Традиционные и перспективные методы оценки риска инсульта

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 15.10.2014 стр. 1649
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Широков Е.А. Традиционные и перспективные методы оценки риска инсульта // РМЖ. 2014. №22. С. 1649

Проблема предупреждения инсульта особенно остро встала в последние десятилетия, когда тенденция к росту заболеваемости и смертности от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) стала очевидной. В настоящее время каждая десятая смерть в мире связана с инсультом – всего около 6 млн случаев ежегодно [1]. Нагрузка от инсульта (комплекс медицинских, социальных и финансовых проблем) заметно отражается на бюджетах развитых стран и ложится непомерным бременем на системы здравоохранения стран с низким уровнем доходов. Лечение больного, пострадавшего от инсульта, обходится примерно в 10 раз дороже, чем лечение больного с инфарктом миокарда (ИМ) [2]. Профилактика инсульта (как первичная, так и вторичная) требует значительных организационных усилий, новых методов диагностики, дорогостоящих лекарств. Это сказывается на доступности медицинской помощи и эффективности профилактических мероприятий. В итоге, распространенность инсульта в странах с низким и средним уровнем доходов примерно в 2 раза выше, чем в странах с развитой экономикой.


Заболеваемость данным заболеванием в Китае за последние 20 лет увеличилась на 50%, и почти весь этот рост пришелся на период экономического развития страны [2]. Летальность от инсульта (отношение умерших к числу заболевших) зависит от состояния неотложной помощи и способности системы здравоохранения обеспечивать дальнейшее лечение больного и его реабилитацию. В последние годы в большинстве развитых стран летальность в остром периоде инсульта заметно снизилась, но в течение года после ОНМК все равно умирают почти 40% больных. Смертность (отношение числа умерших к населению) от инсульта тесно связана с заболеваемостью и эффективностью мер профилактики. В РФ смертность от инсульта на порядок выше, чем в США (251 и 32 на 100 тыс. соответственно) [1]. В целом, смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы в РФ в 7 раз выше, чем в странах Европы, при одинаковой распространенности заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом [3].

Итак, число пострадавших от инсульта растет вместе с заболеваемостью, а уменьшение летальности не снижает, а увеличивает нагрузку от данного заболевания. Ведь абсолютное число больных, требующих мер вторичной профилактики и дорогостоящей реабилитации, становится больше. Единственный путь снижения остроты проблемы инсульта – уменьшение заболеваемости путем повышения эффективности профилактики. Но увеличение затрат на профилактические программы (сегодня в большинстве стран мира они составляют около 3% средств, направляемых на здравоохранение) возможно в ограниченных пределах [3]. Расширения и углубления объема обследования до уровня, позволяющего определить явные и скрытые механизмы заболеваний системы кровообращения, не выдержит даже самая развитая экономика. В основе современной популяционной стратегии профилактики инсульта лежит концепция факторов риска (ФР). Важнейшими факторами сердечно-сосудистого риска являются: ожирение, малоподвижный образ жизни, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), курение табака, злоупотребление алкоголем, дислипидемия [4]. Управление этими факторами определяет успех популяционных профилактических программ. Насколько успешна эта стратегия в современном мире? A.S. Kim, S.C. Johnston (2013) проанализировали динамику наиболее значимых кардиоваскулярных ФР (табл. 1). Оказалось, что более или менее эффективно удается контролировать только АД.
Число больных с избыточной массой тела и метаболическим синдромом в большинстве стран неуклонно растет. Население развитых стран предпочитает избыточное питание и малоподвижный образ жизни. По данным последнего доклада ВОЗ (2014), в Европе зарегистрирован самый высокий уровень употребления алкоголя на душу населения [5].

В условиях усложнения и удорожания диагностического процесса, недостаточной эффективности популяционных методов профилактики сосудистых катастроф выбор стратегии высокого риска представляется оптимальным решением проблемы. Сущность идеи заключается в ограничении числа пациентов, требующих для предупреждения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений использования сложных методов диагностики и лечения. На этот ограниченный круг больных должен быть направлен весь потенциал современных медицинских технологий. Больных с действительно высоким риском инсульта не так много, как можно было бы предположить. Распространенность в популяции заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих к инсульту (АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклероз), достаточно велика, а тяжелые осложнения возникают редко – только у 1% больных [6]. Этот факт неизбежно подводит к выводу, что инсульт у больного, страдающего «обычными возрастными» болезнями, – это маловероятное событие, к которому приводят особые обстоятельства и фатальные изменения характера болезни, ее поведения. Предвидеть катастрофическое развитие событий, выделить из огромной массы больных относительно небольшую группу тех, кому действительно угрожает опасность, можно основываясь на методах оценки индивидуального риска. Сегодня эта задача решается с помощью методов статистического анализа данных, полученных в популяционных исследованиях, таких как Framingham Heart Study, которые показали связь важнейших ФР с заболеваемостью инсультом [4].

Хорошо известно, например, что ежегодный риск инсульта увеличивается с возрастом. Если в возрастной группе 45–54 лет он составляет 1 случай на 1000 человек, то в возрасте 75–84 лет – 1 случай на 50 человек. Подобные данные существуют и в отношении других ФР. Курение табака увеличивает риск инсульта в 2 раза, повышение АД на 10 мм рт. ст. по отношению к норме – в 2–3 раза. В последние годы популяционные риски уточняются не только для больных, но и для здоровых людей. Методами статистического анализа установлено, например, что 10-летний риск сердечно-сосудистых событий для белого мужчины 44–79 лет, некурящего, не страдающего АГ, дислипидемией и СД, составляет 5,3% (2,1% – для белой женщины) [7]. Однако индивидуальное прогнозирование, построенное на относительных популяционных рисках, методически некорректно и исключительно ненадежно. Эти данные важны лишь для того, чтобы получить «нулевую», ориентировочную точку популяционного риска. Индивидуальный риск никогда не будет соответствовать этой точке и может весьма существенно отклоняться в связи со множеством особенностей и обстоятельств, присущих индивидууму.

Шкала SCORE – общепринятая система оценки сердечно-сосудистого риска на основе результатов популяционных исследований [8]. По этой шкале степень 10-летнего риска фатальных сосудистых событий может достигать 20% в зависимости от влияния важнейших ФР, таких как АГ, курение, возраст и гиперхолестеринемия (высокий риск). Наглядность и акценты на корригируемые ФР – несомненное достоинство этой шкалы, стимулирующее больных к изменению образа жизни. Но совпадение индивидуального прогноза с реальными событиями – маловероятно. Последние рекомендации по лечению АГ определяют умеренный риск серьезных сосудистых событий как равный или превышающий 7,5% в течение 10 лет [9]. Таким образом, градации десятилетнего риска инсульта, ИМ или сосудистой смерти распределяются примерно так: низкий риск – менее 7,5%, средний – 7–15%, высокий – более 15%. Стратификация общего сердечно-сосудистого риска на категории низкого, среднего, высокого и очень высокого используется и в Рекомендациях ESH/ESC 2013 г. (табл. 2) [9]. В основе этой прогностической системы лежит АГ – важнейший гемодинамический синдром, патогенетически связанный с большинством сосудистых событий.

До 1994 г. значения АД были единственным критерием для оценки степени риска. В последующем было введено понятие суммарного риска, которое учитывает негативное влияние и других факторов, в совокупности определяющих более тяжелый прогноз. Однако оценка суммарного риска оказалась сложной задачей, поскольку зависимость сосудистых событий от ФР не является линейной. Многочисленные попытки уточнить прогноз с помощью математических формул не увенчались успехом – методики получались громоздкими и не увеличивали точность предсказаний [10]. Приходилось вводить все новые и новые дополнения, которые в последних версиях рекомендаций и руководств охватывают более 30 ФР. В итоге эксперты констатируют, что «любой порог для определения высокого сердечно-сосудистого риска произволен» [9]. Прогностическая точность системы стратификации риска ESH/ESC невелика, но она позволяет на основании объективных критериев определить группу высокого риска. Недостаток этой шкалы – слишком широкий круг больных, которые попадают в категорию высокого риска.
Чувствительность метода прогнозирования зависит от выбора ведущего синдрома, способного привести к инсульту. Чем теснее патогенетические взаимоотношения анализируемых синдромов с сосудистыми событиями, тем точнее прогноз. Для больных с нарушениями ритма сердца более надежной является шкала CHA2DS2VASc (табл. 3) [11].

Шкала предназначена для определения показаний к назначению антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий и ее прогностическая ценность представляется значительной. Вместе с суммой баллов растет годовой риск инсульта: 1–2 балла – 4,5%; 8–9 баллов – 18–24%. Вместе с тем, шкала учитывает и другие важные ФР (возраст, диабет), что, несомненно, уточняет прогноз. Введение баллов в структуру шкалы – методический прием, который позволяет ранжировать риски, придавая им разный вес [12]. Примером подобной прогностической системы может служить шкала оценки риска повторных сердечно-сосудистых оcложнений ESRS (табл. 4) [13].
Сумма в 3 балла и более свидетельствует о 4% годовом риске серьезных осложнений, и такой риск оценивается как высокий. Примечательно, что степень риска для повторных сосудистых событий возрастает на порядок в сравнении с 10-летним риском по шкале SCORE.

Новые прогностические системы всегда ориентированы на оценку годового риска и, как правило, связаны с «ответственными» за развитие инсульта клиническими, коагулопатическими, гемодинамическими синдромами. Многочисленные клинические исследования высокой степени достоверности продемонстрировали тесную связь репрезентативных синдромов с годовым риском инсульта [6, 14, 15]. Величина этого риска для АГ составляет 4–7%, для аритмии – 2–12%, для гиперкоагуляционного синдрома – 5–7%, для стенозирующих атеросклеротических процессов магистральных артерий головного мозга – 4–12% [6, 10]. Эти обобщения позволили нам предложить «пятипроцентную» шкалу риска инсульта (табл. 5) [6].
Шкала удобна для практических врачей и более точна в сравнении с системами, ориентированными на возрастные и нозологические критерии. Низкий риск определяется как 5% и менее (1 синдром), умеренный риск – 5–10% (2 синдрома), высокий риск – 10–15% (3 синдрома), очень высокий риск – 3–4 синдрома. Граница низкого и умеренного риска служит основанием для принятия решения о превентивном лечении (назначение антитромботических средств, статинов и других лекарств).

Современные системы оценки риска демонстрируют неплохую чувствительность, если они применяются для оценки вероятности повторных сосудистых событий. Это неудивительно, ведь более 30% больных, пострадавших от ОНМК, в течение 5 лет переносят ОНМК или ИМ, а ТИА у 20% больных в течение 1 мес. приводят к инсульту [16, 17].
Шкала ABCD (age, blood pressure, clinical features, duration of symptoms, diabetes mellitus), которая используется для оценки вероятности развития инсульта у больных с ТИА, кроме основных ФР учитывает важные динамические характеристики болезни: продолжительность клинических проявлений.
Шкала оценки риска инсульта после ТИА – ABCD:
1. Возраст более 60 лет – 1 балл.
2. АД при поступлении выше 140/90 мм рт. ст. – 1 балл.
3. Клинические симптомы: слабость конечностей с одной стороны – 2 балла, речевые расстройства без слабости в конечностях – 1 балл.
4. Длительность существования симптомов: 10–60 мин – 1 балл, более 60 мин – 2 балла.
5. СД – 1 балл.
Специальное мультицентровое проспективное исследование показало, что граница низкого риска по этой шкале находится на уровне 3 баллов. Вероятность развития инсульта у больных, перенесших ТИА и получивших более 3 баллов по шкале ABCD, в 7 раз выше [18].
Итог 0–3 балла. Низкий риск:
• риск инсульта в течение 2 дней: 1,0%;
• риск инсульта в течение 1 нед.: 1,2%;
• риск инсульта в течение 3 мес.: 3,1%.

Итог 4–5 баллов. Умеренный риск:
• риск инсульта в течение 2 дней: 4,1%;
• риск инсульта в течение 1 нед.: 5,9%;
• риск инсульта в течение 3 мес.: 9,8%.

Итог 6–7 баллов. Высокий риск:
• риск инсульта в течение 2 дней: 8,1%;
• риск инсульта в течение 1 нед.: 11,7%;
• риск инсульта в течение 3 мес.: 17,8%.

Таким образом, у больных с явными признаками декомпенсации мозгового кровообращения (ТИА) шкала ABCD довольно точно выводит на прогноз инсульта.
Хуже обстоит дело с предсказанием первого инсульта или ТИА. Клинические наблюдения показывают, что нередко больные, которых можно уверенно относить к категории высокого и очень высокого риска, благополучно доживают до глубокой старости, минуя разрушительные сосудистые эпизоды. Но инсульт может настигнуть относительно молодого человека, не страдающего тяжелым атеросклерозом, гипертензией и аритмией.
Методика оценки риска как первого, так и повторного инсульта должна учитывать не только факт существования болезни и многочисленные ФР. Она должна быть ориентирована на выявление предикторов сосудистых событий. Клиническими предикторами инсульта могут быть гемодинамические кризы. Гемодинамические кризы как внезапное изменение течения болезни часто предшествуют сосудистым катастрофам [6]. Около 60% всех ОНМК связано с гипертоническим кризом [1, 6]. Почти 40% кардиоэмболических инсультов ассоциировано с пароксизмальными нарушениями ритма сердца [6, 7]. Практически все случаи внезапной смерти обусловлены фатальными нарушениями ритма сердца [16, 17]. Клинические проявления кризов возникают остро, однако им, как правило, предшествуют значительные отклонения от нормы гемодинамических показателей. Эти переменные функции отражают состояние системы кровообращения и могут быть динамическими предикторами неблагоприятного развития событий. Таким образом, существуют клинические и физические аспекты проблемы увеличения точности прогностических оценок.
Кровообращение с точки зрения современной физики – это сложная открытая неравновесная колебательная система, поведение которой подчиняется определенным закономерностям [6, 19, 20]. Любой измеряемый гемодинамический показатель (функция) (ЧСС, АД, МОК – минутный объем крови, ФВ – фракция выброса и т. д.) колеблется вокруг точки условного равновесия, возвращаясь в исходное положение – завершая цикл. Колебания функций определяются такими характеристиками, как амплитуда и периодичность. Кроме того, кровообращение обеспечивается сопряженной, согласованной работой множества функций, которые выполняют сосуды, сердце, нервные центры и т. д. Необходимая согласованность функций (когерентность) – непременное условие эффективности кровообращения. Когерентность обеспечивается иерархией водителей ритмов (центральная нервная система, проводящая система сердца). Важную роль в функционировании неравновесной колебательной системы играют структура и конфигурация цикла. Хорошо знакомая врачам конфигурация цикла – это графическое изображение повторяющихся циклов работы сердца, имеющее строго определенную форму (ЭКГ). Суточный профиль АД – это тоже цикл определенной архитектуры с более редкой периодичностью колебаний. В виде циклов можно изобразить любые функции элементов системы кровообращения, например, изменения сосудистого тонуса.

Методы математического моделирования показали, что колебательная система, подобная системе кровообращения, способна к самоорганизации и эволюции при изменении внутренних и внешних условий [6, 19, 20]. Такая система при потере равновесия проходит стадию мягкой потери устойчивости, стадию удвоения, утроения, разрушения и потери цикла. Пример мягкой потери устойчивости динамической системы применительно к системе кровообращения – тахикардия или брадикардия. Пример удвоения и утроения цикла: бигеминия, тригеминия. Пример потери цикла: фибрилляция желудочков, остановка сердца. Потеря устойчивости колебательной системы в рамках клинических представлений означает обострение болезни. Режим обострения колебательной системы характеризуется эволюцией от мягкой потери устойчивости к потере цикла. Например, гипертоническому кризу предшествует изменение суточного профиля АД, аритмическому кризу – тахикардия, брадикардия, экстрасистолия. В теории катастроф обострением называют автокаталитический режим, в котором положительные обратные связи способствуют «разогреву» системы, в результате чего динамическая конструкция стремится к разрушению. Гемодинамический криз – типичный пример автокаталитического обострения. В патогенезе любого гемодинамического криза принимают участие механизмы взаимного отягощения (сосудистый спазм и увеличение нагрузки на миокард, нарушения микроциркуляции и гиперкоагуляция, АГ или гипотония и т. д.) [6, 20]. Признаки потери устойчивости могут служить динамическими предикторами сосудистых катастроф. Существует множество динамических предикторов, отражающих переход системы в режим автокаталитического обострения. Вот некоторые из них:
• увеличение амплитуды колебаний;
• изменение структуры и конфигурации цикла (деформация цикла);
• нарушение периодичности колебаний;
• удвоение и утроение цикла;
• утрата когерентности системы и связи функций с водителями ритмов.
Изучение этих свойств системы кровообращения лежит в основе нового направления в разработке прогностических систем – динамического прогностического анализа. В отличие от статических свойств системы (структура и морфология) и анализа данных популяционных исследований динамический анализ основан на оценке пространственно-временных критериев, непосредственно связанных с элементами системы кровообращения у конкретного больного [20]. Исследование функции во времени – обязательное условие такого анализа. Для составления представлений о когерентности некоторых функций (сердечный цикл, например) достаточно короткого наблюдения. Однако для оценки периодичности, выявления эпизодов удвоения цикла, связи с водителями ритма необходимо более длительное наблюдение. Для анализа цикла АД необходимы, как минимум, сутки. Увеличение периода наблюдения позволяет использовать элементы статистической обработки полученных данных.

С помощью современных методов функциональной диагностики можно обнаружить важные отклонения в поведении динамической системы или ее элементов. Например, в последние годы специалисты анализируют такой динамический критерий, как турбулентность ритма сердца (ТРС). ТРС – метод оценки риска внезапной сердечной смерти по анализу изменчивости интервалов RR после желудочковой экстрасистолы. Другой пример динамического анализа – оценка Decelerration/Acceleration Capacity (DC/AC) (торможение/ускорение ритма сердца). DC/AC – метод оценки риска внезапной сердечной смерти на основе анализа разницы соседних интервалов RR [20]. В свете развивающейся теории динамического анализа получили дальнейшее развитие функциональные пробы, ориентированные на реакцию системы кровообращение на изменение внешних условий. Например, пассивная длительная ортостатическая проба (ПДОП) проводится на специализированном поворотном столе, позволяющем изменять положение больного – переводить из горизонтального в вертикальное. Непрерывная регистрация гемодинамических показателей (ЧСС, АД, МОК) обнаруживает нарушения когерентности системы, увеличение или уменьшение амплитуды колебаний. Динамический анализ сердечного цикла выявляет предикторы фатальных аритмий – ускользание из-под влияния водителей ритма, удвоение и утроение цикла.

В практическом отношении важно определить прогностическую ценность динамических предикторов обострения, которые можно оценить по возрастающей шкале (табл. 6).
При анализе динамических предикторов речь идет об абсолютном годовом риске сосудистых событий (ТИА, инсульт, ИМ, внезапная смерть). Мы сравнили прогностическую ценность шкалы ABCD и ДПО для уточнения величин абсолютного риска развития инсульта в течение 3 мес. после ТИА. Шкала ABCD была верифицирована с помощью специальных исследований [18]. Поэтому для обеих шкал использованы следующие градации риска: низкий (3,1%), умеренный (9,85), высокий (17,8%). Для прогностической оценки по шкале ДПО использовали результаты следующих исследований: ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, суточный профиль АД. Исходя из прогностических оценок определяли абсолютное число больных с вероятным развитием инсульта. Полученные результаты через 3 мес. сравнивали с реальными событиями. Критерии включения: ТИА у больных ИБС, АГ и церебральным атеросклерозом. Наблюдали 80 больных (медиана 64 года), перенесших ТИА с признаками нарушения мозгового кровообращения в каротидном бассейне. Прогностическая оценка проводилась через 2 дня полного регресса очаговой неврологической симптоматики. Это время требовалось для проведения диагностических исследований. Всех больных оценивали по двум прогностическим шкалам: ABCD и ДПО (табл. 7).
Оценка риска инсульта, основанная на анализе динамических признаков болезни, оказалась более точной. Хотя шкала ДПО нуждается в дальнейшей валидизации, можно предполагать, что методы прогнозирования инсульта, построенные на изучении индивидуальных, присущих конкретному больному критериев, будут ближе к реальным событиям.

Определение динамических предикторов сосудистых катастроф с развитием методов функциональной диагностики и теоретических положений, отражающих закономерности поведения неравновесных нелинейных динамических систем, становится достоянием клинической практики. В настоящее время проблемой превентивной кардионеврологии является не поиск новых ФР, а изучение закономерностей поведения патологических процессов при изменении условий, определение надежных предикторов обострения. Динамический прогностический анализ результатов объективных исследований сердечно-сосудистой системы может стать важным дополнением к традиционным методам оценки риска сосудистых катастроф.








Литература
1. Mathers C., Fat D.M., Boerma J.T. et al. The global burden of disease: 2004 Update. Geneva, Switzerland: Word Health Organization, 2008.
2. Kim A.S., Johnston S.C. Temporal and geographic trends in global stroke epidemic // Stroke. 2013. Vol. 44. P.123–125.
3. Бронштейн А.С., Ривкин В.Л., Левин И.С. Частная медицина в России и за рубежом. М.: КВОРУМ, 2013.
4. O'Donnell C.J., Elosua R. Cardiovascular risk factors. Insights from Framingham Heart Study // Rev. Esp. Cardiol. 2008. Vol. 61(3). P. 299–310.
5. Доклад ВОЗ. Более 3 миллионов случаев смерти в мире связаны с алкоголем. 2014. http://www.who.int/ru/
6. Широков Е.А. Гемодинамические кризы. М.: Издательство КВОРУМ, 2011.
7. Goff D.C. et al. 2013 АСС/AHA Cardiovascular Risk Guidline. http://content.onlinejacc.org/pdfAccess.ashx?url=/data/Journals/JAC/0
8. Conroy R.M. et al. SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24. (11). P. 987–1003.
9. Рекомендации ESH/ESC 2013 г. по лечению артериальной гипертонии // Системные гипертензии. 2013. №10(3). С.5–38.
10. Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. Спб: OOO «Издательство ФОЛИАНТ», 2005.
11. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012 г. Вып. 2.
12. Прокопенко Ю.И. Анатомия рисков. М.: КВОРУМ, 2013.
13. Weimar Ch., Diener H.-Ch., Alberts M.J. et al. The Essen Stroke of Risk Score predicts recurrent cardiovascular events // Stroke. 2009. Vol. 40. P. 350–354.
14. Инсульт. Нормативные документы / Под ред. П.А.Воробьева. М.: НЬЮДИАМЕД, 2010.
15. Halliday A., Harrison M., Hayter E.A. et al. 10-year stroke prevention after successful carotid endarterectomy for asymptomatic stenosis (ACST-1): a multicentre randomised trial // Lancet. 2010. Vol. 376(9746). P. 1074–1084.
16. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010.
17. Schmidt G., Malik M., Barthel P. et al. Heart rate turbulence after ventricular premature beats as predictor of mortality after acute myocardial infarction // Lancet.1999. Vol. 353. P. 130–196.
18. Tsivgoulis G., Stamboulis E., Sharma V.K. et al. Multicenter external validation of the ABCD2 score in triaging TIA patients // Neurology. 2010. Vol. 74(17). P.1351–1357.
19. Николис Г., Пригожин И. Самоорганизация в неравновесных системах. М.: Мир, 1979.
20. Симоненко В.Б., Широков Е.А, Фролов В.М. Клиническая кризология в кардионеврологии. Руководство для врачей. М.: КВОРУМ, 2013.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak