Стартовая терапия эпилепсии у взрослых. Стратегия и тактика

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 22.07.2014 стр. 1147
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Рудакова И.Г. Стартовая терапия эпилепсии у взрослых. Стратегия и тактика // РМЖ. 2014. №16. С. 1147

Главная цель лечения эпилепсии – полный контроль над приступами [1]. Согласно современным данным, при своевременно назначенной, рационально подобранной противоэпилептической терапии ремиссия может быть достигнута у 75% больных, у большинства оставшихся возможны значительное снижение частоты и тяжести приступов и улучшение качества жизни [4, 5]. Большинство больных эпилепсией могут иметь хорошие показатели здоровья, высокий уровень социальной адаптации и качества жизни. Успешная терапия и устойчивая ремиссия есть результат точного соблюдения современных принципов диагностики и лечения эпилепсии [7]. Игнорирование правил часто приводит к формированию медикаментозно индуцированной «фармакорезистентности» [3], трансформации изначально доброкачественной эпилепсии в более тяжелые формы заболевания [6].

С позиций стратегии лечения эпилепсии современная эпилептология постулирует ряд положений:

1. Лечение должно быть начато без промедления сразу после установления диагноза «эпилепсия». Каждый новый эпилептический приступ (ЭП) несет в себе угрозу жизни и здоровью [26].

2. ЭП запускает или поддерживает механизмы функциональной и морфологической перестройки нейронных сетей и синапсов [12], нейротрансмиттерного обеспечения, которые составляют основу для формирования эпилептической системы и углубления процессов эпилептогенеза [4].

3. Чем раньше назначена адекватная терапия, тем лучше медицинский и социальный прогноз для пациента [29].

4. Наиболее эффективной и прогностически значимой является стартовая терапия [24]. Каждая последующая терапия дает меньший прирост эффективности [10].

5. Главными предикторами фармакорезистентности при эпилепсии являются количество перенесенных приступов до начала терапии и ответ на первую терапию [23].

Основу успешной тактики лечения составляет точность диагностики: установление эпилептической природы пароксизмального события, формы эпилепсии и типа ЭП. Лечение эпилепсии может быть начато только после установления точного диагноза [5]. Стандартные подходы к началу терапии с 1989 г. предполагали, что лечение эпилепсии следует начинать только после повторного приступа, и базировались на дефиниции эпилепсии, декларированной Международным бюро по эпилепсии (The International League Against Epilepsy, ILAE) в 1989 г., в соответствии с которой к эпилепсии следует относить повторные неспровоцированные приступы с нарушением двигательных, чувствительных, вегетативных когнитивных функций ЦНС, обусловленные спонтанной гиперсинхронной активностью нейронов [11]. Повторность и неспровоцированный характер являются определяющими для диагностики эпилепсии. При этом любые приступы, в т. ч. серия или статус приступов, произошедшие в течение 24 ч, должны расцениваться как единое событие [11, 21]. Современные стратегические подходы к терапии эпилепсии, которые позиционируют максимально раннее начало лечения, стали основой для более жесткой трактовки дефиниции эпилепсии как «устойчивой предрасположенности к генерации приступов с нейробиологическими, когнитивными и социальными последствиями» (ILAE, 2001) [13]. Такой подход допускает возможность установления диагноза «эпилепсия» уже после первого ЭП у предрасположенных (имеющих повышенный риск) пациентов [15]. К наиболее значимым факторам риска повторения приступа отнесены: наследственный анамнез, признаки органического повреждения головного мозга (неврологическая и/или психоорганическая симптоматика), структурный дефект, выявленный при нейровизуализации, эпилептиформная активность на электроэнцефалографии (ЭЭГ). При суммации факторов риска вероятность повторения ЭП после первого эпизода увеличивается. Так, при наличии одного из факторов риска риск повторения ЭП оценивается как средний, при любой комбинации 2-х и более факторов – как высокий. Если пациент относится к группе среднего или высокого риска и желает начать лечение, то терапия должна быть начата незамедлительно уже после первого ЭП [22].

Неспровоцированный характер приступов исключен из проекта нового определения эпилепсии (2001). В то же самое время в систематизации эпилептических синдромов появился раздел «приступы, для обозначения которых дефиниция “эпилепсия” необязательна» [13]. В этот раздел включены следующие формы:

  • доброкачественные приступы новорожденных;
  • фебрильные приступы;
  • рефлекторные приступы;
  • приступы, связанные с отменой алкоголя;
  • приступы, вызванные лекарственными препаратами или другими химическими агентами;
  • приступы, возникающие сразу после или в раннем периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ) / инсульта;
  • единичные приступы или единичные серии приступов;
  • редко повторяющиеся приступы (олигоэпилепсия).

Назначения противоэпилептической терапии при перечисленных приступах не требуется. В 2010 г. Международная противоэпилептическая лига (МПЭЛ), развивая это направление, ввела понятие «острые симптоматические приступы» (ОСП). Главной дефиницией ОСП является тесная временная и нейробиологическая взаимосвязь их возникновения с острым структурным (ЧМТ, инсульт, нейроинфекция, аноксическая энцефалопатия, после хирургической операции на головном мозге) или функциональным (токсическое, метаболическое) повреждением нервной системы [21]. Для ОСП определены временные границы – в среднем 1 нед. после острого повреждения ЦНС. Отмечено, что несмотря на клиническое и электрофизиологическое сходство с эпилепсией, ОСП имеют принципиальное отличие в патогенезе и тактике лечения – не требуют назначения постоянной противоэпилептической терапии [21].

После установления эпилептической природы пароксизмального события, формы эпилепсии и типа приступов необходимо определиться, следует ли начать противосудорожную терапию и если следует, то какой противоэпилептический препарат (ПЭП) выбрать для достижения оптимального результата.

Следует ли начать противосудорожную терапию? При принятии решения о необходимости лечения у взрослых больных необходимо учитывать, что существуют особые условия (состояния), когда вопрос о назначении ПЭП больным с установленным диагнозом «эпилепсия» требуется решать с осторожностью. К таким состояниям относятся олигоэпилепсия, некоторые формы стимулсенситивных приступов, ОСП [4]. При олигоэпилепсии – заболевании, проявляющемся редкими (1 р./год и реже) приступами, особенно с ЭП во сне, не нарушающими функционирование и не несущими в себе риска травматизации, можно ограничиться рекомендацией соблюдения рационального режима, минимизирующего риск развития ЭП. Обоснованием такой тактики может быть минимальный риск получения ущерба во время приступа при альтернативе длительного приема потенциально опасных ПЭП и сложности контроля их эффективности [4].

Терапия может не назначаться при стимулсенситивных ЭП, проявляющихся исключительно провоцируемыми приступами (фотосенситивная, аудиогенная, музыкогенная и др.). Назначение ПЭП целесообразно лишь при комбинации рефлекторных и спонтанных приступов [18].

Какой препарат выбрать? Выбор ПЭП осуществляется дифференцированно в соответствии со спектром его эффективности, специфичности и потенциала аггравации приступов (табл. 1).

Стартовая терапия эпилепсии у взрослых. Стратегия и тактика

Следует учитывать, что оптимально успешным будет ПЭП, выбранный не только в зависимости от спектра его эффективности при разных типах приступов, но и на основе тщательной синдромологической диагностики [4, 5].

При назначении стартовой терапии обязательно учитывается возможность применения данного ПЭП в монотерапии. Принцип стартовой монотерапии – один из основополагающих в лечении эпилепсии; ограничиваются риски побочных эффектов и лекарственного взаимодействия. Соответствующие рекомендации по выбору ПЭП разработаны МПЭЛ на основе анализа всех исследований эффективности и переносимости различных ПЭП и степени доказательности этих исследований [19, 20]. Российские рекомендации с учетом национальной специфики (применение при различных формах эпилепсии, доступность на рынке) представлены в таблице 2.

Следует помнить, что выбор стартового ПЭП у пациента с впервые диагностированными или нелеченными ранее ЭП требует учета не только результатов исследований эффективности и переносимости ПЭП, но и множества факторов, касающихся конкретных ПЭП и пациента, включая национальные особенности (табл. 3) [20].

Рациональная терапия эпилепсии предполагает многолетний или пожизненный прием потенциально токсичных препаратов, нежелательные эффекты которых могут быть предсказуемыми в каждом конкретном случае, должны учитываться с самого начала лечения и контролироваться в его процессе.

Стартовая терапия эпилепсии у взрослых. Стратегия и тактика

Тактика стартового лечения эпилепсии базируется на общих принципах, основу которых составляют достижение максимального эффекта (ремиссия приступов) и оптимального качества жизни, удержание достигнутого эффекта. С практической точки зрения следующим этапом после выбора ПЭП являются создание оптимальной плазменной концентрации (ПК) ПЭП и удержание ее на постоянном уровне. Следует помнить, что эффективность ПЭП – показатель индивидуальный и дозозависимый. При подборе индивидуальной оптимальной дозы ПЭП должен применяться принцип титрования в соответствии с рекомендациями по применению данного ПЭП (табл. 4).

Титрование позволяет подобрать оптимальную эффективную дозировку и существенным образом уменьшить риск возникновения дозозависимых побочных эффектов. Наращивание дозы осуществляется до достижения клинического эффекта или появления побочных эффектов. Критериями достаточности дозы являются клиническая эффективность, оцениваемая по дневнику пациента, и оптимальная переносимость ПЭП. Показатели лекарственного мониторинга ПК при этом имеют вспомогательное значение.

Долгосрочная эффективность лечения обеспечивается стабильностью терапевтической ПК ПЭП, для поддержания которой следует соблюдать ряд условий:

  • строго придерживаться установленного режима дозирования ПЭП. Оптимально подобранный ПЭП должен применяться постоянно, непрерывно под контролем эффективности и переносимости;
  • отдавать предпочтение формам ПЭП с замедленным высвобождением активного вещества (ретардные формы вальпроатов и карбамазепина) или ПЭП с линейной фармакокинетикой (все ПЭП нового поколения);
  • исключить фармакокинетическое взаимодействие ПЭП между собой (при приеме в режиме политерапии) [8] и с препаратами других групп (при лечении коморбидных расстройств) [17];
  • избегать не обоснованных медицинскими показаниями переключений с одного ПЭП на другой, в т. ч. в рамках синонимических замен.

Кроме того, стабильность эффекта зависит от ряда факторов, которым следует уделять должное внимание:

1. Для ПЭП с возможными субклиническими побочными эффектами (гепатотоксичность, гематотоксичность) в процессе лечения необходим регулярный контроль клинических и биохимических анализов крови. Это положение прежде всего касается ПЭП, влияющих на активность печеночных трансаминаз: ингибиторов (вальпроаты) и индукторов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) [16].

2. При недостаточной эффективности или плохой переносимости стартовой монотерапии в зависимости от ситуации возможно применение различной тактики [14]:

  • при отсутствии контроля приступов на фоне хорошей переносимости лечения следует повысить дозу ПЭП;
  • если доза повышена до максимальной, но эффект не достигнут, показано добавление второго ПЭП, при достижении эффекта комбинации – снижение дозы первого ПЭП до полной отмены;
  • при появлении неприемлемых побочных эффектов необходима быстрая смена ПЭП на другой ПЭП из линейки препаратов первой очереди выбора для данной формы эпилепсии;
  • при появлении реакций идиосинкразии проводится немедленная смена ПЭП на другой ПЭП из линейки препаратов первой очереди выбора.

3. Переход к лечению в режиме политерапии осуществляется строго по показаниям, после неудачи монотерапии. Тактика политерапии никогда не должна использоваться для стартовой терапии эпилепсии [4].

4. Следует избегать воздействий, которые могут стать провокаторами приступов. Среди наиболее часто встречающихся провоцирующих факторов представлены: недосыпание, психоэмоциональные стрессы, перегревание и гипертермия, гиперинсоляция, злоупотребление продуктами с психостимулирующим действием (крепкий чай, кофе, энергетические напитки), алкоголь, курение, специфические провокаторы при рефлекторных приступах, перелеты в другие часовые пояса и др. Особая категория факторов риска – прием лекарственных средств с возможным проэпилептогенным воздействием: антигистаминные, нейролептики, антагонисты и агонисты дофамина, нестероидные противовоспалительные препараты, местные анестетики, симпатомиметики, ноотропы (пирацетам, экстракт листьев двулопастного гинкго и др.), виростатики и цитостатики, антибиотики (пенициллин в высоких дозах, фторхинолоны), теофиллин и его производные, пиперазина адипат, эстрогены, кетамин для наркоза. Целесообразность применения таких средств должна основываться на взвешенном соотношении возможного риска провокации приступов и потенциальной пользы [6].

Заключение. Только ремиссия приступов дает человеку с диагнозом «эпилепсия» возможность полноценной социальной жизни, возможность ничем не отличаться от здоровых людей. Наличие ЭП неизбежно сопряжено с целым рядом серьезных медицинских, социальных и психологических последствий [26]. Среди них: повышенный риск серьезных травм и внезапной смерти; необходимость длительного, иногда пожизненного приема ПЭП; проблемы, связанные с трудоустройством, возможностью заработка; снижение социального статуса; сложности создания семьи и рождения детей; снижение общего качества жизни [25]. Каждая последующая смена терапии ухудшает долгосрочный прогноз. Точное соблюдение принципов рациональной терапии с самого начала заболевания существенно повышает вероятность достижения устойчивой ремиссии эпилепсии у абсолютного большинства взрослых пациентов [10].

Литература
  1. Вольф П. Фармакорезистентность и эпилепсия // Международный неврологический журнал. 2006. № 4(8) .
  2. Гуляева Н.В. Эпилепсия, гибель нейронов и нейрогенез / В кн.: Эпилептология в медицине XXI века / под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. М., 2009. С. 119–131.
  3. Зенков Л.Р. Утяжеление эпилепсии вследствие противосудорожной фармакотерапии // Неврологический журнал. 2005. № 4. С. 4–9.
  4. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. М., 2010. С. 631–669.
  5. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. М.: Системные решения. 2014. 376 с.
  6. Рудакова И.Г, Белова Ю.А., Котов А.С. Фармакорезистентная эпилепсия поддается лечению // Вестник эпилептологии. 2013. № 1. С. 3–7.
  7. Рудакова И.Г. Современная стратегия и тактика терапии эпилепсии у взрослых. Учебное пособие. М.: МОНИКИ. 2013. 34 с.
  8. Федин А.И. Лекарственные взаимодействия при эпилепсии. В кн.: Эпилепсия / под ред. Н.Г. Незнанова. СПб.: 2010. С. 750–796.
  9. Brodie M.J., Schachter S.C., Kwan P. Fast facts: Epilepsy. Health Press Limited, Oxford, 2005. 127 p.
  10. Brodie M.J. Medical therapy of epilepsy:When to initiate treatment and when to combine? // J Neurol. 2005. Vol. 252. Р. 125–130.
  11. Commission on Classification of the ILAE. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes // Epilepsia. 1989. Vol. 30. Р. 389–399.
  12. Danzer S.C. Postnatal and adult neurogenesis in the development human disease // Neurosci. 2008. Vol. 14. Р. 446–458.
  13. Engel J.Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology // Epilepsia. 2001. Vol. 42 (6). Р. 796–803.
  14. Faught E. Monotherapy in adalts and elderly epilepsy persons // Neurology. 2007. Vol. 69. Р. 3–9.
  15. Fisher R.S., VanEmde Boas W., Blume W., Elger C., Genton P., Lee P., Engel J. Jr. Epileptic seizure and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) // Epilepsia. 2005. Vol. 46. Р. 470–472.
  16. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy // Neurology. 2004. Vol. 62. Р. 1252–1260.
  17. French J.A., Gidal B.E. Antiepileptic drug interactions // Epilepsia. 2000. Vol. 41 (supl 8). Р. 30–36.
  18. Gastaut H. Synopsis and conclusions of the International Colloquium on reflex seizures and epilepsies, Geneva 1988. In: Beaumanoir A., Gastaut H., Naquet R., eds. Reflex Seizures and Reflex Epilepsies. Geneve: Editions Medecine & Hygiene, 1989. Р. 497–507.
  19. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B., Cnaan A., Chadwick D., Guerreiro C., Kalvainen R., Mattson R., Perucca E., Tomson T. ILAE treatment guidelines: evidens-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. 2006. Vol. 47. Р. 1094–1120.
  20. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B., Cnaan A., Guerreiro C., Kalvainen R., Mattson R., French J.A., Perucca E., Tomson T. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia. 2013. Vol. 54 (3). Р. 551–563.
  21. ILAE Commission on Epidemiology; Subcommission on Definitions of Acute Symptomatic Seizures // Epilepsia. 2010. Vol. 51 (4). Р. 671–675.
  22. Kim L.G. et al. Prediction of risk of seizures recurrence after a sngle seizure and early epilepsy: Furthe from the MEES trial // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5 (4). Р. 317–322.
  23. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy // N Engl J Med. 2000. Vol. 341. Р. 314–319.
  24. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug // Epilepsia. 2001. Vol. 42. Р. 1255—1260.
  25. Nilsson L., Farahmand B.Y., Persson P.G., Thiblin I., Tomson T. et al. Risk factors for sudden unexpected death in epilepsy: a case control study // Lancet. 1999. Vol. 353. Р. 888–893.
  26. O'Donoghue M.F., Sander J.W.A.S. The mortality associated with epilepsy, with particular reference to sudden unexpected death // Epilepsia. 1997. Vol. 38. Р. 15–19.
  27. Panayiotopolos C.P. The epilepsies: seizures, syndromes and management // Bladon Medical Publishing, London. 2005. 540 p.
  28. Patsalos P.N., Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs // Lancet Neurol. 2003. Vol. 2. Р. 473–481.
  29. Schiller Y., Najjar Y. Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history // Neurology. 2008. Vol. 70. Р. 54–65.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak