Материал и методы
Обследованы 144 пациента в возрасте 45–60 лет с ДЭ I стадии (I группа). Вторую группу составили 386 больных в возрасте 45–85 лет с ДЭ II стадии. Контрольную группу (лица без жалоб на нарушения памяти и внимания, не страдающие сердечно–сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом) составили 25 человек обоего пола (средний возраст 51,22±1,6 год).
Установление диагноза артериальной гипертонии (АГ) проводилось согласно рекомендациям Национального комитета по определению, оценке и лечению высокого давления крови (JNC V, США). Диагностика атеросклероза головного мозга (АС) основывалась на клинических данных, результатах инструментальных (офтальмоскопия, УЗДГ экстра– и интракраниальных сосудов) и лабораторных (концентрация в крови β–липопротеидов) методов обследования.
Диагноз ДЭ I–II стадии устанавливался в соответствии с клиническими критериями и отечественной классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга Е.В. Шмидта [12].
Для оценки неврологического статуса использовалась шкала Е.И. Гусева и В.И. Скворцовой [3].
Для оценки когнитивных расстройств применялись Краткая шкала оценки психического статуса (англ. – Mini Mental State Examination, MMSE), батарея лобной дисфункции [1], шкала количественной оценки степени выраженности нарушений различных составляющих психической деятельности И.Ф. Рощиной, включающая оценку регуляторных составляющих (контроль за деятельностью, программирование деятельности, произвольная регуляция деятельности, активационное обеспечение деятельности, динамические параметры деятельности) и операционных составляющих психической деятельности (праксис позы пальцев рук, зрительный гнозис, динамический праксис, письмо, речь, оптико–пространственная деятельность, непосредственное запоминание 5 слов) [10].
Электроэнцефалография (ЭЭГ) выполнялась на компьютерном комплексе «Нейрон—Спектр–2» фирмы «Нейрософт» (г. Иваново).
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) выполнялась на спиральном компьютерном томографе фирмы Philips “Brilliansе–6”. Исследование проводилось по стандартной методике с коллимацией слоя 6х1,5 мм, шагом спирали 0,65 мм и интервалом реконструкции 2 мм.
В сыворотке крови определялась активность гамма–глутамилтрансферазы (ГГТ) унифицированным методом по «конечной точке» [15] и активность холинэстеразы(ХЭ) с субстратом бутирилтиохолинйодид [19].
Методом случайной выборки была сформирована группа в 30 человек (средний возраст 56,2±5,8 лет), которым проведено лечение препаратом Омарон по 1 таблетке 3 раза в сутки. Для сравнения вторая группа (30 человек) сходного возраста получала пирацетам 400 мг 3 раза в сутки. К моменту начала терапии группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам. Курс лечения в обоих случаях составил 1,5 месяца. После лечения больным проведено повторное нейропсихологическое тестирование, ЭЭГ и биохимическое исследование крови.
Статистическая обработка данных выполнялась с использованием статистического пакета «Statistica».
Результаты
При ДЭ I стадии этиологическими факторами являлись АГ, сосудистая недостаточность в вертебро–базиллярном бассейне (ВББ) в результате остеохондроза шейного отделения позвоночника, а также их сочетание. В этиологии ДЭ II на первый план выступали сочетание АС с АГ. Основными жалобами у больных с ДЭ являлись головные боли, снижение памяти и внимания. Их распространенность увеличивалась с возрастом и достигала 100% у лиц в группе 61–70 лет. Затем начинали преобладать жалобы на головокружение, шум в голове и неустойчивость при ходьбе. Больные ДЭ I–II стадии предъявляли жалобы на эмоциональную лабильность, снижение настроения, чувство внутреннего напряжения, однако у лиц старше 71 года эти жалобы становились менее актуальными.
В неврологическом статусе больных ДЭ I стадии выявлялась симптоматика в виде нарушений черепной иннервации, легкие проявления динамической атаксии и нарушения поверхностных видов чувствительности. У больных ДЭ II стадии в клинической картине преобладал вестибуло–атактический синдром (60,7–74,8%).
В результате проведенной оценки неврологического дефицита у больных ДЭ по методике Е.И. Гусева и В.И. Скворцовой [3] отмечено, что в I стадии ДЭ больные имели 24 балла. Больные ДЭ II стадии в возрасте 45–60 лет – 20 баллов, старше 71 года – 16 баллов. Нарушения расценивались как легкие у больных ДЭ I стадии и умеренные у больных ДЭ II стадии.
Нейропсихологическое исследование показало, что по шкале MMSE у больных ДЭ I стадии КН не выявлено. У больных ДЭ II стадии 51 года–60 лет показатели находились на нижней границе нормы. При преодолении рубежа 60 лет нарушения когнитивных функций достигали уровня преддементного состояния и усугублялись с возрастом.
По результатам тестов «лобной» батареи при ДЭ I стадии КН не выявлено. В группе ДЭ II стадии нарушения определялись, как легкие когнитивные расстройства (показатель постепенно снижается от 15 до 12 баллов).
Результаты исследования по шкале И.Ф. Рощиной [10] показали, что у больных ДЭ I стадии выявляются незначительные повышения показателей динамических параметров деятельности и речи (незначительные трудности в произношении слов, сложных в артикуляционном отношении и скороговорок). У больных ДЭ II стадии отмечалось достоверное повышение показателей регуляторных составляющих (произвольная регуляция и динамические параметры) и операционных составляющих психической деятельности (динамический праксис, письмо, кинестетическая организация речи, оптико–пространственная деятельность, непосредственное запоминание), нарастающее с возрастом больных. Операционные составляющие психической деятельности страдали в большей степени, чем регуляторные.
Таким образом, у больных ДЭ I стадии отмечались нейродинамические нарушения высших психических функций в виде снижения скорости, продуктивности, неравномерной эффективности выполнения заданий. КН выявлялись в сенсибилизированных условиях, что позволяет трактовать их, как легкие когнитивные нарушения (ЛКН) [5]. У больных с ДЭ II стадии когнитивные расстройства достигали уровня «умеренных когнитивных нарушений» [18].
В результате логлинейного анализа было выявлено влияние на КН факторов возраста, сочетания атеросклероза церебральных сосудов с артериальной гипертензией, длительности заболевания, перенесенных ПНМК и ТИА в анамнезе. Отмечена умеренная связь выраженности неврологического дефицита и уровня КН.
Показатели ЭЭГ доминантного полушария больных с КН при ДЭ представлены в таблице 1.
Сравнительный анализ ЭЭГ показал, что у больных с ДЭ дезорганизация, десинхронизация и «уплощение» фоновых ЭЭГ выявлялись значительно чаще, чем у лиц аналогичного возраста без цереброваскулярных нарушений. Кроме общей тенденции снижения основных ритмов, у больных регистрировалась медленно–волновая активность. В соответствии с типами по Е.А. Жирмунской [4] у больных с ДЭ преобладал 3 тип ЭЭГ.
Корреляционный анализ выявил, что взаимосвязи качественных параметров ЭЭГ (амплитуда альфа–ритма, амплитуда бета–ритма, частота и симметричность альфа–ритма) больных ДЭ с нейропсихологическими данными была слабой. Более значимыми были связи количественных показателей мощности тета–диапазона и когерентности в лобно–затылочных отведениях с уровнем когнитивного дефицита по «лобной» батарее тестов (r=–0,52 и r=0,61 соответственно), по шкале MMSE (r=–0,54 и r=0,69 соответственно), по шкале Рощиной ( r=–0,6 и r=–0,75 соответственно).
Проведенное МСКТ исследование выявило, что ДЭ II стадии характеризовалась множеством мелких лакунарных инфарктов в белом веществе, в 24% случаев сочетающимся с явлениями лейкоареоза (ЛА), расширением желудочковой системы и умеренным расширением субарахноидальных пространств, что позволяет отнести томографическую картину к варианту субкортикальной артериолосклеротической энцефалопатии [2]. В 64,4% случаев на МСКТГ выявлены мелкие гиподенсные очаги, сопровождающиеся незначительной наружной гидроцефалией без выраженного ЛА, что соответствует томографической картине атеросклеротической энцефалопатии [2]. В 11,6% случаев томографическая картина соответствовала мультинфарктному состоянию [2]. Выявлена связь объема боковых желудочков с результатом по батарее лобных тестов (r=0,51) и шкалы Рощиной (r=0,59). Индекс пеpедних pогов, отpажающий пpеимущественное увеличение пеpедних отделов желудочковой системы, коppелиpовал с немедленным воспpоизведением (r=–0,57) и уpовнем концептуализации (r=–0,52). Однако дpугие нейpодинамические функции достовеpно не коppеллиpовали с показателями внутpенней гидроцефалии. Выpаженность когнитивных нарушений не зависела от сpеднего числа лакунаpных очагов. В то же вpемя выявлена опpеделенная зависимость между выpаженностью и хаpактеpом когнитивного дефекта и локализацией очагов. Лакунаpное поpажение лобных долей было связано со снижением произвольного воспроизведения мнестического материала и нарушением абстpактного мышления (r=–0,62 и r=–0,58 соответственно). Наличие лакун в базальных отделах влияло пpеимущественно на нейpодинамические параметры психической деятельности.
Сpеди всех обследованных больных степень распространенности ЛА коppелиpовала с общей оценкой когнитивного дефицита (r=0,51) (табл. 2). Результаты исследования показали, что важное значение имеет не только общая pаспpостpаненность ЛА, но и его pегиональное pаспpеделение: определена связь с состоянием интеллектуальных функций с выpаженностью лобного ЛА (r=–0,41).
Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных с различным уровнем КН, представленная в таблице 3, свидетельствует, что нарастание когнитивного дефицита сопровождается снижением активности ХЭ и повышением активности ГГТ. Выявляется значительная связь уровня КН с уровнем активности данных ферментов (r=0,69 для активности ХЭ, r=–0,75 для активности ГГТ).
Проведена оценка эффективности препарата Омарон (пирацетам 400 мг + циннаризин 25 мг) производства ОАО «Нижфарм». В результате лечения Омароном положительная динамика наблюдалась у всех пациентов. У больных не отмечалось побочных эффектов в виде нарушений сна, повышенной возбудимости. В клинической картине отмечался регресс головокружений, шума в ушах, атаксии. После монотерапии пирацетамом улучшение отмечено у 92% больных. Неврологический дефицит уменьшился после лечения Омароном на 3,1, пирацетамом – на 2,3 балла.
После лечения Омароном отмечается более выраженная положительная динамика результатов нейропсихологического тестирования по сравнению с монотерапией пирацетамом. По лобной батарее тестов в группе пирацетама эффективность составила 0,8 балла, в группе Омарона 2,2 балла, по шкале Рощиной – 0,7 и 1,6 балла соответственно. Динамика показателей ЭЭГ у больных на фоне лечения Омароном проявлялась регрессом медленно–волновой активности, восстановлением модуляции a–ритма и его регионального представительства уже на 3 неделе лечения. У больных, получавших пирацетам, положительная динамика наступала только на 30–й день и с меньшей выраженностью.
Биохимическое исследование выявило следующее: пирацетам и Омарон не изменяют активность ХЭ, значительно снижают активность ГГТ (табл. 5). Больший эффект Омарона (p<0,05 по сравнению с группой пирацетама на конец лечения) обусловлен метаболическим действием пирацетама в сочетании с улучшением микроциркуляции под действием циннаризина.
Обсуждение и выводы
На основании результатов анализа клинико–нейрофизиологических, нейровизуализационных и нейропсихологических взаимосвязей была разработана концепция дизнейрорегуляторного механизма КН при ДЭ.
Хроническая ишемия мозга при ДЭ I стадии приводит к нарушению функциональной активности неспецифических срединных структур мозга, включающих ретикулярную формацию ствола, неспецифические структуры среднего мозга, диэнцефальные отделы и лимбическую систему. Об этом свидетельствуют дезорганизация основного ритма и усиление мощности в тета–диапазоне на ЭЭГ. Учитывая то, что данные структуры формируют I функциональный блок работы мозга, происходят нарушения модально–неспецифических факторов [7]. Клинически это проявляется нейродинамическими нарушениями всех высших психических функций в виде снижения скорости, продуктивности, неравномерной эффективности выполнения заданий. Модально–неспецифические нарушения памяти сочетаются с нарушениями внимания в виде общей рассеянности, легкой отвлекаемости, трудностей сосредоточения. Формируется астенический синдром. По мере прогрессирования сосудистой недостаточности при ДЭ II стадии происходит усиление восходящих активирующих влияний неспецифических структур мозга на кору больших полушарий. Об этом свидетельствует смещение спектра ЭЭГ влево, «быстрые» составляющие (альфа, бета) постепенно замещаются на «медленные» (тета). Снижение показателей когерентности свидетельствует о падении связей между удаленными точками коры с тенденцией к падению внутриполушарных связей. Снижение оптимизации деятельности коры приводит к нарушению корково–корковых связей, что проявляется нарушением механизмов интеграции работы мозга. К нарушениям модально–неспецифических факторов (регуляторных и активационных) присоединяется нарушение факторов «ассоциативного типа». Снижение функций программирования и контроля за протеканием психической деятельности говорит о поражении III функционального блока работы мозга [7]. Клинически это проявляется нейропсихологическими синдромами поражения коры лобных долей. Выявленные изменения работы модально–специфических факторов у больных с ДЭ II стадии, проявляющиеся в виде дефектов гнозиса и праксиса, свидетельствуют о поражении корковых отделов анализаторных систем, представляющих II функциональный блок работы мозга [7]. Нарушения корково–подкорковых связей ведут к дезорганизации вертикальноорганизованных путей проведения возбуждения. Уровень КН пpи ДЭ зависит от pаспpостpаненности и pегионального pаспpеделения ЛА, локализации лакунаpных очагов и степени pасшиpения боковых желудочков и их пеpедних pогов. Хаpактеp КН, их связь с ЛА и лакунаpным поpажением передних и базальных отделов объясняется pазобщением лобных долей со срединными структурами. Проведенное исследование выявило диагностическую ценность количественных показателей ЭЭГ (мощность в тета–диапазоне доминантного полушария и когерентность удаленных точек) и нейровизуализационных характеристик (степень распространенности и региональное распределение ЛА) при обследовании больных с КН при ДЭ. Исследование активности ХЭ и ГГТ позволяет говорить о том, что в процессе прогрессирования сосудистых КН участвуют нейромедиаторные системы. Повышение активности ГГТ сопутствует активации гамма–глутамилтранспептидазы [20], первого энзима в гамма–глутамиловом цикле, участвующем в механизме транспорта глутатиона из головного мозга [17], что может свидетельствовать об оксидантном стрессе. Полученные результаты свидетельствуют о возможной роли оксидантного стресса в формировании УКН при ДЭ.
Учитывая сложность механизмов формирования сосудистых КН, для их коррекции предпочтительны комбинированные препараты. В практике для лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией как правило используются сочетания вазоактивных средств и ноотропов. Поэтому Омарон, представляющий из себя комбинацию пирацетама и циннаризина в одной таблетке, является наиболее удачной разработкой в этой области. Омарон доказал высокую эффективность в лечении когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии. Это обусловлено его многокомпонентным действием: сосудорасширяющим, ноотропным, антигипоксическим. Активизация метаболизма мозговой ткани происходит как за счет нейропротективного действия пирацетама, так и за счет усиления микроциркуляции под действием циннаризина, входящих в состав Омарона. Это подтверждается нормализацией показателей ЭЭГ в виде регресса медленно–волновой активности, восстановления модуляции a–ритма и его регионального представительства, а также уменьшением биохимических сдвигов в крови в виде снижения активности гамма–глутамилтрансферразы у больных, получавших Омарон. Улучшение мозгового кровотока под влиянием циннаризина, усиливает эффект пирацетама в отношении когнитивных расстройств. Это подтверждается более высокими показателями нейропсихологических тестов у больных, лечившихся Омароном, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию пирацетамом. Кроме того, комбинация компонентов Омарона позволяет уменьшить побочные эффекты пирацетама (повышенная возбудимость, нарушения сна) за счет седативного действия циннаризина. При лечении Омароном отмечено более выраженное уменьшение неврологического дефицита у больных с дисциркуляторной энцефалопатией в виде регресса вестибуло–атактического синдрома. Таким образом, Омарон является препаратом выбора для коррекции сосудистых умеренных когнитивных нарушений.
Литература
1. Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С. и др. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте / Под ред. Н.Н. Яхно. – М.: Servier, 2005.
2. Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кабанов А.А. Хроническая ишемия мозга(дисциркуляторная энцефалопатия).// Журнал Consilium medicum.–2004.–т.6.–№8.–с.598–601
3. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б., Скворцова В.И., Селихова М.В., Павлов Н.А., Болотов Д.А., Беляков В.В., Ваничкин А.В., Константинова М.В. Метаболическая терапия ишемического инсульта: применение ноотропила // Ж. неврол. и психиатр. – 1997. – Т.97. – С.24–29.
4. Жирмунская Е.А. Электрическая активность мозга в норме, при гипертонической болезни и мозговом инсульте. М.: Медицинская литература, 1963.
5. Захаров В.В., Яхно Н.Н.Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: методическое пособие.–М.,2005.–72с.
6. Иллариошкин С.Н. Возрастные расстройства памяти и внимания: механизмы развития и возможности нейротрансмиттерной терапии.–//Неврологический журнал. – 2007. – №2. – с.34–40.
7. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. – М.: Academia, 2003. – С.168–175.
8. Плачинда Ю.И., Белоног Р.П., Нощенко А.Г. Бачинская Н.Ю. Корреляция интеллектуальных нарушений и данных ЭЭГ при дисциркуляторной энцефалопатии у лиц пожилого возраста // Ж. невропат. и психиатр. – 1992. – №1. – С.34–38.
9. Разумникова О.М. Отражение структуры интеллекта в пространственно–временных особенностях фоновой ЭЭГ. // Физиология человека. – 2003. – Т.29. – №5. – С.115–122.
10. Рощина И.Ф., Жариков Г.А. Нейропсихологический метод в диагностике мягкой деменции у лиц пожилого и старческого возраста// Журн.невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова,1998.Т.98.Вып.2.С.34–39.
11. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения.//Неврологический журнал.–2007.– №4.–с.4–8
12. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Ж. невропат. и психиатр. – 1985. – №9. – С.1281–1288.
13. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ–данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. // Неврол. Ж. – 2001. – Т.6. – №.3. – С.10–19.
14. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer`s disease // Cochrane Database Syst. Rev. – 2006. – Jan. 25(1):CD005593.
15. Boogar.M Clin.Wsch.1967,45,p.325,
16. Boyle P.A., Wilson R.S., Aggarwal N.T. et al. Parkinsonian signs in subjects with mild cognitive impairment // Neurology. – 2005. – Dec 27. – V.65(12). – P.1901–1906.
17. Havkins R.A. et.al. Pyroglutamate stimulates Na+ –depended glutamate transport across the blood–brain barrier.a FEBSLett.–2006.–v.580(18).–p.4382–4386.
18. Petersen R.J. MCI as a useful clinical concept // Geriatric. Times. 2004. – V.5. – P.30–36.
19. Szasz G.,Z.Klin.Chem. Klin.Biochem.,1974.vol.12,p.228
20. Zhu Y., Carvey P.M. et.al. Age–related changs in glutathion and glutathion–related enzymes.|| Brain Res.–2006.–v.1090(1).–p.35–44
