Витаминотерапия при дорсопатии: традиционная полипрагмазия или обоснованная необходимость? (Рациональный алгоритм назначения)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №3 от 18.04.2016 стр. 167-170
Рубрика: Неврология Болевой синдром

Для цитирования: Колоколов О.В., Ситкали И.В., Колоколова А.М. Витаминотерапия при дорсопатии: традиционная полипрагмазия или обоснованная необходимость? (Рациональный алгоритм назначения) // РМЖ. 2016. №3. С. 167-170

Статья посвящена витаминотерапии при дорсопатии, приведен рациональный алгоритм назначения витаминов.

Для цитирования. Колоколов О.В., Ситкали И.В., Колоколова А.М. Витаминотерапия при дорсопатии: традиционная полипрагмазия или обоснованная необходимость? (Рациональный алгоритм назначения) // РМЖ. 2016. № 3. С. 167–170.

     В современной отечественной литературе отсутствует единое наименование клинических проявлений, связанных с дегенеративными заболеваниями позвоночника. Для обозначения боли в нижней части спины в XVIII в. D. Cotunnius предложил термин «ишиас», в XIX столетии J. Dejerine, а в начале XX в. М.С. Маргулис и другие российские неврологи употребляли название «пояснично-крестцовый радикулит». Позже Я.Ю. Попелянский, основываясь на работах морфологов H. Luschka и G. Schmorl, ввел в отечественную медицину понятие «остеохондроз», которое впоследствии стали использовать необоснованно широко для обозначения любых дегенеративных изменений позвоночника. В настоящее время, с точки зрения многих отечественных авторов, наиболее адекватным для обозначения болевых синдромов в области спины невисцеральной этиологии, связанных с дегенеративными заболеваниями позвоночника, является термин «дорсопатия». В современных англоязычных медицинских изданиях наиболее часто используется название «back pain» («боль в спине»), которое становится все более популярным и в русскоязычной неврологической литературе.
     Согласно МКБ-10, «дорсопатией» (блок M40-M54) называют группу болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани (класс XIII), в которую, кроме того, включают «артропатии» (М00-М25), «системные поражения соединительной ткани» (М30-М36), «болезни мягких тканей» (М60-М79), «остеопатии и хондропатии» (М80-М94), «другие нарушения костно-мышечной системы и соединительной ткани» (М95-М99). К дорсопатиям относят «деформирующие дорсопатии» (M40-M43), «спондилопатии» (M45-M49) и «другие дорсопатии» (M50-M54).
     Безусловно, ведущим клиническим симптомом дорсопатии является боль. Однако очевидно, что не всегда и не у всех пациентов дорсопатия ассоциирована с болью, а рентгенологические или МРТ-признаки дорсопатии могут быть выявлены у лиц, не предъявляющих никаких жалоб. Это в полной мере касается и «остеохондроза позвоночника» (M42), представляющего собой один из вариантов «деформирующей дорсопатии» и «поражений межпозвоночных дисков» (M50 и M51). С другой стороны, при возникновении боли в области спины далеко не всегда возможно обнаружить ее связь с дорсопатией. Нередко для определения причины возникновения боли в спине требуются значительное время и глубокое обследование. В ситуациях, когда наиболее вероятно, что боль в спине обусловлена дорсопатией, но этиология ее остается неуточненной, согласно МКБ-10, предлагают использовать термин «дорсалгия» (M54), причем к этой рубрике относят и «радикулопатию» (М54.1), и «ишиас» (M54.3), и «боль в низу спины» (M54.5). 
     Описанная выше терминологическая путаница затрудняет для практикующих врачей не только формулировку диагноза у больных с болевым синдромом, обусловленным дегенеративными заболеваниями позвоночника [10], но и определение тактики ведения пациентов: выбор средств для купирования боли, планирование объема обследования, решение вопроса о необходимости госпитализации, выбор режима двигательной активности, прогнозирование и профилактику рецидивов боли.
     При возникновении острой боли, с одной стороны, крайне важным является скорейшее ее купирование для возобновления привычной двигательной активности пациента, при этом затраты времени и средств на выполнение обследований, призванных подтвердить наличие у больного остеохондроза позвоночника и (или) протрузии межпозвонкового диска, далеко не всегда оправданно. С другой стороны, существует риск несвоевременной диагностики тяжелых заболеваний позвоночника и нервной системы, поскольку временный эффект, достигнутый при использовании анальгетиков или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), может создать у пациента и доктора ложное впечатление о выздоровлении.
     Вероятность того, что у человека, впервые обратившегося за врачебной помощью в связи с болью, будет диагностирована дорсопатия, весьма велика. По данным Н.Н. Яхно и соавт., в Российской Федерации пациенты наиболее часто жалуются на боль в области поясничного (35% случаев) и шейного (12%) отделов позвоночника [11]. Велика также вероятность того, что назначение анальгетиков или НПВП не обеспечит ожидаемого полного и быстрого купирования боли. Доля пациентов, страдающих от хронической боли в спине, в различных популяциях варьирует от 15 до 45% [14]; например, в США среди лиц трудоспособного возраста она составляет 15%, а среди пожилых людей – 27% [16].
     Очевидно, что определение причины хронической боли занимает значительное время. Вместе с тем попытки назначения «комплексного» лечения могут привести к полипрагмазии, которая при наличии коморбидных расстройств может оказаться не только малоэффективной, но и небезопасной. Наиболее рациональным решением таких проблем представляется создание диагностических и лечебных алгоритмов, которые должны учитывать тип, длительность и интенсивность боли, возраст пациента и коморбидные состояния. Особое внимание должно быть уделено так называемым «красным и желтым флагам».
    Различают три типа боли. Ноцицептивная боль, возникающая при непосредственном повреждении тканей и активации периферических болевых рецепторов, как правило, острая, имеет четкие критерии диагностики и хорошо поддается лечению НПВП. Нейропатическая боль развивается при повреждении, затрагивающем соматосенсорную систему, имеет тенденцию к хроническому течению, сопровождается тревожными и депрессивными расстройствами, не купируется назначением НПВП. Дисфункциональная боль формируется вследствие нейродинамических нарушений в ЦНС при наличии психологических, социальных проблем и эмоционального стресса. Боль в спине на фоне дорсопатии нередко является сочетанной [4, 19, 23, 38, 42]. По длительности выделяют острую (менее 4 нед.), подострую и хроническую (более 12 нед.) боль. Хронизация боли способствует возникновению у пациента тревожных и депрессивных расстройств, формированию «болевого поведения», что изменяет восприятие боли [7, 20]. Для оценки интенсивности (слабая, умеренная, сильная) боли используют различные шкалы, одной из наиболее удобных и универсальных является визуально аналоговая шкала (ВАШ).
     Традиционно для купирования боли используют анальгетики и НПВП. Основными критериями выбора НПВП являются высокая клиническая эффективность и безопасность. Современные принципы назначения НПВП заключаются в использовании минимальной эффективной дозы препарата, приеме одновременно не более одного НПВП, оценке клинической эффективности через 7–10 дней от начала терапии, отмене препарата сразу после купирования боли. Наряду с этим, особенно при тенденции к хронизации боли, необходимо назначать препараты, снижающие тонус поперечно-полосатых мышц [2, 8]. При нейропатической хронической боли препаратами выбора являются средства, подавляющие периферическую и центральную сенситизацию и активирующие антиноцицептивную систему: антидепрессанты (предпочтение отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина) и антиконвульсанты [4, 9]. Эффективно сочетание медикаментозных методов лечения с немедикаментозными, такими как мануальная терапия, лечебная физкультура, массаж [1, 6, 17, 18].
     В комплексном лечении боли, связанной с дорсопатией, традиционно используют витамины группы В. Однако очевидно, что сам по себе диагноз «дорсопатия» не является достаточным основанием для назначения такой терапии. Руководствуясь принципами доказательной медицины, необходимо прогнозировать эффективность и безопасность при назначении каждого лекарственного средства. Среди побочных эффектов витаминов группы В обычно упоминают аллергические реакции и реакции повышенной чувствительности. Но известно, например, что использование чрезмерно высоких доз тиамина может привести к развитию острой или хронической сенсорной полиневропатии.
     На наш взгляд, для включения витаминов группы В в комплекс средств лечения пациентов с диагнозом «дорсопатия» служат следующие основные показания.
     1. Умеренная или сильная острая боль, особенно при тенденции к хронизации и (или) нейропатическом характере болевого синдрома. Назначение витаминов группы В дополнительно к анальгетикам с целью купирования острой ноцицептивной боли продолжительностью не более 3–5 дней нельзя считать целесообразным. В настоящее время проведено более ста исследований, посвященных оценке результатов как отдельного, так и совместного применения витаминов В1, В6 и В12, а также их сочетания с анальгетиками в комплексной терапии болевого синдрома [22, 28–30, 38]. Установлено, что анальгезирующий эффект витаминов группы В связан с торможением ноцицептивной активности в нейронах задних рогов спинного мозга и таламусе, усилением норадренергической и серотонинергической антиноцицептивной активности, а также с ингибированием синтеза и (или) блокированием действия воспалительных медиаторов [4]. В ходе ряда исследований выявлен отчетливый антиноцицептивный эффект отдельных витаминов группы В и их комплексов при нейропатической боли. Доказано, что назначение витаминов В1 и В12 в сочетании с антиконвульсантами (карбамазепин или габапентин) оказывает синергичный эффект в снижении тактильной аллодинии [39]. Имеются данные, свидетельствующие о влиянии витаминов группы В на активность ноцицептивных нейронов ЦНС. Экспериментально доказано, что активность ноцицептивных нейронов дозозависимо уменьшается при введении витамина В6 и комплекса других витаминов группы В, причем витамины В6 и В12 в большей степени уменьшают ноцицептивную активность, нежели витамин В1 [27].
     2. Коморбидные состояния, проявляющиеся признаками поражения периферической нервной системы, и (или) клинические признаки дефицита витаминов группы В, подтвержденные лабораторными тестами. По данным M. Eckert et al., при лечении комплексом витаминов группы В на протяжении 3 нед. 1149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, невралгиями, радикулопатиями, мононевропатиями, отмечено значительное уменьшение интенсивности болей и парестезий в 69% случаев [21]. Наиболее часто в клинической практике дефицит тиамина встречается у больных диабетической и алкогольной полиневропатиями. Алкогольное поражение периферических нервов встречается у 10% лиц, страдающих алкоголизмом, преимущественно в возрасте 40–70 лет [43]. Причиной возникновения алкогольной полиневропатии служит как прямое токсическое действие этанола и его метаболитов (ацетальдегида) на периферические нервы, так и недостаток поступления в организм тиамина, связанный с синдромом нарушенного всасывания. Применение тиамина при диабетической полиневропатии способствует уменьшению перекисного окисления липидов, выраженности оксидативного стресса, содержания продуктов неферментативного гликирования и эндотелиальной дисфункции [15, 24]. Данные метаанализа 13 рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что большие дозы тиамина при алкогольной и (или) диабетической полиневропатии могут давать кратковременное уменьшение выраженности болей, парестезий, улучшение температурной и вибрационной чувствительности [13]. Уменьшение интенсивности болевого синдрома обусловлено не только восполнением дефицита тиамина, но и прямым антиноцицептивным действием препарата. Дефицит пиридоксина приводит к возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной полиневропатии. При дифференциальной диагностике любой сенсорной или сенсомоторной формы полиневропатии необходимо исключать дефицит пиридоксина [40]. При недостатке цианокобаламина у больных может развиться фуникулярный миелоз – подострая дегенерация спинного мозга с поражением задних канатиков, а также дистальная сенсорная периферическая полиневропатия [36]. В результате исследования, проведенного в США и Англии, недостаток цианокобаламина выявлен у 6% населения, преимущественно в старших возрастных группах, который проявлялся признаками полиневропатии [12]. С другой стороны, при обследовании 581 больного с полиневропатией дефицит витамина В12 выявлен у 4%, а возможный дефицит (увеличение содержания метилмалоновой кислоты более 243 нмоль/л) – у 32% пациентов [34].
     3. Клинические признаки поражения корешков спинного мозга. Хорошо известны метаболический и нейротрофический эффекты тиамина, важнейшего компонента физиологической системы проведения нервных импульсов. Установлено, что пиридоксин и цианокобаламин играют важную роль в процессах миелинизации нервных волокон. Пиридоксин обладает выраженной антиоксидантной активностью, сравнимой по эффекту с витаминами С и Е [5], а также участвует в синтезе медиаторов не только периферической, но и центральной нервной системы [3, 5, 26]. I. Jurna на основании обзора работ по изучению антиноцицептивного действия комплекса витаминов В пришел к выводу, что их применение способно уменьшить как скелетно-мышечную, так и корешковую боль в спине [29]. В исследовании эффективности лечения 60 пациентов с любалгией и поясничной компрессионной радикулопатией цианокобаламином в дозе 1000 мкг в течение 10 дней отмечено достоверное по сравнению с плацебо уменьшение интенсивности боли, притом что исходная интенсивность боли превышала 60 баллов по ВАШ [31].
     4. Психосоциальные факторы, способствующие хронизации боли и (или) развитию тревожных, депрессивных и соматоформных расстройств. В ряде работ зарубежных авторов показано, что дефицит тиамина [35, 44], пиридоксина [32, 37] и цианокобаламина [25] ассоциируется с депрессивными расстройствами, особенно у лиц пожилого возраста, причем указанные нарушения не всегда сопровождаются признаками поражения спинного мозга и периферической нервной системы. 
     Своевременное и обоснованное, с учетом показаний включение в комплексную терапию витаминов группы В с использованием пошагового алгоритма (рис. 1) позволяет воздействовать на все компоненты (ноцицептивный, нейропатический и дисфункциональный) боли, возникающей на фоне дорсопатии, обеспечивая достижение лучшего анальгетического эффекта при большей безопасности лечения.

167-1.png

     Нейробион стал первым препаратом, который содержит в своем составе три нейротропных витамина В1, В6 и В12 и вышел на рынок в 1962 г. в Австрии. Известно, что комбинированная терапия витаминами В1, В6, В12 более целесообразна, чем монотерапия одним из них. Это обусловлено тем, что при большинстве заболеваний, связанных с витаминодефицитом, выявляется недостаток сразу нескольких витаминов группы В. Доказано, что комбинированные препараты более эффективны из-за кумулирования их эффектов. При острой боли в спине Нейробион назначается внутримышечно совместно с НПВП до снятия острых симптомов (3–4 дня). Далее лечение продолжают с использованием таблеток Нейробион, которые так же, как и раствор, содержат в своем составе В1, В6 и В12 в высоких дозах, что сохраняет преемственность терапии и снижает количество инъекций. Нейробион в таблетках назначают по 1–3 табл./сут. на протяжении 1–2 мес. в зависимости от показаний и эффективности терапии. В ряде клинических исследований препарат Нейробион применялся как адъювантная терапия при лечении НПВП (диклофенак). Имеются данные, что комбинация витаминов В и диклофенака приводит к лучшему и более быстрому эффекту и позволяет уменьшить дозу НПВП [41]. Так, через 3 дня лечения у 46,5% больных (n=187), получавших диклофенак в комбинации с комплексом витаминов В, отмечено исчезновение болей, в то время как при монотерапии диклофенаком эффект отмечен только у 29% [33]. Обезболивающее действие препарата Нейробион подтверждено не только уменьшением интенсивности боли по ВАШ, но и нормализацией ночного сна и улучшением качества жизни больных. Таким образом, обоснованное включение Нейробиона в комплексную терапию при дорсопатии позволяет добиться более выраженного эффекта при одновременном применении с НПВП, уменьшить длительность терапии, снизить частоту возникновения рецидивов.

Литература
1. Федин А.И. Дорсопатии (классификация и диагностика) // Атмосфера. Нервные болезни. 2002. № 2. С. 2–8.
2. Яхно Н.Н., Кукушкин М. Л., Давидов М. Л. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу // Боль. 2008. № 3. С. 24–32.
3. Breivik H. et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life and treatment // Eur. J. Pain. 2006. Vol. 10. P. 287–333.
4. Chou R., Qaseem А., Snow V. et al. Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society // Ann. Intern. Med. 2007.Vol. 147 (7) P. 478–491.
5. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход. М., 2012. 582 с.
6. Cruccu G., Anand Р., Attal N. et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment // Eur. J. Neurol. 2004. Vol. 11 (3). P.153–162.
7. Goucke C.R. The management of persistent pain // Med. J. Aust. 2003. Vol. 178 (9). P. 444–44
8. Rocha-Gonzalez H.I., Teran-Rosales F., Reyes-Garcia G. et al. B vitamins increase the analgesic
effect of diclofenac in the rat // Proc. West. Pharmacol. Soc. 2004. Vol. 47. P. 84–87.
9. Wall and Melzack’s Textbook of Pain // S.B. McMahon, M. Koltzenburg (Eds.). Philadelphia: Elsevier/Churchill Livingstone. 2005. 1239 p.
10. Кукушкин М.А. Механизмы развития и принципы этиопатогенетической терапии хрониче-
ской боли // Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2012. № 2. С. 89–94.
11. Ehrlich G.E. Low back pain // Bulletin of the World Health Organization. 2003. Vol. 81 (9). P. 671–676.
12. Боль: руководство для студентов и врачей / под ред. Н.Н. Яхно. М.: Изд-во РАМН, 2011. 512 с.
13. Левин О.С. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии // М.: МЕД-пресс-информ. 2006. 334 с.
14. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли: клинические рекомендации. М., 2011. 71 с.
15. Болевые синдромы в неврологической практике / под ред. В.Л. Голубева. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 330 с.
16. Данилов А.Б. Алгоритм диагностики и лечения боли в нижней части спины с точки зрения доказательной медицины // Атмосфера. Нервные болезни. 2010. № 4. С. 11–18.
17. Carey T. S., Evans A.T., Hadler N.M. et al. Acute severe low back pain. A population-based study of prevalence and care-seeking // Spine. 1996. Vol. 21. P. 339–344.
18. Carragee E.J. Clinical practice. Persistent low back pain // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 5 (18). P. 1891–1898.
19. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R. et.al. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice // Eur. J. Pharmacol. 2001. Vol. 421 (3) P. 157–164.
20. Jolivalt C.G., Mizisin L.M., Nelson A. et al. B vitamins alleviate indices of neuropathic pain in diabetic rats // Eur. J. Pharmacol. 2009. Vol. 612. P. 41–47.
21. Jurna I. Analgesic and analgesia-potentiating action of B vitamins // Schmerz. 1998. Vol. 12. P. 136–141.
22. Jurna I., Reeh P.W. How useful is the combination of B vitamins and analgesic agents? //Schmerz. 1992. Vol. 3. P. 224–226.
23. Reyes-Garcia G., Caram-Salas N.L., Medina-Santill n R., Granados-Soto V. Oral administration of B vitamins increases the antiallodynic effect of gabapentin in the rat // Proc. West. Pharmacol. Soc. 2004. Vol. 47. P. 76–79.
24. Hung K.L., Wang C.C., Huang C.Y. et al. Cyanocobalamin, vitamin B12, depresses glutamate release through inhibition of voltage–dependent Ca2+ influx in rat cerebrocortical nerve terminals //Eur J Pharmacol. 2009. Vol. 602 (2–3). P. 230–237.
25. Eckert M., Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin // Fortschr Med. 1992. Vol. 110 (29) P. 544–548.
26. Zambelis T., Karandreas N., Tzavellas E. et al. Large and small fiber neuropathy in chronic alcohol-dependent subject // J Periph Nerv Sys. 2005. Vol. 10. P. 375–8.
27. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615–1625.
28. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents expirimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1–6.
29. Ang C.D., Alviar M.J., Dans A.L. et al. Vitamin B for treating peripheral neuropathy // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 3. CD004573.
30. Scott K., Zeris S., Kothari M.J. Elevated B6 levels and peripheral neuropathies // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2008. Vol. 5. Р. 219–223.
31. El Otmani H., Moutaouakil F., Midafi N. et al. Cobalamin deficiency: neurological aspects in 27 cases // Rav Neurol (Paris). 2009. Vol. 165 (3). P. 263–267.
32. Allen L.H. How common is vitamin B12 deficiency // Am J Clin Nutr. 2009. Vol. 89 (2). P. 6935–6965.
33. Nardin R.A., Amic A.N., Raynor E.M. Vitamin B(12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy // Muscle Nerve. 2007. Vol. 36 (4). P. 532–535.
34. Данилов А.Б. Применение витаминов группы В при болях в спине: новые анальгетики? //РМЖ. 2008. № 16. С. 35–43.
35. Бурчинский С.Г. Возможности комплексной нейротропной фармакотерапии при нейропатических и невралгических синдромах // Здоровье Украины. 2009. № 4. С. 14–15.
36. Hosseinzadeh H., Moallem S.A., Moshiri M., Sarnavazi M. et al. Anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of cyanocobalamin (vitamin B12) against acute and chronic pain and inflammation in mice // Arzneimittelforschung. 2012. Vol. 62. P. 324–329.
37. Mauro G.L., Martorana U., Cataldo P., Brancato G., Letizia G. Vitamin B in low back pain: a randomised, double–blind, placebo–controlled study // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000. Vol. 4 (3). P. 53–58.
38. Nikseresht S., Etebary S, Karimian M, Nabavizadeh F, Zarrindast MR, Sadeghipour HR. Acute Administration of Zn, Mg, and Thiamine improves postpartum depression conditions in mice // Arch Iran Med. 2012. P. 306–311.
39. Zhang G., Ding H., Chen H., Ye X., Li H., Lin X., Ke Z. Thiamine nutritional status and depressive symptoms are inversely associated among older Chinese adults // J Nut. 2013. Vol. 143. P. 53–58.
40. Merete C., Falcon L.M., Tucker K.L. Vitamin B6 is associated with depressive symptomatology in Massachusetts elders // Journal of the American College of Nutrition. 2008. Vol. 27 (3). P. 421–427.
41. Pan W.Y., Chang Y.P., Yeh W.T. et al. Co-occurrence of anemia, marginal vitamin B6, and folate status and depressive symptoms in older adults//Geriatr Psychiatry Neurol. 2012. Vol. 25 (3). P. 170–178.
42. Hanna S., Lachover L., Rajarethinam RP. et al. Vitamin B12 Deficiency and Depression in the Elderly: Review and Case Report // Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry. 2009. Vol. 11 (5). P. 269–270.
43. Vetter G., Bruggemann G, Lettko M, et al. Shotening diclofenac therapy by B vitamins // Z Rheumatol. 1988. Vol. 47. P. 351–362.
44. Mibielli M.A., Geller M., Cohen J.C. et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study // Curr Med Res Opin. 2009. Vol. 25. P. 2589–2599.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak