Старение, патологические изменения нервной системы и деменция

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 09.07.2010 стр. 962
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Savva G.M., Wharton S.B., Ince P.G. Старение, патологические изменения нервной системы и деменция // РМЖ. 2010. №15. С. 962

На протяжении XX в. исследования деменций проводили на основании критериев, сформулированных для пациентов, у которых заболевание развивается в возрасте до 65 лет. Данная форма деменции многими рассматривается как отличающаяся по своим патологическим характеристикам от развивающейся в более позднем возрасте [1]. Во второй половине прошлого столетия различие между формами деменции, возникающими в разном возрасте, было подвергнуто сомнению в связи с пониманием того, что признаки болезни Альцгеймера у пожилых людей были неотличимы от таковых среди более молодых [2]. Эпидемиологические исследования показали стабильное увеличение частоты деменции с возрастом [3], и клинически установленная болезнь Альцгеймера считается наиболее частой формой деменции [4]. Роль болезни Альцгеймера среди очень старых людей стала менее понятной вследствие накопления сведений о важности сосудистых и других изменений в этой популяции [5,6].

Одной из основных предпосылок к проведению исследований в области деменции является надежда на то, что понимание генетических и молекулярных причин, лежащих в основе развития разных форм деменции, может позволить разработать методы профилактики этого заболевания в популяции в целом [7]. Важнейшим демографическим изменением в последние десятилетия является рост числа людей в возрасте старше 85 лет, у большинства которых есть деменция [8]. В этой связи важно знать, насколько данные, полученные среди пожилых людей меньшего возраста, соотносятся с данными больных постарше. Лишь небольшое число программ по добровольному представлению людьми своего головного мозга после смерти связаны с исследованиями эффектов старения [9]. Исследования, включавшие людей старшего возраста, показывают, что у них имеют место смешанные патологические изменения в нервной системе [10,11] и что те, кто умирает на 8–м и 9–м десятках жизни, могут иметь патологические признаки болезни Альцгеймера без клинических проявлений деменции [12]. Существующие в настоящее время диагностические критерии, разделяющие болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию и деменцию с тельцами Леви, могут быть менее применимы к старшей возрастной группе, чем к младшей, в которой они были разработаны.
Взаимосвязь между патологическими изменениями и клинической картиной среди очень старых людей заслуживает дальнейшего изучения по той причине, что существующие в настоящее время рекомендации по диагностике, лечению и ведению пациентов рассчитаны прежде всего на более молодую группу пациентов [13]. В настоящей работе мы изучили влияние возраста на взаимосвязь между классическими патологическими изменениями в нервной системе и клиническими признаками деменции в группе пожилых людей.
Методы
Набор пациентов и интервью
Исследование Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (Совет по медицинским исследованиям познавательных функций и старения – CFAS) является многоцентровым, проспективным популяционным исследованием пожилых людей в Великобритании. Дизайн исследования и данные о частоте встречаемости деменции были опубликованы ранее и были использованы в разработке международных и национальных рекомендаций по деменции [5,8,10,14,15]. Данные о пациентах были получены от врачей первичного звена, работающих в различных регионах, в которых находятся дома престарелых. В пяти городских и сельских районах Англии и Уэльса случайным образом были отобраны 2500 человек в возрасте 64 года и старше для прохождения первичного интервью, включавшего краткую шкалу оценки психического статуса (Mini–Mental State Examination, MMSE) [16] и компьютерное исследование психического статуса у пожилых (Geriatric Mental State–Automated Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy, GMS–AGECAT) [17]. Данный этап удалось осуществить у 82% участников исследования. Более подробно были обследованы 20% людей, классифицированных в соответствии с результатами MMSE и AGECAT. Подобные обследования были повторно проведены через 2 года, и еще 20% пациентов были дополнительно включены в основную группу. Эта группа находилась под наблюдением в течение до 6 лет, и все оставшиеся в живых участники были обследованы через 10 лет после начала исследования. Несколько участников также проходили дополнительные интервью через 1, 3 и 8 лет после начала исследования. В шестом центре 5200 человек прошли аналогичное обследование исходно, а также через 1, 2, 3, или 4, 5, или 6, 8 и 10 лет.
Во время интервью людей спрашивали о том, согласны ли они и их родственники рассмотреть возможность посмертного использования их мозга для исследования. В настоящей работе представлены данные анализа, включавшего результаты исследования 456 мозгов, полученных в период до июля 2004 г.
Диагностика деменции
Наличие деменции на момент смерти определяли на основании информации, доступной о каждом из участников исследования. Она была получена во время интервью в течение последнего года жизни, включая полноценный диагностический алгоритм GMS–AGECAT [17], являющийся эквивалентом приведенному в «Руководстве по диагностике и изучению статистики психических расстройств» (третье издание, измененное и дополненное), а также при наличии возможности от лиц, общавшихся с пациентом в период, предшествовавший смерти, и данных свидетельства о смерти. Деменция была диагностирована до смерти у 243 из 456 респондентов, а у 183 данный диагноз был исключен. Еще в 30 случаях не было достаточной информации для того, чтобы судить о наличии или отсутствии заболевания.
Патологическое исследование мозга
Исследование патологами, специализирующимися на нервной системе и не имевшими информации о клинической картине, было проведено согласно протоколу Консорциума по регистрации случаев болезни Альц­геймера (www.cfas.ac.uk) [10,18]. Изменения, характерные для болезни Альцгеймера – диффузные бляшки, нейритические бляшки и нейрофибриллярные сплетения в различных отделах коры полушарий, – относили к одной из четырех категорий (отсутствуют, умеренные, выраженные, тяжелые). Наличие атрофии коры оценивали визуально в каждом из отделов и классифицировали как отсутствующую, умеренную, выраженную и тяжелую. Тельца Леви, кровоизлияния, поражения мелких сосудов (тяжелый атеросклероз, лакуны, микроинфаркты или выраженные поражения белого вещества) оценивали согласно протоколу. В некоторых случаях имели место разные сосудистые нарушения. Выраженность различий в оценках между патологами, участвовавшими в исследовании, была оценена в начале работы путем оценки фотографий выявленных нарушений и слайдов [10].
Статистический анализ
Все показатели были разделены на две группы, при этом выраженные и тяжелые изменения объединяли в группу с тяжелыми нарушениями, при отсутствии или умеренных изменениях образцы относили к группе легких нарушений. Согласно протоколу для анализа использовали наиболее высокие показатели для каждого вида поражений и атрофии. Для изучения влияния возраста на взаимосвязь между патологическими изменениями и деменцией применили логистическую регрессию. Каждый из оцениваемых показателей рассматривали в качестве результата, кроме того, в модель также включали возраст и наличие деменции. Возраст на момент смерти являлся непрерывной переменной для оценки связи между патологией и деменцией в разном возрасте. Для изучения взаимосвязи между частотой поражений мозга и деменцией исследуемых разделили на пять возрастных групп: до 80 лет, от 80 до 84, от 85 до 89, от 90 до 94 и старше 94 лет.
Были также проанализированы факторы, способные оказать влияние на результаты анализа, включая пол, уровень образования, социальное положение, время с момента последнего интервью, а также взаимосвязь каждого из них с деменцией.
Результаты
Характеристики исследуемых
В таблице 1 представлены данные о поле, возрасте и наличии деменции у людей, включенных в исследование. Возраст более чем 63% участников на момент смерти составлял 85 лет и старше, 59% были женщинами. Среди тех, кому не был установлен диагноз «деменция», мы не выявили достоверной взаимосвязи между возрастом и результатами MMSE на момент последнего обследования. Среди тех, у кого имела место деменция, результаты MMSE были ниже в старшей по возрасту группе. Во всех возрастных группах время, прошедшее с момента последнего интервью, было схожим. У людей, не страдавших деменцией, причины смерти были схожими среди тех, у кого выполняли и не выполняли вскрытие (рак в 23 и 24% случаев соответственно и сердечно–сосудистые заболевания в 45 и 44% случаев соответственно).
Возраст и патологические изменения,
характерные для болезни Альцгеймера
Распределение разных форм поражения в зависимости от возрастной группы и наличия деменции представлено в таблице 1. Прогнозируемые и действительные значения частоты патологических изменений представлены на рисунке 1. Среди тех, у кого не было деменции, частота выраженных и тяжелых нейритических бляшек и нейрофибриллярных сплетений в каждой области росла по мере увеличения возраста на момент смерти. В то же время в группе людей, страдавших деменцией, эта частота была постоянной или даже снижалась с возрастом. Соответственно различие в количестве патологических изменений между пациентами, страдавшими и не страдавшими деменцией на момент смерти, было менее выраженным среди тех, кто умер в более преклонном возрасте. Частота же атрофии коры полушарий во всех возрастных группах была выше среди тех, кто страдал деменцией на момент смерти, по сравнению с теми, у кого данного заболевания не было.
Связь между патологическими изменениями в мозге и деменцией, оцененная в рамках регрессионной модели, была сравнена в группах пациентов, умерших в возрасте 75 и 95 лет (табл. 2). Целью данного анализа было сравнение более молодых и более пожилых участников исследования. Во всех возрастных группах атрофия гиппокампа и коры была достоверно связана с деменцией. Нейритические бляшки и нейрофибриллярные сплетения были достоверно связаны с деменцией в возрасте 75 лет, однако в 95 лет эта связь была значительно слабее. Эти различия были выявлены как в гипокампе, так и в коре полушарий, хотя они были несколько менее выражены в случае нейрофибриллярных сплетений в коре. Диффузные бляшки были менее сильно связаны с деменцией по сравнению с нейритическими в возрасте 75 лет, однако в 95 лет оба вида бляшек были связаны с деменцией одинаково сильно. Учет демографических факторов и включение в анализ только тех пациентов, которым диагноз деменции был поставлен незадолго до смерти, не изменили результатов исследования.
Сосудистые изменения и тельца Леви
Поражение мелких сосудов, инфаркты и наличие более чем одного вида сосудистого поражения были связаны с деменцией среди более молодых участников исследования. Эта связь была менее выраженной среди старшей группы, однако влияние на нее возраста не было достоверным. Тельца Леви были выявлены у 24 человек, 21 из которых был поставлен диагноз «деменция», связи с возрастом выявлено не было.
Обсуждение
Настоящее когортное исследование оказалось достаточно крупным, чтобы создать модель связи между патологическими изменениями и возрастом в пределах от 70 до 100 лет. Применяя четкое определение для установления наличия деменции до смерти, мы обнаружили, что связь между клиническими проявлениями деменции и патологическими изменениями в мозге в обследованной нами группе изменялась с возрастом. Наше исследование подтвердило данные проведенных ранее работ, указывающие на то, что патологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера, имеют место у значительной части очень пожилых людей, как страдающих, так и не страдающих деменцией [10,19,20]. Среди тех, кто не страдал деменцией, мы обнаружили рост частоты встречаемости характерных для болезни Альцгеймера патологических изменений по мере увеличения возраста [12,21]. В свою очередь атрофия коры полушарий была достоверно связана с деменцией во всех возрастных группах.
Использование системы регистрации всего населения в рамках первичного звена медицинской помощи обеспечило возможность включения в исследование всего населения выбранных регионов, включая людей, живущих в домах престарелых. Изначально нам удалось получить информацию о подавляющем большинстве участников исследования, и последующие наблюдения были оценены на предмет отсутствия каких–либо тенденций [22]. Значительное число людей согласилось пожертвовать свой мозг, и мы проанализировали данные с целью исключения наличия каких–либо скрытых тенденций. Выбор пациентов для проведения интервью происходил в пользу людей, страдающих деменцией, однако это была единственная выявленная нами тенденция. На наши результаты могли оказать влияние случаи быстрого развития деменции, однако примененные нами методы диагностики делают это маловероятным. Тридцать человек, у которых диагноз деменции был под вопросом, исключили из анализа. Метод диагностики деменции был тщательно изучен ранее, его достоверность подтверждена, и он применяется в различных условиях [23,24]. Возможность оценки наличия деменции на основании данных от людей, общавшихся с пациентом, также была показана ранее.
Даже если наши результаты были бы связаны с неверной диагностикой, подобные ошибки должны быть связаны с возрастом иначе. Можно предполагать, что очень пожилым людям с большей вероятностью может быть установлен диагноз деменции в связи с более частым наличием у них нарушений зрения и слуха, однако мы учитывали это обстоятельство при проведении интервью. Кроме того, тяжесть деменции не может объяснить сходство патологических изменений в старшей возрастной группе у тех, кто страдал и не страдал деменцией, так как результаты MMSE среди тех кто умер, страдая и не страдая деменцией, сближаются лишь в малой степени по мере увеличения возраста. Ни один из проведенных нами статистических анализов не указывал на возможность того, что полученные результаты могут быть вызваны особенностями дизайна исследования или демографическими факторами.
Патологическое исследование было основано на модифицированном протоколе. Мы придерживались его в течение всего исследования для того, чтобы получить однородные данные. Данный протокол основан на гематоксилин–эозиновой и убиквитиновой окраске для выявления телец Леви, в связи с чем наши данные требуют подтверждения в исследованиях с применением современных методов окрашивания.
Среди людей, умерших при наличии деменции, распределение патологических признаков болезни Альцгеймера оставалось достаточно стабильным по мере увеличения возраста, соответственно связь между этими изменениями и наличием деменции ослабевала. По мере старения снижалась эффективность прогнозирования наличия деменции по результатам исследования мозга с целью выявления признаков болезни Альц­геймера. Нейро­патологическое подтверждение диагноза болезни Альцгеймера, основанное на выявлении этих признаков, имеет иное значение для очень пожилых людей в связи с тем, что аналогичные изменения могут быть выявлены среди людей того же возраста, не страдающих деменцией. Связь между наличием нейрофибриллярных сплетений в коре и деменцией в течение жизни остается достаточно сильной во всех возрастных группах, ослабевая, однако, по мере старения. Данные о стирании различий в структуре патологических изменений мозга между страдающими и не страдающими деменцией среди очень старых людей были получены и в других исследованиях, в частности было показано, что более пожилые люди с деменцией имеют меньшее число патологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера, по сравнению с менее пожилыми [25], интенсивность холинергической иннервации становится все более схожей среди тех, у кого есть и нет деменции по мере старения [26,27], а связь между характерными для болезни Альцгеймера патологическими изменениями и деменцией является наиболее выраженной у относительно молодых больных [28,29].
Эти результаты указывают на то, что существуют дополнительные факторы, влияющие на клинические проявления деменции у очень пожилых людей. Теоретически подобными факторами могут являться изменение восприимчивости к подобным патологическим процессам в мозге, изменение скорости их развития, активизация компенсаторных механизмов, а также взаимодействие с уже существующими заболеваниями. Потеря нейронов и си­напсов может являться общим конечным механизмом, опосредующим влияние всех этих факторов. Мы обнаружили, что степень атрофии коры полушарий усиливается с возрастом и продолжает значительно различаться среди людей, умерших страдая или не страдая деменцией, во всех возрастных группах, что согласуется с ранее полученными данными [30]. Атрофия, изменение, часто выявляемое при обследовании, является важным признаком накопления патологических изменений и истощения компенсаторных механизмов; все это ведет к деменции. Атрофия может быть следствием как изменений, характерных для болезни Альцгеймера, так и других процессов, включая потерю нейронов, аксонов и снижение плотности синапсов, имеющее место при нормальном старении и коррелирующее с деменцией [31]. Можно предполагать, что при достаточно длительной жизни у некоторых людей подобные процессы, к примеру, утрата синапсов, могли бы приводить к деменции при почти полном отсутствии признаков болезни Альцгеймера [32].
Смешанные патологические изменения часто встречаются в мозге у пожилых и оказывают влияние на развитие деменции [11,33,34]. Сопутствующие патологические изменения, часто сосудистого происхождения, могут снизить необходимый для развития деменции объем характерных для болезни Альцгеймера изменений и в этой связи являются факторами, которые могут повлиять на результаты анализа связи между возрастом и признаками болезни Альцгеймера. Однако недавно проведенный анализ меньшей группы, которая не была репрезентативна в отношении популяции и из которой были исключены все случаи наличия сосудистых изменений в мозге, также продемонстрировал ослабление связи между характерными для болезни Альцгеймера патологическими изменениями и деменцией у очень пожилых людей [35]. К настоящему времени не существует общепризнанного протокола для оценки различных сосудистых изменений в мозге. Без подобного протокола возможности анализа взаимосвязи между патологическими изменениями, характерными для болезни Альцгеймера, и сосудистыми нарушениями продолжают оставаться ограниченными.
Выраженность связи между возрастом и де­менцией, а также рост числа пожилых людей ведут к росту частоты встречаемости деменции. Наше исследование, будучи популяционным, может изучить значение этого роста. Исследование показало, что характер взаимосвязи между патологическими изменениями в мозге и деменцией изменяется с возрастом и данный факт следует учитывать при создании моделей деменции. Существующие в настоящее время классификации нацелены на выделение отдельных форм, таких как болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция или смешанная деменция. Наши и другие данные указывают на то, что это является упрощением и что патологические причины деменции должны рассматриваться как взаимодействие между патологическими изменениями, компенсаторными механизмами и дисфункцией синапсов. Нарушения умственной деятельности в поздние периоды жизни зависят от генетических и личных факторов, от образа жизни, общего влияния разных заболеваний нервной системы, врожденного и приобретенного резерва функции головного мозга, компенсаторных механизмов, а также скорости развития возрастных изменений. Сложное взаимодействие этих факторов может являться объяснением различий в степени умственных нарушений у пожилых людей со схожими патологическими изменениями мозга. Этот подход позволяет изучить различные факторы, лежащие в основе развития деменции, и указывает на то, что лечебные подходы, основанные на данных, полученных среди более молодых пациентов, в контексте классического понимания болезни Альцгеймера могут оказаться менее эффективными в более старшей группе людей. Влияние возраста не может не учитываться при разработке тактики борьбы с деменцией на уровне популяции в целом.

Реферат подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили по материалам статьи G.M. Savva, S.B. Wharton, P.G. Ince, et al. «Age, neuropathology and dementia», New England Journal of Medicine 2009;
360 : 2302–2309

Таблица 1. Характеристики участников исследования в зависимости от возраста на момент смерти
Рис. 1. Прогнозируемая и действительная частота выраженных и тяжелых патологических изменений в зависимости от возраста
Таблица 2. Отношения шансов для связи между патологическими изменениями и деменцией на момент смерти, для возрастов 75 и 95 лет*

Литература
1. Amaducci LA, 1. Rocca WA, Schoenberg BS. Origin of the distinction between Alzheimer’s disease and senile dementia: how history can clarify nosology. Neurology 1986;36:1497–9.
2. Tomlinson BE, Blessed G, Roth M. Observations on the brains of demented old people. J Neurol Sci 1970;11:205–42.
3. Matthews F, Brayne C. The incidence of dementia in England and Wales: findings from the five identical sites of the MRC CFA Study. PLoS Med 2005;2(8):e193.
4. Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K, et al. Incidence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of population–based cohorts. Neurology 2000;54:Suppl 5:S10–S15.
5. Hachinski VC, Lassen NA, Marshall J. Multi–infarct dementia: a cause of mental deterioration in the elderly. Lancet 1974;2: 207–10.
6. Jellinger K, Danielczyk W, Fischer P, Gabriel E. Clinicopathological analysis of dementia disorders in the elderly. J Neurol Sci 1990;95:239–58.
7. Brayne C. The elephant in the room — healthy brains in later life, epidemiology and public health. Nat Rev Neurosci 2007;8:233–9.
8. Dementia UK. London: Alzheimer’s Society, 2007.
9. Zaccai J, Ince P, Brayne C. Populationbased neuropathological studies of dementia: design, methods and areas of investigation — a systematic review. BMC Neurol 2006;6:2.
10. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Pathological correlates of late–onset dementia in a multicentre, community–based population in England and Wales. Lancet 2001;357:169–75.
11. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community–dwelling older persons. Neurology 2007;69:2197–204.
12. Bennett DA, Schneider JA, Arvanitakis Z, et al. Neuropathology of older persons without cognitive impairment from two community–based studies. Neurology 2006; 66:1837–44.
13. Schoenmaker N, Van Gool WA. The age gap between patients in clinical studies and in the general population: a pitfall for dementia research. Lancet Neurol 2004;3:627–30.
14. Brayne C, McCracken C, Matthews FE. Cohort profile: the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (CFAS). Int J Epidemiol 2006;35:1140–5.
15. Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005;366:2112–7.
16. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini–mental state”: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:189–98.
17. Copeland JR, Dewey ME, Griffiths–Jones HM. A computerized psychiatric diagnostic system and case nomenclature for elderly subjects: GMS and AGECAT. Psychol Med 1986;16:89–99.
18. Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer–related lesions in different age categories. Neurobiol Aging 1997;18:351–7.
19. Knopman DS, Parisi JE, Salviati A, et al. Neuropathology of cognitively normal
elderly. J Neuropathol Exp Neurol 2003; 62:1087–95.
20. Sonnen JA, Larson EB, Crane PK, et al. Pathological correlates of dementia in a longitudinal, population–based sample of aging. Ann Neurol 2007;62:406–13.
21. Green MS, Kaye JA, Ball MJ. The Oregon Brain Aging Study: neuropathology accompanying healthy aging in the oldest old. Neurology 2000;54:105–13.
22. Matthews FE, Chatfield M, Brayne C. An investigation of whether factors associated with short–term attrition change or persist over ten years: data from the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). BMC Public Health 2006;6:185.
23. Copeland JR, Dewey ME, Saunders P. The epidemiology of dementia: GMSAGECAT studies of prevalence and incidence, including studies in progress. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1991;240:212–7.
24. Prince M, Acosta D, Chiu H, Scazufca M, Varghese M. Dementia diagnosis in developing countries: a cross–cultural validation study. Lancet 2003;361:909–17.
25. Prohovnik I, Perl DP, Davis KL, Libow L, Lesser G, Haroutunian V. Dissociation of neuropathology from severity of dementia in late–onset Alzheimer disease. Neurology 2006;66:49–55.
26. Perry EK, Johnson M, Kerwin JM, et al. Converging cholinergic activities in aging and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1992;13:393–400.
27. Rossor MN, Iversen LL, Reynolds GP, Mountjoy CQ, Roth M. Neurochemical characteristics of early and late onset types of Alzheimer’s disease. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;288:961–4.
28. Berg L, McKeel DW Jr, Miller JP, et al. Clinicopathologic studies in cognitively healthy aging and Alzheimer’s disease: relation of histologic markers to dementia severity, age, sex, and apolipoprotein E genotype. Arch Neurol 1998;55:326–35.
29. Mann DM, Yates PO, Marcyniuk B. Some morphometric observations on the cerebral cortex and hippocampus in presenile Alzheimer’s disease, senile dementia of Alzheimer type and Down’s syndrome in middle age. J Neurol Sci 1985;69:139–59.
30. Hubbard BM, Anderson JM. A quantitative study of cerebral atrophy in old age and senile dementia. J Neurol Sci 1981; 50:135–45.
31. Terry RD, Masliah E, Salmon DP, et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann Neurol 1991;30:572–80.
32. Terry RD, Katzman R. Life span and synapses: will there be a primary senile dementia? Neurobiol Aging 2001;22:347–8.
33. Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC, et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke–Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards. Stroke 2006;37:2220–41.
34. Halliday G, Ng T, Rodriguez M, et al. Consensus neuropathological diagnosis of common dementia syndromes: testing and standardising the use of multiple diagnostic criteria. Acta Neuropathol 2002; 104:72–8.
35. Haroutunian V, Schnaider–Beeri M, Schmeidler J, et al. Role of the neuropathology of Alzheimer disease in dementia in the oldest–old. Arch Neurol 2008;65:1211–7.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak