт, целесообразно учитывать все (в том числе и «немые») факторы риска сер­деч­но–сосудистых осложнений. Таким образом, борьба происходит не только за предотвращение повторного инсульта, но и за продление жизни больного.
Антиагреганты являются средством выбора профилактики артериальных сосудистых событий. В мета–ана­лизе ATTC [8], включавшем 135 тыс. пациентов из 287 ис­следований, антитромбоцитарные препараты уменьшали комбинированный риск инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25%. В этих исследованиях были проанализированы четыре антиагрегантных препарата: ацетилсалициловая кислота (АСК), тиклопидин, клопидогрел и дипиридамол медленного высвобождения (МВ), воздействующие на два основных пути агрегации тромбоцитов – опосредованный тромбоксаном А2 и аденозиндифосфат–индуцированный (АДФ).
Весьма актуальна проблема оптимального выбора того или иного средства, так как в качестве критерия эффективности лечения в конечном счете выступают клинические события, в частности повторные цере­бральные нарушения. Поэтому антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность и безо­пасность которых документирована в крупных контролируемых испытаниях [1].
Ацетилсалициловая кислота. АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, уменьшающим комбинированный риск инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 25% [9]. АСК – эффективный препарат, который необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2 – индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Назначение АСК позволяет на 15% снизить частоту сердечно–сосудистой смерти и на 30% частоту нефатальных сердечно–сосудистых событий [1].
Прием АСК снижает риск сосудистых событий независимо от дозы (50–1300 мг/сут.), хотя высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных явлений (язвенное поражение желудочно–кишечного тракта, кровотечения). Поэтому в качестве длительной базисной терапии нецелесообразно использовать дозировки АСК свыше 150 мг: это не приносит дополнительной пользы, а риск геморрагических осложнений может увеличиться [20]. К сожалению, по данным лабораторных тестов, почти у половины пациентов с ЦВЗ выявляется недостаточная антиагрегантная реакция тромбоцитов на добавление АСК, что является поводом к оценке индивидуальной чувствительности и эффективности других антиагрегантов [6].
Клопидогрел. Клопидогрел (Плавикс), созданный тем же разработчиком, что и тиклопидин, имеет лучший профиль безопасности и практически заменил последний в большинстве клинических ситуаций. Клопидо­грел является ацетилированным производным тиклопидина, в 6 раз превышая его антиагрегантное действие [7]. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ, подавляя активацию тромбоцитов. Помимо этого, клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами, через влияние на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов. Показа­но, что быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов может быть достигнуто при однократном приеме 300 мг препарата, а полный антиагрегантный эффект в этом случае наблюдается уже в течение 1,5–3 ч [7].
Клопидогрел оценивался в большом числе клинических испытаний, посвященных профилактике повторного инсульта (CAPRIE, MATCH, PRoFESS). В крупном многоцентровом исследовании CAPRIE (1996) выявлено преимущество клопидогрела (75 мг/сут.) перед АСК (325 мг/сут.) в виде уменьшения комбинированного относительного риска ишемического инсульта, ИМ и сосудистой смерти на 8,7% [11]. Частота всех побочных явлений при приеме клопидогрела не превышала таковые при лечении АСК.
При анализе подгрупп испытания было обнаружено значительное преимущество клопидогрела (Плавикса) перед АСК у больных с сахарным диабетом, ишемическим инсультом или ИМ в анамнезе, страдающих поражением периферических артерий: показано снижение относительного риска на 11,9, 14,9 и 23,8% соответственно [11].
Это нашло отражение в «Европейских рекомендациях ESO» [20], согласно которым клопидогрел более эффективен по сравнению с АСК у пациентов высокого сосудистого риска (с инсультом в анамнезе, атеросклерозом периферических артерий, симптомным поражением коронарных артерий или диабетом).
Дипиридамол МВ. Дипиридамол представляет собой производное пиримидо–пиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известны два механизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан с повышением содержания в тромбоцитах ц–АМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы – фермента, превращающего ц–АМФ в 51 –АМФ, второй – с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов. Абсорбция дипиридамола варьирует, поэтому его системная биодоступность низка. В по­следние годы создан препарат дипиридамола МВ с улучшенной биодоступностью (200 мг 2 раза/сут.) в комбинации с малыми дозами АСК (25 мг 2 раза/сут.).
Дипиридамол выводится с желчью. Период полужизни составляет около 10 ч, поэтому его принимают дважды в сутки. Дипиридамол представляет собой умеренный антиагрегантный препарат, применяющийся в комбинации с АСК во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта на протяжении последних 30 лет. Более ранние исследования не продемонстрировали пользу от комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК [10,15].
Комбинированная
антитромбоцитарная терапия
Комбинация АСК с клопидогрелом
В исследовании MATCH оценивали эффективность комбинации АСК (75–162 мг) с клопидогрелом (75 мг) по сравнению с монотерапией клопидогрелом (75 мг) у 7599 пациентов старше 40 лет, перенесших в предшествующие 3 мес. некардиоэмболический инсульт или ТИА [12]. После 2,5 года наблюдения не было отмечено достоверного различия между группами по частоте ИМ, ишемического инсульта, смерти от сосудистых причин. Кроме того, в группе комбинированной терапии зарегистрировано увеличение случаев жизнеугрожающих кровотечений: 2,6 против 1,3% в группе монотерапии клопидогрелом. Итак, исследование показало, что с целью профилактики инсульта добавление АСК к монотерапии клопидогрелом не имеет видимых преимуществ [20].
В исследовании CURE, включавшем 12562 больных [18], клопидогрел добавляли к терапии АСК при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST. Длительность терапии составила 3–12 мес. (в среднем 9 мес.). Часть пациентов подверглась коронарному стентированию. За этот срок суммарный риск смерти от сердечно–сосудистых осложнений, несмертельного ИМ и инсульта достоверно уменьшился на 20%. Суще­ствен­ного изменения частоты повторного инсульта не произошло, хотя у получавших клопидогрел он встречался несколько реже (1,2% в группе клопидогрела и 1,4% в группе плацебо; ОР 0,86; 95% доверительный интервал 0,63–1,18).
В связи с этим ESO 2008 указывают на пользу комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрелом с АСК для профилактики повторного инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией, не–Q–образующим ИМ и стентированием коронарных артерий с продолжительностью терапии до 9 мес. [20].
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ
Относи­тельно недавно выполненные испытания, такие как ESPS2 [13] и ESPRIT [19], где использовали высокие дозы дипиридамола МВ (400 мг), показали достоверную выгоду от комбинированной терапии (400 мг дипиридамола + 50 мг АСК) перед монотерапией АСК. В исследовании ESPS2 комбинированное лечение при сравнении с плацебо сопровождалось снижением риска повторного инсульта на 37%, а в сравнении с АСК – на 18%. Тем не менее побочные эффекты, приводящие к отмене лечения в группе при приеме АСК и дипиридамола МВ, отмечались примерно в четверти случаев. Частота геморрагических осложнений была одинакова во всех группах. Был сделан вывод, что антитромбоцитарная терапия дипиридамолом МВ в сочетании с АСК более эффективно предупреждает повторный ишемический инсульт, чем монотерапия АСК [20].
Однако следует учитывать, что у коронарных пациентов с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать «синдром обкрадывания», обусловленный его коронародилатирующим действием [1]. Исследований, показавших эффективность дипиридамола МВ у больных ИБС, нет. Кроме того, испытаний, в которых бы при лечении дипиридамолом МВ учитывался также и риск коронарных осложнений, проведено не было.
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ
против клопидогрела
В исследовании PRоFESS проводилось сравнение эффективности комбинации АСК (50 мг) и дипиридамола МВ (400 мг) против монотерапии клопидогрелом в отношении риска сердечно–сосудистых событий у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА [14,16]. Основной конечной точкой был повторный инсульт, который по результатам наблюдения в течение 2,5 года развивался с одинаковой частотой (около 9% пациентов) в обеих группах. То же самое можно сказать и в отношении комбинации инсульта, ИМ и смерти, зарегистрированных у 13% пациентов в обеих группах. Тем не менее серьезные геморрагические осложнения чаще возникали в группе комбинированной терапии (0,8% больных) по сравнению с монотерапией (0,4% больных, p<0,001). Относи­тельный риск внутричерепных кровотечений при этом составил 42%. При приеме АСК и дипиридамола МВ чаще отмечалась головная боль (p<0,05), в связи с чем почти 6% участников прекратили прием препарата. Также несколько чаще фиксировались головокружение, обмороки и приступы мигрени [14].
Выбор оптимальной
антитромбоцитарной терапии
у больных с некардиоэмболическим инсультом
В современных клинических руководствах по профилактике повторных острых нарушений мозгового кровообращения указано, что для пациентов с некардиоэмболическим инсультом с целью снижения риска повторного инсульта более предпочтительны антитромбоцитарные препараты, нежели пероральные антикоагулянты [16,20]. В качестве стартовой терапии возможно применение комбинаций АСК с дипиридамолом МВ, клопидогрела с АСК.
В то же время данные рекомендации указывают на особенности выбора антитромботического препарата в случае сочетанного поражения нескольких сосудистых бассейнов у пациентов с некардиоэмболическими подтипами ишемического инсульта.
Необходимость комплексного подхода к лечению больных с сочетанным поражением сосудистых бассейнов подтверждается анализом причин смертности больных после ишемического инсульта в течение 1–5 лет. Так, смертность от повторного инсульта составила 5%, осложнения после первого инсульта – 10%, а смерть от других кардиоваскулярных заболеваний – 41% [21]. Данные пациенты имеют высокий риск повторных сосудистых событий, который складывается из инсульта в анамнезе, атеросклероза периферических артерий, симптомного поражения коронарных артерий или диабета. В таких случаях постинсультный период характеризуется повышенным риском не только повторного инсульта, но и коронарных катастроф, и выбор антитромбоцитарного средства должен осуществляться с учетом мультифокальности атеросклероза, ассоциированных клинических состояний, наличия сахарного диабета.
Таким образом, у пациентов с высоким риском повторных сосудистых событий «Европейские рекомендации» по ведению больных с ишемическим инсультом указывают на большую пользу от использования в лечении клопидогрела [20].

Литература
1. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8 (приложение 6). – 20 с.
2. Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., ван Гейн Ж. с соавт. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. СПб., 1998.
3. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З.А. Суслиной., М.А. Пирадова. М.: МЕДпресс–информ, 2008. – 288 с.: ил.
4. Панченко Е.П., по поручению участников регистра REACH в РФ. Результаты трехлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализ российской популяции регистра REACH). Кардиология 2009; 10: 9–15.
5. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002. – 120 с., ил.
6. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки при ишемических нарушениях мозгового кровообращения. С. 130–141. В кн.: Очерки ангионеврологии. Под ред. Суслиной З.А. М.: Атмосфера, 2005.
7. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. – 224 с.: ил.
8. Becker D.M., Segal J., Vaidya D. et al. Sex differences in platelet reactivity and response to low–dose aspirin therapy. JAMA 2006; 295: 1420–1427.
9. Bousser M–G. Antithrombotic agents in the prevention of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2009; 27 (suppl 3): 12 – 19.
10. Bousser M–G., Eschwegw E., Haguenau M. et al. «AICLA» controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of athero–thrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14: 5–14.
11. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–1339.
12. Diener H.C., Bogousslavsky J. Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischaemic attack in high–risk patients (MATCH): randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Lancet 2004; 364: 331–337.
13. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridaml and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996; 143: 1–13.
14. Diener H.C., Sacco R.L., Yusuf S., Steering Committee of PROFESS Study Group: Rationale, design and baseline data of a randomized, double–blind, controlled trial comparing two Antithrombotic regimen (a fixed–dose combination of extended–release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with stroke. The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PROFESS). Cerebrovasc Dis. 2007; 23: 368 – 380.
15. Guiraud–Chaumeil B., Rascol A., David J. et al. Prevention of recurrences of cerebral ischemic vascular accidents by platelet antiaggregants: results of a 30year controlled therapeutic trial. Rev Neurol (Paris). 1982; 138: 367–385.
16. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke 2006; 37: 577–617.
17. Steg G.,Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al. One–year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2007; 297: 1197–1206.
18. The Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation: analysis of pooled data from 3 randomized trials. Arch Intern Med. 1997; 157: 1237–1240.
19. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N Eng. J Med. 2001; 345: 494–502.
20. The ESPRIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 1665–1673.
21. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008. Cerebrovasc Dis. 2008; 25: 457–507.
22. Hankey G.J., Warlow C.P. Treatment and secondary prevention of stroke: Evidence, costs and effects on individuals and population. Lancet 1999; 354: 1457–1463.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak