Терапия Пиразидолом хронических болевых расстройств пояснично-крестцовой локализации

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №25 от 16.12.2003 стр. 1415
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Чахава К.О. Терапия Пиразидолом хронических болевых расстройств пояснично-крестцовой локализации // РМЖ. 2003. №25. С. 1415

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва



Несмотря на непрекращающиеся дебаты в отношении наиболее адекватной терапевтической стратегии в «контроле над болью», миллионы людей продолжают страдать от хронических алгий. Хронический болевой синдром (ХБС) является наиболее частой причиной нетрудоспособности, а в ряде случаев – и инвалидности. В США общие потери национальной экономики от ХБС оцениваются в 85–90 млрд. долларов в год (Bonica J.J., 1990). В нашей стране количество больных с поясничными алгиями исчисляется многими миллионами (Петровский Б.В. с соавт., 1980). На лечение болей в спине приходится до 80% затрат здравоохранения (Waddell G., 1987; Gatchel R.J., Gardea M.A., 1999), что позволяет рассматривать проблему хронической боли как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

Основными характеристиками хронической боли являются: длительность (согласно DSM–1V, более 6 месяцев); устойчивость к проводимой терапии; отсутствие прямой зависимости от вызвавшей ее причины. По мнению Яхно Н.Н. (1998), хроническая боль является самостоятельным заболеванием с первичным процессом в соматической сфере и вторичной дисфункцией в периферической и центральной нервной системе при участии личностно–психологических механизмов. Такая боль отличается непрерывным и угнетающим характером. Воздействие боли на психику и функциональный статус, как правило, постоянно и неизменно в течение длительного времени (Gurelo О., 1998).

Вопросам патогенеза, клиники и терапии хронических болей в спине в последние годы уделялось немало внимания (Лиев А.А., 1995; Черненко О.А., Ахадов Т.А., Яхно Н.Н., 1996; Попелянский Я.Ю., 1997; Иваничев Г.А., 1998; Болгов М.А., 1999; Вознесенская Т.Г., 2000; Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2001). Клинический опыт показал неблагоприятный прогноз для выздоровления у этой группы пациентов.

Наряду с тревожными, ипохондрическими, вегетативными, инсомническими расстройствами, особое значение в структуре синдрома хронической боли принадлежит депрессии (Ямпольский Л.Б., 1989; Лузин М.Н., 1992; Ярош Е., 1997; Romano J. Et al., 1985; De Leon J. с соавт., 1987; Atkinson J. Et al., 1991; Fishbain D.A. et al., 1986; Tyrer S.P., 1992; Мюррей,1997). Депрессия, по мнению Doan В., Dvorkin R. и Haley, является ведущим фактором снижения трудоспособности у больных с хронической болью, а также наиболее значимой мотивационной причиной обращения за медицинской помощью (Kerns R., 1988).

По мнению М. Fordyce (1986), «первая встреча» с болью может вызывать депрессию у больных, особенно «подверженных» ей (Joyce P.R., Walsche J.W., 1980; Violon A., Gmrgea D., 1984). Поэтому, как считают Akiskal H.S. и Cassano G.B. (1983), риск развития аффективных расстройств у пациентов с хронической болью намного выше, чем у здоровых.

Депрессия у больных с ХБС, как правило, протекает атипично, под «маской» алгических феноменов (Blumer В., Hellbron М., 1982; Lesse S.,1968; Смулевич А.Б., Табеева Г.Р., Вейн A.M., 2002), из–за чего симптомы депрессии обычно остаются нераспознанными. Наиболее часто встречающимся вариантом течения депрессивных расстройств у больных с ХБС являются нозогенные депрессии, формирующиеся под воздействием стресса, как реакции на соматическое заболевание. В этом случае ключевую роль в их этиологии играют такие факторы, как внезапное возникновение болевого синдрома, прогрессирование болезни, телесный дискомфорт, появление внешнего дефекта, связанного с основным сомато–неврологическим заболеванием, ограничение бытовой и профессиональной деятельности пациента. Различают кратковременные и затяжные нозогенные депрессии (А.Б. Смулевич, 1993). Кратковременные депрессии, часто формирующиеся под воздействием «стресса госпитализации», не превышают по продолжительности 1–2 месяцев и характеризуются относительно легкими проявлениями гипотимии. При этом, по мере уменьшения болевого синдрома и восстановления трудоспособности, происходит редукция аффективных расстройств. Затяжные нозогенные депрессии продолжаются более 6–12 месяцев и оцениваются в рамках посттравматического стрессового расстройства. Их клиническая картина чаще соответствует ипохондрической депрессии с неотвязными мыслями о наихудшем исходе заболевания, тревожными ожиданиями повторных приступов боли. Депрессия всегда осложняет состояние таких больных. Она понижает болевой порог и толерантность к боли и в конечном итоге мешает успешному купированию болевого синдрома (Krabs S., 1996). Однако несмотря на то, что хронические алгии часто сопровождаются депрессивными расстройствами, их выявлению и терапии уделяется недостаточное внимание. Комплексный подход к боли и депрессивным расстройствам требует понимания каждой проблемы в отдельности и четкой оценки их взаимосвязи. Раннее распознавание депрессивных симптомов предотвращает взаимную индукцию этих состояний и является основной задачей оказания квалифицированной медицинской помощи (Gallagher R. М.,1999). Выявление депрессии у больных с ХБС является непростой задачей для интерниста (Дубницкая Э.Б., 1998). Иногда больные считают депрессивные симптомы естественным следствием боли или умышленно скрывают их, т.к. боль, с их точки зрения, является социально более приемлемым заболеванием (Sunil Verma, 1999). Пациенты с хронической болью часто страдают от бессонницы, также относя ее к последствиям боли. Риск суицида, всегда существующий у депрессивных пациентов, увеличивается при выраженных болевых расстройствах. Поэтому врач должен вовремя выявить и начать лечить депрессию, в противном случае лечение боли может оказаться неэффективным.

В настоящее время во всех случаях ХБС, помимо традиционной анальгезии, обязательным является применение антидепрессантов (АД). По мнению Вознесенской Т.Г. (1998), хроническая боль сама по себе служит показанием для назначения АД, независимо от наличия депрессии.

Применение антидепрессантов при ХБС как в рамках органических, так и психических расстройств обладает рядом преимуществ, к числу которых исследователи относят снижение или редукцию сопутствующей аффективной патологии и других психопатологических расстройств; потенцирование эндогенных опиатов, играющих важную роль в купировании болевого синдрома; собственно анальгетическое действие, достигаемое за счет повышения уровня серотонина. При этом указанные особенности действия АД отмечены не у всех препаратов. Несмотря на описанную при ХБС эффективность многих серотонинергических (Goldenberg D., 1995, Toleffson, 1995, Вейн A.M., 1998 и др.) и норадренергических АД (Sindrup S., 1993 и др.), амитриптилин остается единственным препаратом, анальгетический эффект которого доказан в экспериментальных и клинических исследованиях (Frank R., et al, 1988; Sindrup S., 1993).

На необходимость дальнейшей оптимизации терапии депрессий у больных с ХБС, использования как высоко эффективных, так и хорошо переносимых препаратов, указывает и чрезвычайная чувствительность таких пациентов к нежелательным явлениям (НЯ) психофармакотерапии (Смулевич А.Б., 2002). Это диктует необходимость дальнейшего изучения эффективности антидепрессантов с благоприятным профилем переносимости, (в частности, препаратов «сбалансированного» действия) у больных с ХБС.

Известно, что функционирование моноаминергических систем, в том числе медиаторов боли, во многом определяется состоянием моноаминоксидазы (МАО), ключевого фермента обмена серотонина, норадреналина и дофамина. Однако существует лишь несколько работ, в которых авторы приводят данные об эффективности АД из группы ингибиторов МАО (ИМАО) при ХБС (Lascelles R., 1966; Merskey H., Hester D., 1972). В контролируемых исследованиях фенелзин был признан более эффективным по сравнению с имипрамином и плацебо в лечении болевых/депрессивных синдромов (Davidson et al., 1987). Этот препарат оказался эффективным в лечении лицевой боли и других хронических болевых синдромов, но вызывал большое число побочных эффектов (Krishnan K., 1999).

Отечественный препарат Пиразидол (селективный ИМАО типа А обратимого действия) отличается от традиционных ИМАО меньшей токсичностью и риском нежелательных взаимодействий с соматотропными лекарственными средствами, в том числе используемыми в неврологической практике. Показана эффективность селективных ИМАО при депрессиях с преобладанием апатии, заторможенности и анергии (явлений негативной аффективности), а также при тревожно–соматизированных и тревожных депрессиях (Дробижев М.Ю. и др., 1993; Андрющенко А.В., Колесников Д.Б., 1998). При этом указывается, что их положительный терапевтический эффект наблюдался на более ранних, по сравнению с ТЦА, этапах терапии.

На базе двух учреждений – Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского (отдел пограничной психиатрии, расположенный на базе московской городской психиатрической больницы №12) и Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова (отделение боли и патологии периферической нервной системы Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова) проведено исследование эффективности Пиразидола (пирлиндола) у больных с хроническими болями пояснично–крестцовой локализации.

Психиатрическое обследование включало клинико–психопатологическую характеристику состояния, а также оценку по шкале Гамильтон–депрессия (HDRS–17). Всем больным проводилось неврологическое, нейроортопедическое обследование, в том числе рентгенография, МРТ и др. Болевой синдром оценивался при помощи числовой ранговой (ЧРШ) и визуально–ранговой (ВРШ) шкал, в которых с помощью словесных и цифровых характеристик пациенты могли наиболее адекватно охарактеризовать боль и оценить степень ее выраженности. Для оценки многомерного болевого опыта применяли болевой опросник Мак Гилла. Частота побочных эффектов оценивалась с помощью шкалы UKU. Для статистической обработки данных применяли компьютерную программу.

Обследовано 30 больных, хроническая боль которых была обусловлена «хронической вертеброгенной люмбоишиалгией», «компрессионной радикулопатией пояснично–крестцовых корешков», у которых наряду с ХБС выявлялись депрессивные расстройства. Соотношение мужчин и женщин составило 1:2,75 (8 мужчин и 22 женщины). Средний возраст больных – 48,2±12,4 лет.

Клинико–психопатологический анализ выявил у обследованных больных депрессивные расстройства легкой (65%) и средней степени тяжести (35%). При оценке депрессивного состояния пациентов в соответствии со шкалой Гамильтона средний балл выраженности депрессивных расстройств составил 18,3 (min 7,2; max 23,4). Депрессия носила в 75% случаев астеноипохондрический и в 35% дистимический характер. Структуру депрессивного синдрома составили: тревожная (63,3% – 19 чел.) и адинамическая депрессия (36,6% – 11 чел.).

Депрессивное настроение больных с ХБС проявлялось утратой ранее присущих интересов, снижением способности получать удовольствие, общей подавленностью. Помимо депрессивных симптомов, у больных наблюдался целый ряд коморбидных (тревожных, ипохондрических, инсомнических, вегетативных) расстройств, что утяжеляло их состояние и социальную адаптацию. При оценке выраженности тревожного радикала у 63,3% больных выявилась психическая тревога – озабоченность, предчувствия наихудшего, ожидание усиления боли, раздражительность. Вместе с этим у больных регистрировались и явления соматической тревоги, проявляющиеся болями в мышцах (36,6%), шумом и звоном в ушах (15%), чувством слабости (45%), приливами жара и ознобом (43,3%), сердцебиением (17%), болями в груди, ощущениями перебоев в сердце (16,6%), гастроинтестинальными симптомами – кишечные колики, запор, чувство переполнения желудка (43,3%), а также нейровегетативные симптомы – головокружения, головные боли напряжения (46,6%). У 86,6% наблюдалась инсомния (трудности засыпания, отсутствие ощущения отдыха и чувство разбитости при пробуждении). У 40% больных выявлялось снижение интеллектуальной продуктивности (трудности концентрации внимания, ослабление памяти).

Болевые ощущения носили изнуряющий характер, зачастую полностью определяя мимику, осанку и поведение больных. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе оценивалась как сильная (5,8±2,5 по ВРШ). Пациенты описывали боль, как схватывающую, впивающуюся, щемящую, тянущую, ноющую, немую, сводящую и т.д., тем самым постоянно подчеркивая при ее характеристике выраженность эмоционального компонента.

Все больные получали Пиразидол в таблетированной форме по 0,05 г перорально два раза в день в суточной дозе 200–300 мг. Продолжительность курса терапии составляла 6 недель. Помимо Пиразидола, больным назначались традиционная терапия анальгетиками, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП), миорелаксантами, а также мануальная терапия и массаж.

Обследования проводились до начала терапии (фон), на 7, 14, 28 и 42–й дни лечения.

Общая эффективность терапии Пиразидолом оценивалась при анализе данных шкалы HDRS в динамике (табл. 1). Согласно полученным результатам, начиная уже с 7 дня лечения отмечалось постепенное нарастание терапевтического эффекта. Так, уже к концу первой недели лечения наблюдался неполный антидепрессивный эффект у 20% больных (6 человек). При этом на первой у 13,3% и на второй неделе лечения у 23,3% больных наблюдался полный терапевтический эффект. Дальнейшая динамика редукции депрессии постепенно нарастала к концу лечения, как для полного, так и для неполного терапевтического эффекта. На 6 неделе терапии у 76,7% больных, принимавших Пиразидол, наблюдался полный терапевтический эффект и у 10% – парциальный. В 13,3% случаев лечение оказалось неэффективным.

 

В большинстве случаев в процессе терапии была выявлена характерная последовательность появления терапевтических эффектов Пиразидола. Так, в группе с «тревожной депрессией» вместе с редукцией сниженного аффекта на всем протяжении терапии постепенно нарастал анксиолитический эффект, не сопровождающийся выраженной седацией. У пациентов уменьшалась ажитация, двигательное беспокойство, снижалась раздражительность. В группе с «адинамической депрессией» также наблюдалась положительная динамика, выражающаяся в повышении общего тонуса, активности, снижении явлений общей слабости.

Тимоаналептический эффект Пиразидола наступал на 2–3 неделе терапии и постепенно нарастал к концу курса лечения. Клинически он выражался в улучшении настроения, уменьшении чувства тоски, подавленности, безнадежности, улучшении сна. Во время проведения терапии больные отмечали снижение эмоционального реагирования, стабилизацию вегетативных проявлений.

Динамика показателей шкалы Гамильтона соответствовала описанным клиническим наблюдениям. Ко второй неделе терапии суммарный балл шкалы сократился на 10,4%, к 28 дню – на 53,5%. При этом различия значений этого показателя до начала терапии и на 28 день лечения становились статистически значимыми (р<0,01). На 6 неделе терапии среднее значение суммарного балла по Шкале Гамильтона составило 4,5, что соответствовало редукции депрессивной симптоматики на 75,4% в сравнении с изначальным уровнем.

Эффективность редукции боли в процессе терапии Пиразидолом оценивалась при достижении субъективной оценки «умеренная» и «слабая боль» (ВРШ). Несмотря на частые обострения болевого синдрома в связи со статической или динамической нагрузкой, провоцирование массажем и маннуальной терапией, оценка уровня боли в динамике (до и после терапии Пиразидолом) выявила разницу, превышающую степень случайной вероятности (р=0,004). Так, на 6 неделе терапии Пиразидолом 56% больных отметили снижение интенсивности болевого синдрома (табл. 2).

 

Помимо редукции выраженности ХБС, в процессе лечения Пиразидолом менялся характер («окраска») алгических ощущений с «мучительного» на «терпимый». Так, например, из первоначально «дергающей» боль становилась «пульсирующей», из «раздирающей» – «распирающей» и т. д. Если в начале терапии. согласно оценке аффективного класса опросника Мак Гилла, боль «приводила в ярость», то к концу терапии она вызывала у пациента только «чувство досады» (снижение ИЧВД с 8,8 (min 5, max 16) до 5,2 (min 3, max 11) (табл. 3).

 

Использование Пиразидола отчетливо влияло на эмоциональный и аффективный компоненты болевого синдрома, что находило соответствующее подтверждение в снижении среднего показателя (медиана) рангового индекса боли (РИБ) с 25,9 (min 7, max 34) до 33,7 (min 4, max 37) (табл. 3).

Применение Пиразидола сопровождалось хорошей переносимостью, с редкостью возникновения нежелательных явлений (р<0,005). Актуализация тревоги наблюдалась лишь в 13,3% случаев в группе больных с «тревожной депрессией» (табл. 4). В таких случаях она легко поддавалась коррекции транквилизатором. Кроме того, у 6,5% больных в начале терапии выявлялись жалобы на уменьшение двигательной активности, седацию, повышение слабости, а также головные боли и тошноту. Все эти нежелательные явления не носили дезадаптирующий характер, не приводили к отказу от терапии и воспринимались больными, как обыденное явление при приеме лекарств.

 

Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что препарат Пиразидол является антидепрессантом с достаточно выраженным тимоаналептическим действием. Он был эффективен в 76,6% случаев при лечении депрессий у больных ХБС и в 56,6% облегчал болевой синдром у этих больных.

Результаты настоящего исследования показали, что Пиразидол оказался эффективным как при заторможенных (анестетических, апатических), так и при ажитированных (тревожных) вариантах депрессий, что подтверждает отмеченный многими авторами сбалансированный профиль его действия. Преимущество Пиразидола в сравнении с необратимыми ингибиторами МАО заключается в его хорошей переносимости. Кроме того, Пиразидол при сочетании с препаратами, используемыми в неврологической практике (миорелаксанты, антиконвульсанты, НПВП и др.), не выявил никаких клинически значимых побочных симптомов, обусловленных лекарственными взаимодействиями. Таким образом, включение Пиразидола в комплексную терапию больных с ХБС и депрессивными расстройствами является научно–обоснованным терапевтическим выбором.

 

Литература:

1. Болгов М.А. Клинико–электрофизиологические характеристики болевых вертеброгенных синдромов пояснично–крестцовой локализации. // Дис. к.м.н., Москва, 1999. – 134 С.

2. Вознесенская Т.Г. Депрессия и боль. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г. и др. Депрессии в неврологической практике. М 1998; 56–70

3. Дубницкая Э. Б.,. Андрющенко А. В. Терапия депрессивных расстройств в общемедицинской практике/ РМЖ СП, Том 1 № 2, 1999.

4. Дубницкая Э.Б. Новое поколение антидепрессантов ингибиторов моноаминооксидазы. Журн. невропатол. и психиатр, им. Корсакова, 1998; 10: 63–8.

5. Иваничев Г.А. Мануальная медицина. – М. «Медпресс», 1998. – 470 С.

6. Лиев А.А. Варианты и формы вертеброгенных миофасциальных люмбоишиалгических синдромов, (клинико–анатомическое и экспериментальное обоснование). Автореф. дис. докт. мед. наук, 1995.

7. Машковский М.Д. (1985), Лекарственные средства, Медицина. М.1, с. 90–103

8. Мюррей Дж. Психические расстройстваА Неврология. Под ред. М. Самуэльса. Москва. 1997.с.276–292

9. Петровский Б.В., Бунятян А.А., Цибуляк В.Н. Состояние и перспективы развития лечения болевого синдрома. Тезисы докладов выездной научной сессии отделения медико–биологических наук АМН СССР по проблеме «Механизмы боли и обезболивания». Москва, 1980, с. 5–6.

10.Лузин М.Н. Лицевая боль. Москва. 1992, с.305.

11 .Попелянский Я.Ю. Ортопедическая неврология. – Т.1. – Казань, 1997. – 552 С. 12.Табеева Г.Р., Вейн A.M. Фармакотерапия депрессии. Психиатрия и психофармакотерапия N1–2000 13.Черненко О.А., Ахадов Т.А., Яхно Н.Н. Соотношение клинических данных и результатов магнитно–резонансной томографии при болях в пояснице // Неврологический журнал. – 1996. –Т.2. – С.12–16. Н.Ямпольский Л.Б. Нарушения психики у больных с хроническими болевыми синдромами. Сб. научных трудов./Саратовский гос. Мед. Институт. Саратов 1989. С. 101–103 15.Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения нейрогенных болевых синдромов/ААнтиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике / Под редакцией А.М. Вейна, С.Н. Мосолова. – СПб., 1994.–С. 317–325

16. Akiskal H.S., Rosenthal Т. L., Haukal R.F., et al. Charactero–logical depressions: clinical and sleep EEG fingins separating subaffective dysthymics from charakter–spectrum disorders. Arch Gen Psychiat 1980; 37: 377–380

17. Atkinson JH, Slater MA, Patterson TL, et al. Prevalence, onset and risk of psychiatric disorders in men with chronic low–back pain. Pain IS. Bonica J.J., Definitions and taxonomy of pain // The Management of pain / Eds J.J. Bonica et al. 2–nd Et. – Philadelphia, 1990. – Vol. 1. – P. 18

19. Blumer D., Heiborn M. Chronic pain as a variant of depressive disease: the pain prone disorder. J. Nerv. Dis. 1981 – vol. 170 – p.381–406.

20. Cassano G.B., Musseti L., Perugi G., et al. A proposed new approach to the clinical subclassification of depressive illness // Pharmacopsychiat. – 1983. – Vol. 21. – P. 19–23

21. Doan В., Wadden N. Relationship between depressive symptoms and descriptions of chronic pain // Pain. 1989. – Vol. 36. – P. 75–84

22. Dworkin RH, Gitlin MJ Clinical aspects of depression in chronic pain patients. Clin JPain 1991 Jun;7(2):79–94

23. Fishbain DA, Cutler R, Rosomoff HL, Rosomoff RS Chronic pain–associated depression: antecedent or consequence of chronic pain? A review. Clin J Pain 1997 Jim; 13(2): 11 6–37

24. Frank R.G., Kashani J.N., Parker J.C., et al. Antidepressant analgesia in reumatoid arthritis // J. Rheumatol. – 1988. N 15. – P.1632–1638

25. Gallagher RM, Verma S. Managing pain and comorbid depression: A public health challenge. Semin Clin Neuropsychiatry 1999 Jul;4(3):203–20

26.Gatchel R.J., Gardea M.A. Lower back pain: psychosocial issues. Their importance in predicting disability, response to treatment and search for compensation // Neurologic clinics. – 1999. – Vol.17. – P.149–166.

27. Krishnan K., France R., Houpt J. Chronic low back pain and depression // Psychosomatics. –1985. – Vol. 26. – P. 299–302.

28. Magni G. The use of antidepressants in the treatment of chronic pain: A review of the current evidence // Drugs.–1991.–Vol.42.–P. 730–748

29. Merskey H, Spear F.G., Pain. Psychological and Psychiatric aspects. London: Balliere, Tindall and Cassel, 1967. 30.Rudy Т.Е., Kerns R.D., Turk D.C. Chronic pain and depression: toward a cognitive–behavioral mediation model. Pain. – 1988 – vol. 35 –p.129–140.

31. Sindrup S.H. Antidepressants in pain treatment // Nord.J.Psychiatr. – 1993. – Vol. 47 , Suppl.30. – P. 67–73.

32. Tyrer S.P. Psychiatric assessment of chronic pain. Brit. J. Psychiatr. – 1992–vol. 160–p.733–741.

33. Violon A., Giurgia D. Famililias models for chronic pain // Pain. – 1984. – Vol.25. – P. 199–203

34. Violon A. Psychological determinants of chronic pain syndromes // Acta Neural. – 1987. – Suppl.38. – P. 74–86

35. Waddell G., Pilowsky I., Bond M. Clinical assessment and interpretation of abnormal illness behaviour in low back pain // Pain.– 1989.–Vol.39.–P. 41–53.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak