Актуальность
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных во всем мире заболеваний. Это тяжелое прогрессирующее расстройство центральной нервной системы, которое затрагивает в основном людей среднего и пожилого возраста. В странах Европы и Северной Америки оно встречается в среднем у 100–200 человек на 100 тыс. населения. В Азии и Африке БП выявляется намного реже, в России заболевание обнаруживают у 8–10% популяции [1, 2]. При этом в связи с увеличением продолжительности жизни людей и постарением населения количество больных паркинсонизмом, к сожалению, тоже увеличивается. С другой стороны, БП молодеет – возраст дебюта все более смещается в сторону зрелого работоспособного возраста 45–55 лет. Зависимость времени ухода на пенсию также связана с временем начала и длительностью болезни.Эффективность пожизненной терапии этих пациентов основана на индивидуальном подходе и зависит от целого ряда факторов, таких как стадия болезни, наличие или отсутствие осложнений, степень их выраженности и т. д. При этом становится понятным, что лечение не может быть стабильным. Оно меняется вместе с изменением клинической симптоматики как количественно (изменение доз одного и того же препарата), так и качественно (применение комбинированных препаратов или сочетание лекарственных средств разных фармакологических групп). Такие подходы к лечению характерны для всех развитых стран. Зачастую выбор схемы терапии представляет определенные трудности, особенно если этим занимается не специально обученный паркинсолог, а невролог в рамках амбулаторного поликлинического приема. Поэтому нами была предпринята попытка систематизации противопаркинсонических препаратов с расставлением акцентов на плюсах и минусах каждой группы.
Лечение
Еще несколько десятилетий назад паркинсонизм был практически неизлечимым заболеванием. Сейчас мы уже можем говорить о целом ряде существенных достижений в этой области. Однако необходимо сразу заметить, что речь идет только о симптоматической и патогенетической терапии, поскольку этиологического лечения этого заболевания не разработано, к сожалению, и до настоящего времени. Иначе говоря, эта страница остается открытой, а тема – весьма актуальной для всех исследователей БП [3, 4].Дофаминсодержащие препараты
Открытие дефицита дофамина в мозге больных паркинсонизмом стало в свое время сильнейшим толчком к дальнейшей разработке патогенетически обоснованного лечения этого заболевания. Покрытие указанного дефицита при помощи заместительной терапии до сих пор является основным в лечении этой формы патологии. Однако, поскольку сам дофамин почти не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), с этой целью применяют его метаболический предшественник – леводопу, которая достаточно хорошо проходит через ГЭБ, накапливается в базальных ганглиях и, превращаясь в дофамин, восполняет его недостаток в экстрапирамидной системе.Основным правилом ее назначения считается применение как можно меньших доз, насколько это позволяет состояние больного, что связано с тем, что теоретически леводопа может оказывать негативное влияние на функционирование и так уже неполноценной собственной дофаминергической системы организма пациента при этом заболевании [1, 5, 6]. Кроме того, чем большие количества этого препарата мы вводим больному и чем длительнее курс терапии, тем больше вероятность проявления побочных эффектов (особенно хореоидных гиперкинезов) лечения леводопой [7, 8]. Нежелательным является также постепенно нарастающее при длительно проводимой терапии снижение чувствительности постсинаптических нейронов к дофамину [8, 9].
Назначение дофаминсодержащих препаратов производят по нарастающей схеме. Обычно вначале рекомендуется однократное утреннее или двукратное (утром и в обед) применение небольших доз леводопы – 50–125 мг. Затем, в зависимости от тяжести состояния, дозу увеличивают (с повышением приблизительно 1 раз в неделю) до получения ее оптимальной концентрации в организме больного, проявляющейся стойким улучшением клинической симптоматики [1, 10].
В случае нахождения больного под постоянным контролем врача коррекцию дозы можно проводить более плавно и постепенно, увеличивая ее каждые 2–3 дня.
Кроме абсолютной величины суточной дозы леводопы, актуальной является проблема кратности ее применения. Леводопа хорошо всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация определяется в крови через 1–2 ч. К этому времени часть препарата уже трансформирована в дофамин (не проходящий через ГЭБ) и другие продукты метаболизма, выводящиеся преимущественно через почки. Иначе говоря, основная часть леводопы подвергается биохимическим превращениям вне мозга в паренхиматозных органах и кишечнике, и только около 1/5 введенного вещества достигает базальных ядер мозга. Учитывая, что время его биологического полураспада составляет всего 27 мин, становится понятным достаточно быстрое снижение терапевтической концентрации леводопы в организме больного, что клинически проявляется развитием «on-off феномена» [1, 11].
С целью повышения клинической эффективности лечения без повышения дозы вводимой леводопы (что может потенцировать развитие побочных церебральных эффектов) были предложены к применению комбинированные препараты, содержащие в качестве второго вещества ингибиторы декарбоксилазы, которые, не проникая через ГЭБ, блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии и тем самым увеличивают процент попадания дофамина к базальным ядрам мозга и приводят к потенцированию его клинических эффектов [6, 8].
Их действие несколько отличается от изолированного применения леводопы: они начинают действовать несколько позже после приема, но зато эффект разовой дозы держится 4–5 ч против 2,5–3 ч при употреблении леводопы. Это более постепенное и длительное действие позволяет нивелировать леводопа-ассоциированные флуктуации и дистонии «конца дозы». Это же позволяет считать комбинированные препараты приоритетными при лечении ночных акинезий, когда усиление двигательных расстройств наблюдается во второй половине ночи и принятая в вечернее время леводопа уже перестает действовать [8, 9].
К побочным эффектам леводопы относятся: тошнота, реже рвота; для больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией характерно развитие ортостатической гипотензии и аритмий. При ортостатической гипотензии более 20 мм рт. ст. рекомендуется снизить дозу леводопы или заменить (отменить) назначенный дофаминовый препарат.
Стабильный клинический эффект, проявляющийся в исчезновении или частичном регрессе некоторых симптомов БП, наблюдается только при длительном, в течение многих лет, приеме препаратов этой группы.
Дофаминсодержащие препараты усиливают действие ингибиторов МАО. С другой стороны, при лечении паркинсонизма нежелательно назначать больным витамин В6, который ослабляет эффект леводопы [1].
Этим пациентам хорошо рекомендовать диету с пониженным содержанием белков, т. к. леводопа конкурирует с большими нейтральными аминокислотами за транспортные механизмы. Таким образом, пищевые белки способны вызвать снижение ее концентрации в плазме и ЦНС, что приведет к снижению терапевтического эффекта. По этой же причине прием препарата должен происходить до еды или спустя 1,5–2 ч после нее [1, 5, 6].
Появление пролонгированных дофаминсодержащих форм позволило уменьшить кратность приемов и сократить выраженность моторных флюктуаций в течение дня. Однако при сильной скованности по утрам эффект от их приема наступает слишком медленно. В этом случае приоритетными следует считать комбинированные препараты быстрого действия.
Агонисты дофамина
Другое направление в лечении паркинсонизма – это применение агонистов дофамина (АД). Вызываемая ими стимуляция допаминэргической передачи в нигростриарной системе происходит за счет воздействия на пре- и постсинаптические рецепторы.В качестве изолированной терапии АД способны приводить к положительной динамике таких симптомов паркинсонизма, как ригидность, тремор, брадикинезия, но они менее эффективны, чем леводопа, а в маленьких дозах иногда могут провоцировать и усиление симптоматики за счет стимуляции процесса обратного захвата дофамина [1, 12].
В последнее время показан хороший терапевтический эффект при назначении АД пациентам, уже получающим комбинированные дофаминовые препараты, особенно в случаях присутствия в клинической симптоматике «on-off феномена». АД вводят в схему лечения в постепенно возрастающей дозе и под прикрытием (не менее 2-х нед.) периферического антагониста дофаминовых рецепторов домперидона для предупреждения и снижения выраженности общих для леводопы и АД желудочно-кишечных расстройств. В зависимости от склонности пациента к этим НЯ и степени их проявления рекомендуемая доза домперидона составляет 30–60 мг/сут (в 3 приема). Сами АД принимаются от 1 р./сут (вечером) до 3 р./сут. Величина дозы определяется положительным клиническим эффектом и отсутствием серьезных или любых плохо переносимых пациентом НЯ. Основными представителями этой группы препаратов являются бромокриптин, перголид, апоморфин. Они не сочетаются с алкалоидами спорыньи. Их всасывание и экскреция (как и дофаминсодержащих препаратов) снижаются при приеме антацидных или обволакивающих средств [4, 13].
В последние годы появились новые, более эффективные АД, к которым относятся пирибедил (Проноран), каберголин, прамипексол и др. Благодаря своему избирательному воздействию на D2-дофаминовые рецепторы данные препараты, в отличие от АД – производных эрготамина, более эффективны в лечении БП и при этом имеют невысокий риск появления побочных эффектов, обусловленных стимуляцией других рецепторов дофаминового подсемейства [5, 13, 14]. Являясь агонистами дофамина с выраженным воздействием на дофаминовые рецепторы в нигростриальном, мезолимбическом, мезокортикальном и туберо-инфундибулярном путях, они стимулируют постсинаптические D2-рецепторы. Это позволяет восстановить нейрохимический баланс в области полосатого тела и черного ядра мозга, что способствует ослаблению тремора, ригидности, депрессивного синдрома и брадикинезии при БП. Препараты проявляют эффективность при назначении как в начале БП, позволяя иногда отсрочить назначение леводопы, так и на поздних стадиях заболевания [14]. Кроме того, один препарат этой группы (Проноран) зарекомендовал себя как хорошее средство с доказанной эффективностью для лечения когнитивной дисфункции, в т. ч. и постпаркинсонической деменции [15].
Ингибиторы МАО-Б
Селегилин и его аналоги – ингибиторы моноаминоксидазы Б способны необратимо связывать интра- и экстранейрональную моноаминоксидазу Б (МАО-Б), тем самым уменьшая распад дофамина. Добавление селегилина снижает потребность в леводопе, уменьшая выраженность ее побочных двигательных эффектов у 30% пациентов, но в 50% случаев паркинсонизма этот препарат абсолютно неэффективен [1].В начале применения этот препарат, обладая некоторым психостимулирующим действием, может вызвать яркие сновидения или галлюцинации, поэтому не рекомендуется принимать его вечером. Начальная доза – 5 мг 1 р./сут (утром). При необходимости дозу увеличивают до 10 мг.
Нельзя не упомянуть о последних результатах исследования влияния селегилина на больных с БП. Результаты получились неожиданными, но заслуживающими серьезного внимания. Исследование, проведенное A.J. Lees et al. у больных с начальными проявлениями паркинсонизма, не обнаружило нейропротективного эффекта или других видимых клинических преимуществ лечения леводопой в сочетании с селегилином. Напротив, оно выявило повышенную смертность (увеличение абсолютного риска на 10%) в этой группе больных [4, 16]. Видимо, это свидетельствует против теории, связывающей БП с гибелью нейронов под действием свободных радикалов [1, 17].
Однако причины повышенной смертности остаются неясными, что требует продолжения исследований. Уже назначенный селегилин не следует резко отменять. Врачи должны предупреждать больных, которые получают или намереваются принимать селегилин, о возможности увеличения риска смерти. При отмене селегилина больным должны быть назначены другие нейропротективные противопаркинсонические средства.
Вместе с тем эти исследования не содержат данных о вреде селегилина на поздних стадиях БП, когда он может благоприятно влиять на функциональный статус [1, 14, 17].
Антихолинергические средства
Антихолинергические средства применяются для лечения БП уже довольно продолжительное время. В нашей стране при установлении диагноза паркинсонизма часто с данных препаратов начинают проводить лечение этой группы больных. Наиболее распространенным является тригексифенидил. Он блокирует центральные м-холинорецепторы и приводит к уменьшению тремора, в меньшей степени влияя на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим м-холинолитическим действием тригексифенидил уменьшает избыточное слюноотделение, беспокоящее многих пациентов.Из побочных эффектов холинолитиков наиболее часто проявляются: сухость во рту, тахикардия, головная боль, раздражительность. Могут быть парез аккомодации и снижение способности к концентрации внимания [1, 15]. Несмотря на возможность изолированного применения, лучше назначать эти препараты в сочетании с комбинированными формами дофаминсодержащих средств, что дает более выраженный и продолжительный эффект, а также возможность снижения дозы леводопы.
Назначают тригексифенидил от 2 до 6–8 мг/сут, обычно в 2–3 приема.
Амантадины
Амантадин стоит отдельно от всех вышеперечисленных групп. Он стимулирует выход дофамина из нейронального депо, повышает чувствительность дофаминовых рецепторов к медиатору. Самостоятельно у больных с паркинсонизмом амантадин не применяется, но оказывает положительное действие при сочетании с холинолитиками и дофаминовыми препаратами. Амантадин действует в основном на ригидность и брадикинезию и меньше – на тремор. Побочные действия обычно выражены нерезко. К ним относятся диспептические явления, раздражительность, бессонница. При высоких дозах возможно появление галлюцинаций и психомоторного возбуждения. При длительном применении иногда наблюдаются отеки голеностопных суставов [4, 18].Обычная его терапевтическая доза составляет 200–300 мг/сут. С учетом того, что он почти полностью и в неизмененном виде выводится почками, при нарушении функции последних дозу амантадина следует уменьшить [1].
Комбинированные препараты
Выше уже указывалось на неспособность с неизменной эффективностью улучшать состояние больного при длительном применении леводопасодержащих препаратов. Даже несмотря на ее комбинацию с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) карбидопой или бенсеразидом не удалось снизить до желательного уровня частоту побочных эффектов, а также добиться значительного удлинения эффекта от разовой дозы препарата [19, 20].Добавление энтакапона, являющегося ингибитором КОМТ, привело к уменьшению превращения леводопы в 3–О-метилдопу и, как следствие, к пролонгации клинического ответа на леводопу. Подобная комбинация, как, например, в препарате Сталево, обеспечивает существенное увеличение периода «включения» пациента при меньшей суточной дозе леводопы по сравнению с традиционной или использованной больным ранее [20–22].
При обсуждении вопросов лечения паркинсонизма следует остановиться на рекомендациях пациентам относительно их поведения в повседневной жизни. Выше мы уже касались вопросов диеты. Однако остается еще один вопрос, который часто задают сами больные. Это вопрос о пользе физической активности. Учитывая, что большинство из них – люди пожилого возраста и имеют склонность к развитию дегенеративных процессов, а также к остеопорозу, которые сопровождаются тугоподвижностью и (или) опасностью перелома в суставах, необходимо рекомендовать лечебную гимнастику. Последняя особенно благоприятна для больных с выраженной ригидностью и брадикинезией. Однако нужно предупредить пациентов о том, что физическое переутомление уже будет оказывать отрицательный эффект, вызывая усиление симптоматики, что иногда потребует увеличения дозы леводопы. Адекватные же нагрузки научат лучше передвигаться и выполнять повседневную работу, несмотря на двигательные затруднения, связанные с болезнью.
Хирургическое лечение
Применяется в мире с 1958 г. Оно заключается в стереотаксической деструкции вентролатерального ядра зрительного бугра. В нашей стране эта методика впервые была внедрена Э. Канделем в 1965 г. По литературным данным, положительный эффект после этой операции наблюдается в 80–90% случаев. Постепенно снижаясь с течением времени, через 10–20 лет он уже приближается к 50%. Серьезным осложнением этой операции является травма зрительного нерва (14% случаев), приводящая к гемианопсии. Послеоперационная летальность составляет около 2% [1, 23].В последние годы параллельно с вышеуказанным методом развивается нейротрансплантация. В качестве трансплантатов используют мозговую ткань надпочечников и нейроны черной субстанции эмбрионов 6–9-недельного возраста. Однако накопленного в этой области опыта еще недостаточно, чтобы делать определенные выводы.
С учетом пожилого возраста большинства пациентов и наличия у них сопутствующих заболеваний (например, сердечно-сосудистых) понятно, что многие из них не в состоянии перенести такие серьезные оперативные вмешательства. Кроме того, хирургические методы чаще всего не могут полностью ликвидировать симптомы паркинсонизма, а только снижают их выраженность в той или иной степени. Поэтому они нисколько не умаляют значение фармакотерапии.
БП и симптоматический паркинсонизм – это тяжелые поражения ЦНС, с которыми, однако, в настоящее время неврологи и нейрохирурги уже пытаются бороться. С этой целью разработано много направлений и методов терапии. Для каждого из них существует ряд показаний и противопоказаний, что лишний раз подчеркивает необходимость индивидуализации выбора терапии для каждого пациента с этой патологией [4, 17]. Однако достижения в области индивидуального подхода к лечению еще недостаточны и несовершенны. На практике врач сталкивается со сложностями в подборе схем терапии, определении и смене суточных дозировок отдельных препаратов и кратности их приема. Это во многом определяет дальнейшую скорость прогрессирования болезни, появление осложнений и НЯ.
Опыт современной противопаркинсонической терапии и наличие стандартных рекомендаций по диагностике и лечению различных вариантов паркинсонизма далеко не всегда могут гарантировать их оптимальную реализацию на практике без проведения клинико-экономического анализа, позволяющего объективно оценить эффективность лечения в динамике.
Одним из наиболее распространенных методов клинико-экономического исследования является анализ «затраты/полезность (утилитарность)», который можно рассматривать как вариант анализа «стоимость/эффективность», при котором результаты вмешательства оцениваются в единицах «полезности» с точки зрения потребителя медицинской помощи, т. е. больного. К таким единицам можно, например, отнести показатель «качество жизни» или «сохраненные месяцы качественной жизни» (QALM) [17, 18].
Когда речь идет о хроническом прогрессирующем процессе, крайне сложно четко выделить и правильно оценить показатель QALM как в связи с постоянным ухудшением здоровья вследствие основного заболевания, так и в зависимости от наличия сопутствующей патологии, для которой характерны периодическая изменчивость и специфическое лечение. Однако в данных условиях очевидно отсутствие стандартных критериев для расчета этого показателя при хроническом патологическом процессе, т. е. наличие той же проблемы, которая касается и решения вопроса определения клинической эффективности.
Для устранения указанного недостатка нами была разработана методика, которая включает использование таких расчетных единиц, как коэффициенты эффективности (КЭ) с такими показателями, как: индивидуальные КЭ (ИКЭ) – для каждого пациента при конкретной хронической патологии; средние КЭ (СКЭ) – единые для групп пациентов с одинаковым течением заболевания на исследуемый период времени (ухудшение, стабилизация, улучшение) и зависимые от среднесуточных доз принимаемых препаратов ИКЭ – ИКЭ (DDD).
Введение величин ИКЭ (DDD) и СКЭ позволяет рассчитать коэффициент «стоимость/эффективность» и инкрементальную стоимость, опираясь на объективные, рассчитанные математически показатели клинической эффективности, определенные Патентной службой РФ в рамках информационно-аналитического комплекса программ расчета фармакоэкономических показателей как стандартные единицы. Это позволяет исключить имеющие место при всех клинико-экономических исследованиях недостатки субъективного подхода к оценке результатов лечения.
Введение величин ИКЭ (DDD) и СКЭ также позволяет объективизировать входную информацию, опираясь не только на субъективные суждения, но и на данные клинических осмотров. В результате можно рассчитать коэффициент «затраты/полезность» (З/П), используя новую, более совершенную методику.
Алгоритм оптимизированного нами анализа «затраты/полезность» выглядит следующим образом:
1. Набирается группа пациентов, у которых применяется одна схема терапии.2. Вычисляется стоимость лечения одного пациента за год и за весь период наблюдения.
3. Проводится расчет КП для отбора схожих течений с использованием информационно-аналитического комплекса компьютерных программ.
4. Выбирается кластер стереотипных течений в группе «улучшение», т. е. пациентов, имеющих наилучшие (учитывая заболевание) показатели здоровья.
5. Прослеживается количество месяцев, в течение которых будут наблюдаться сохранение данной совокупности траекторий и справедливость равенства ИКЭ (DDD) ≤ СКЭ. Эти месяцы составят показатель «качественно прожитых» месяцев жизни. Оставшиеся месяцы, когда кластер будет «рассыпаться» и равенство исчезнет, отойдут к разряду «потерянных».
6. Среди «потерянных» месяцев, рассматриваемых отдельно, также выявляются схожие течения и их количество, но уже для пациентов с «прогрессированием» заболевания, которые тем не менее часть времени также могут жить «качественно». Это будет учитываться в расчетах как показатель «штрафных месяцев».
7. Проводится вычисление стоимости одного «качественно прожитого» и одного «штрафного» месяцев жизни. Для этого стоимость лечения за период наблюдения делится на соответствующее количество месяцев.
8. При помощи программного обеспечения рассчитывается стоимость «качественно прожитого» и «штрафного» времени в целом за исследуемый период с учетом количественного соотношения пациентов, попавших в группы «улучшение» и «прогрессирование».
9. Коэффициент З/П будет равен значению стоимости одного «месяца качественной жизни», вычисленного от средней стоимости «качественно прожитого» и «штрафного» времени.
10. Аналогичные расчеты могут быть произведены для пациентов, получающих другое лечение. Для корректности вычислений все приводятся к одному общему показателю, например, числу учтенных месяцев с кластерным течением заболевания в группе.
11. Проводится сравнительный анализ эффективности различных терапевтических схем по показателям «штрафных», «качественных» месяцев и коэффициенту З/П.
Использование в вышеприведенных расчетах стандартных коэффициентов (КП, СКЭ, ИКЭ (DDD)) для отбора эффективных случаев позволило объективизировать данный метод фармакоэкономического анализа, устранив по возможности субъективную клиническую оценку со стороны и врача, и больного. Принимая во внимание, что решение данного вопроса является ключевым при выполнении всех дальнейших вычислений, следует использовать приведенную методику для расчета коэффициента З/П в рамках стандартного клинико-экономического анализа.
Все вышеизложенное составляет в совокупности интеллектуальную информационную систему многокритериального анализа ФЭ- и ФЭК-показателей, которая может рассматриваться как частный вариант системы поддержки принятия решений при выборе пожизненной терапии пациентам с паркинсонизмом (свидетельство об официальной регистрации № 2007611811 на информационно-аналитический комплекс программ расчета фармакоэкономических показателей AP_EconEval_Pharm от 28.04.2007).
Таким образом, внедрение стандартных коэффициентов при проведении фармакоэкономического анализа позволяет в определенной степени оптимизировать лечение пациентов. Это создает условия для реализации максимально эффективных терапевтических схем на различных этапах развития хронически прогрессирующих заболеваний при рациональном распределении материальных ресурсов в рамках реального объема финансирования здравоохранения.
