string(5) "21463"

Введение
Остеоартрит (ОА) характеризуется деградацией суставного хряща и является основной причиной инвалидизации пожилых людей, которые составляют примерно 15% от всего населения мира [1].
Применение маркеров обмена костной ткани при заболеваниях костей значительно повысило возможность субклассифицировать пациентов, выявлять больных с высоким риском развития таких заболеваний и содействовать в исследовании лекарственной терапии. Эти биомаркеры можно идентифицировать среди некоторых продуктов деградации хряща, таких как внеклеточный матрикс или коллагенновые компоненты. Деградацию хряща при ОА можно оценить по ферментам, вовлеченным в этот процесс, и веществам, первоначально присутствующим в хряще, поступающим в кровь и отражающим процесс деградации. Сыво­ро­точ­ные уровни олигомерного матриксного протеина хряща (СОМР), компонента внеклеточного матрикса, существенно выше у пациентов с ОА, чем в контрольной группе [2]. Также уровни СОМР хорошо коррелируют с наличием синовита при ОА [3] и могут служить индикатором прогрессирования ОА [4]. Поэтому мы измеряли сывороточные уровни СОМР и далее анализировали потенциал СОМР в качестве диагностического или прогностического маркера для установления начала ОА или его прогрессирования.
При ОА деградация суставного хряща ухудшает функцию сустава и, как следствие, качество жизни. Про­теолитическая деградация внеклеточного матрикса играет важную роль в эрозии хряща. Из всех протеиназ, расщепляющих хрящ, матриксные металлопротеиназы (ММР) представляют особый интерес. Их активность может регулироваться путем прямой активации, модулирования выработки проэнзимов или изменения уровней эндогенных ингибиторов [5,6]. Фактически у пациентов с ОА сывороточные уровни ММР анормально вы­со­кие.
Эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на метаболизм хрящевой ткани являются спорными. Некоторые НПВП могут ускорять разрушение хряща, тогда как другие могут оказывать хондропротективное действие [9]. Нимесулид ингибирует синтез матрикса [10], но in vitro снижает синтез ММР [11,12]. Поэтому мы посчитали, что полезно изучить in vivo действие нимесулида на хрящ; эффекты оценивали по сывороточным уровням СОМР и трех металлопротеиназ в ходе поискового клинического исследования с участием пациентов с ОА.
Основным механизмом противовоспалительного и анальгезирующего действий нимесулида является ингибирование синтеза простагландинов [13]. Однако, помимо преимущественного подавления ЦОГ–2, особый интерес представляет ингибирование ММР [11,12,14]. По–видимому, этот НПВП может подавлять катаболизм хрящевой ткани за счет механизмов, не связанных с простагландинами.
Методы
Пациенты
В исследуемую группу были включены 20 взрослых пациентов в возрасте 41–72 лет (среднее значение возраста: 55,3±8,1) с рентгенологически доказанным (Kellgren и Lawrence ≥2 стадии) ОА коленного и/или тазобедренного сустава и острой болью (ВАШ >3,5 см). После предоставления информированного согласия этих пациентов включили в открытое поисковое исследование. В контрольную группу для сравнения данных биохимического анализа крови были включены 22 здоровых добровольца без боли. Выбранная исследуемая популяция четко отражала общую популяцию больных с гонартритом и коксартритом в равном соотношении ОА коленного и тазобедренного суставов. Средняя продолжительность ОА составила 7,2±5,6 года, ОА Kellgren и Lawrence степени 2 у 42,1% больных, степени 3 у 52,6% пациентов и степени 4 у 5,3% больных.
Критериями невключения в исследование были наличие аллергии на НПВП, наличие в анамнезе язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, беременность, лактация, клинически значимые заболевание сердечно–сосудистой системы, почек, печени, дыхания, желудочно–кишечного тракта, применение противовоспалительной или анальгезирующей терапии в течение 3 дней до начала исследования.
Исследуемая группа (n=20) пациентов получала нимесулид в дозе 100 мг (таблетки Аулин, СиЭсСи– Фармацевтикэлз Хендэлз ГмбХ, Австрия) утром и вечером в течение 3 нед. исследования. Контрольная группа не получала никакого лечения и служила только референсом для данных биохимического анализа крови.
Клинические исследования
Симптомы и физическую недееспособность оценивали по индексу WOMAC (индекс ОА университетов МакМастера и Западного Онтарио), переведенному на немецкий язык [15]. Глобальный показатель WOMAC определяли путем суммирования совокупных (итоговых) показателей боли, скованности и физической активности. Боль при движении и в покое оценивали по горизонтальной, визуальной аналоговой шкале (ВАШ; показатель 0–10 см). Измерения проводили в начале исследования (до приема нимесулида в день 0) и в конце недель 1, 2 и 3. Во время каждого визита регистрировали побочные эффекты.
Лабораторные анализы
Кровь для лабораторных анализов забирали до первого приема нимесулида (в начале исследования) и в конце 3–недельной терапии. Определяли стандартные лабораторные параметры (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, С–реактивный белок, азот мочевины крови, креатинин, ураты, триглицериды, холестерин, билирубин, АСТ, АЛТ, ГГТ и щелочную фосфатазу). В сыворотке крови измеряли уровень олигомерного матриксного протеина хряща (Wielisa–kit, Wieslab, Швеция) и металлопротеиназ–1, –3 и –8 (Biotrak ELISA System, Амершам биотех, Великобритания).
Статистический анализ
Использовались параметрические и непараметрические методы (SPSS10.0.7: критерий t Стьюдента, корреляция Пирсона [параметрический], тау–б критерий Кендалла [непараметрический], У критерий Вилкок­со­на–Манна–Уитни, критерий Фредманна и регрессионный анализ ANOVA).
Результаты
Данные клинического исследования
Терапия нимесулидом улучшала все измеряемые клинические параметры боли и индекс артрита. Уменьшение боли при активных движениях, измеренное по ВАШ, было высоко значимым (рис. 1; табл. 1). Также отмечено существенное понижение значений индивидуальных компонентов индекса ОА WOMAC (табл. 1) и глобального показателя, полученного при оценке ответов на вопросник (рис. 2). Общая оценка эффективности терапии, проведенная врачами и пациентами по 5–балльной шкале, показала хороший профиль нимесулида (табл. 2). Врачи признали, что 80% пациентов получили благоприятное воздействие от нимесулида, а 65% больных отметили заметное улучшение самочувствия (табл. 2).
Лабораторные данные
При сравнении со значениями сывороточных уровней СОМР, ММР–1, ММР–3 и ММР–8 контрольных добровольцев у пациентов, получавших нимесулид в течение 21 дня, отмечено снижение уровней СОМР, ММР–3 и ММР–8, хотя понижение уровня ММР–1 не имело статистической значимости (табл. 3). Непараметрический анализ указывает на существование корреляции между ММР–1 и ММР–3 0,52, р<0,05) и между ММР–3 и ММР–8 (0,64; р<0,01, табл. 4). Не отмечено значимой корреляции между уровнями СОМР и металлопротеиназ. Более того, наблюдалась слабая корреляция между улучшением в покое (ВАШ) и уровнем ММР–8, хотя с уровнями других исследуемых металлопротеиназ и СОМР корреляция отсутствовала.
Профиль безопасности
В двух случаях развившиеся нежелательные явления вероятно, но не определенно связаны с проводимой терапией. У одного пациента наблюдался умеренный отек век, у второго больного – умеренная диарея (на эндоскопии не выявлено патологий). Эпистаз, отмеченный у пациента с эпистазом в анамнезе, признан не связанным с проводимой терапией. Отсутствовали признаки влияния нимесулида на параметры клинического и биохимического анализов крови, кроме минимального повышения уровней азота мочевины крови и креатинина.
Обсуждение
Основным результатом этого открытого, поискового исследования нимесулида является значительное уменьшение уровня ММР–3 и ММР–8, а также СОМР. Коллагеназы ММР–1, ММР–8 и ММР–13 играют главную роль в ОА, инициируя деградацию человеческого коллагена типа II, чьи фрагменты далее расщепляются металлопротеиназой–3 (стромелизин) [16,17]. Наши результаты показывают, что нимесулид может влиять на первичные проявления метаболизма внеклеточного матрикса (путем снижения ММР–8) и вторичные проявления, которые приводят к деградации N–телопептида коллагена типа II за счет уменьшения уровня ММР–3. Наши результаты исследования in vivo согласуются с предыдущими данными исследований in vitro, показывающими снижение синтеза стромелизина [12]. Нимесулид также ингибировал активность коллагеназ in vitro [11] и активность коллагеназ в синовиальной жидкости пациентов с ОА.
Необходимо отметить, что ферментная атака металлопротеиназ и процесс деградации хряща начинаются до появления клинических симптомов, таких как острая боль. Поэтому сложно установить статистическую корреляцию между клиническими симптомами и уровнями ферментов, деградирующих хрящ, и/или структурных матриксных макромолекул.
Снижение уровней металлопротеиназ сопровождалось уменьшением уровня СОМР в сыворотке крови, что говорит о том, что процесс ферментного ингибирования сопровождается уменьшением распада хряща. Также по этой причине обнаружена слабая корреляция между уровнями ММР и клиническими симптомами.
Увеличение уровня СОМР в сыворотке крови может служить индикатором рентгенографически подтвержденного прогрессирования ОА [4,18]. Сывороточные уровни СОМР значительно повышались с увеличением Kellgren и Lawrence степени тяжести ОА и количества вовлеченных коленных и тазобедренных суставов [2]. Так как на начальной стадии ОА пациенты и врачи часто не замечают развития заболевания, сывороточный уровень СОМР может быть ценным показателем для раннего установления ОА [19]. Повышенные уровни СОМР хорошо коррелируют с присутствием синовита у пациентов с ОА [3], и воспалительные процессы могут также повышать уровни ММР [20] и СОМР за счет повышенной деградации матрикса. Снижение сывороточных уровней СОМР у пациентов, получавших нимесулид, в нашем исследовании, вероятно, отражает изменения в обмене матрикса. Так как СОМР является маркером прогрессирования болезни на ранней стадии остеоартрита коленного сустава [4], наши результаты поддерживают важность его измерения при оценке разрушения сустава при ОА и оценке эффективности НПВП и их воздействия на хрящ.
Оценка биохимических маркеров позволила идентифицировать различные аспекты тканевого обмена в костной, хрящевой и синовиальной тканях [21]. В этом контексте ОА коленного сустава сопровождается:
• снижением обмена костной ткани, что подтверж­далось оценкой уровня остеокальцина и С–терминального фрагмента коллагена типа I;
• увеличением деградации хряща, что подтверждалось повышенными уровнями С–терминального фрагмента коллагена типа II в моче и уровня СОМР в сыворотке крови;
• повышенным обменом синовиальной ткани, что наблюдалось по увеличению уровня Glc–Gal–PYD в моче и N–пропептида коллагена типа III (PIIINP).
Таким образом, нимесулид снижает повышенный обмен хрящевой ткани при ОА. Это представляет интерес при оценке воздействия препарата на повышенный обмен синовиальной ткани при ОА.
В ряде исследований была установлена клиническая эффективность нимесулида в лечении различных болезненных, воспалительных заболеваний, в том числе ОА [14,22–25]. Мы также обнаружили заметное и прогрессирующее уменьшение боли при приеме нимесулида и значимое улучшение состояния, измеряемое по шкале WOMAC.
Профиль безопасности нимесулида при длительном приеме пациентами с ОА – хороший [26], и мы также наблюдали хорошую переносимость этого препарата. Два нежелательных явления, вероятно, но не определенно, связанные с терапией нимесулидом, были не серьезными, и практически отсутствовало воздействие препарата на различные параметры клинического и биохимического анализа крови.
В заключение, помимо преимущественного ингибирования ЦОГ–2, нимесулид оказывает благоприятные эффекты, снижая сывороточные уровни двух металлопротеиназ, которые способны непосредственно [27,28] расщеплять коллаген типа II (за счет ММР–1) и последующие фрагменты N–телопептида (за счет ММР–3).


Таким образом, нимесулид, снижая сывороточные уровни металлопротеиназ ММР–3 и ММР–8, а также COMP и замедляя процесс распада хряща при ОА, обладает выраженным хондропротективным эффектом. Указанное свойство исключительно важно в терапии ОА и делает нимесулид препаратом выбора в лечении заболевания.








Литература
1. Huskisson EC. Nimesulide, a balanced drug for the treatment of osteoarthritis. Clin Exp Rheumatol 2001; 19(Suppl 22): 21–25.
2. Clark AG, Jordan JM, Vilim V et al. Serum cartilage oligomeric matrix protein reflects 28 IJCP Supplement 128 July 2002 osteoarthritis presence and severity. Arthritis Rheum 1999; 42(11): 2356–2364.
3. Vilim V, Vytasck R, Vencovsky J ef al. The effect of synovitis on COMP levels in sera of patients with osteoarthrosis (abstract). Trans Orthop Res Soc 1999; 24: 441.
4. Petersson IF, Boegard T, Svensson B et al. Changes in cartilage and bone metabolism identified by serum markers in early osteoarthritis of the knee joint. Br J Rheumatol 1998; 37: 46–50.
5. Martel–Pelletier J, McCollum R, Fujimoto N et al. Excess of metalloproteases over tissue inhibitor of metalloprotease may contribute to cartilage degradation in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lab Invest 1994; 70: 807–815.
6. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol Chem 1997; 378: 151 160.
7. Manicourt DH, Fujimoto N, Obata K, Thonar EJMA. Serum levels of collagenase, stromelysin–1 and TIMP–1: Age and sex related differences in normal subjects and relationship to the extent of joint involvement and serum levels of antigenic keratan sulfate in patients with osteoarthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 1774–1783.
8. Naito K, Takahashi M, Kushida K et al. Measurement of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of metailoproteinases–1 (TIMP–1) in patients with knee osteoarthritis: comparison with generalized osteoarthritis. Rheumatology 1999; 38: 510–515.
9. Brandt KD. Effect of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on chondrocyte metabolism in vitro and in vivo. Am J Med 1987; 83: 29–34.
10. Dingle JT.The effects of NSAIDs on the matrix of human articular cartilages. Z Rheumatol 1999; 58: 125–129.
11. Barracchini A, Franceschini N, Amicosante G ef al. Can Non–steroidal Anti–inflammatory Drugs Act as Metalloproteinase Modulators? An In– vitro Study of inhibition of Collagenase Activity. J Pharm Pharmacol 1998; 50: 1417–1423.
12. Pelletier JP, Martel–Pelietier J. Effects of Nimesulide and Naproxen on the Degradation and Metalloprotease Synthesis of Human Osteoarthritic Cartiiaqe. Drugs 1993; 46(Suppl 1): 34–39.
13. Famaey JP. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase–2 inhibition by nimesulide: An overview. Inflamm Res 1997;46:437–446.
14. Bennett A, Villa G. Nimesulide: an NSAID that preferentially inhibits COX–2, and has various unique pharmacological activities. Exp Opin Pharmacother 2000; 1(2): 277–286.
15. Stucki G, Meier D, Stucki S ef al. Evaluation einer deutschen Version des WOMAC (Western Ontario und McMaster Universities) Arthroseindex. Z Rheumatol 1996; 55: 40–49.
16. Saito S, Katoh M, Masumoto M ef al. Involvement of MMP–1 and MMP–3 in collagen degradation induced by IL–1 in rabbit cartilage explant culture. Life Sci 1998; 62: 359–365.
17. Wu J J, Lark MW, Chun LE, Eyre DR. Sites of stromelysin cleavage in collagen types II, IX, and XI of cartilage. J Biol Chem 1991; 266: 5625–5628.
18. Sharif M, Saxne T, Shepstone L ef al. Relationship between serum cartilage oligomeric matrix protein levels and disease progression in osteoarthritis of the knee joint. Br J Rheumatol 1995;34:306–310.
19. Neidhart M, Hauser N, Paulsson M ef al. Small fragments of cartilage oligomeric matrix protein in synovial fluid and serum as markers for cartilage degradation. Br J Rheumatol 1997; 36: 1151–1160.
20. Ribbens C, Andre B, Kaye O ef al. Synovial fluid matrix metalloproteinase–3 levels are increased in inflammatory arthritides whether erosive or not. Rheumatology 2000; 39: 1357–1365.
21. Ganu V Goldberg R, Peppard J et al. Inhibition of interleukin–1 alpha–induced cartilage oligomeric matrix protein degradation in bovine articular cartilage by matrix metalloproteinase inhibitors: potential role for matrix metallopro– teinase in the generation of cartilage oligomeric matrix protein fragments in arthritic synovial fluid. Arthritis Rheum 1998; 41(12): 2143–2151.
22. Davis R, Brogden RN. Nimesulide. An Update of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy. Druas 1994; 48(3): 431–454.
23. Famaey JP, Vandekerckhove K, Geczy J, Bruhwyler J. A large, open–label trial of nimesulide in patients with osteoarticular conditions treated in a general practice setting. Curr Ther Res Clin E 1998; 59(7): 467–482.
24. Huskisson EC, Macciocchi A, Rahlfs VW ef al. Nimesulide Versus Diclofenac in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip or Knee: An Active Controlled Equivalence Study. Curr Ther Res Clin E 1999; 60(5): 253–265.
25. Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H. Treatment of Acute Low Back Pain with the COX– 2–Selective Anti–Inflammatory Drug Nimesulide. Spine 2000; 25(12): 1579–1585.
26. Dreiser RL, Benevelli DC. Long Term Toierabllity Profile of Nimesulide in the Treatment of Osteoarthritis. Drugs 1993; 46(Supp! 1): 270–274.
27. Hui W, Rowan AD, Cawston T. Insulin–like growth factor 1 blocks collagen release and down regulates matrix metalloproteinase–1, –3, –8, and –13 mRNA expression in bovine nasal cartilage stimulated with oncostatin M in combination with interleukin 1a. Ann Rheum Dis 2001; 60: 254–261.
28. Billinghurst RC, Dahlberg L, lonescu M ef al. Enhanced cleavage of type II collagen by collagenases in osteoarthritic articular cartilage. J Clin Invest 1997; 99: 1534–1545.