Возможности расширения реабилитационного потенциала больных с церебральным инсультом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 28.04.2011 стр. 579
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Скворцова В.И., Иванова Г.Е., Стаховская Л.В. Возможности расширения реабилитационного потенциала больных с церебральным инсультом // РМЖ. 2011. №9. С. 579

В условиях меняющейся демографической ситуации, при росте численности населения пожилого возраста и относительном уменьшении количества работающих, при улучшении качества диагностики и проведения реанимационных мероприятий и, соответственно, увеличении процента выживших после значительных катастроф, встает вопрос о долгосрочном сохранении трудоспособности населения.

Внедрение новых эффективных методов лечения инсульта позволило снизить летальность, однако пока еще более 80% пациентов в результате становятся инвалидами, из них 10% – тяжелыми инвалидами и нуждаются в постоянной посторонней помощи. Вопрос качества жизни становится для них краеугольным, так как затрагивает практически все аспекты их жизни.
В сложившихся условиях возрастает внимание к мероприятиям, позволяющим максимально быстро и эффективно преодолевать последствия развившейся церебральной катастрофы, т.е. к мероприятиям по медицинской реабилитации как к неотъемлемому компоненту лечебного процесса. В целом медицинская реабилитация может быть рассмотрена как комплексный процесс, целью которого является сведение к минимуму функциональных последствий инсульта и негативных влияний его на жизнь больного и ухаживающих за ним лиц; увеличение степени самостоятельности больного. Если мы включим в наше определение все те виды помощи, которые направлены на реализацию этой цели, становится очевидным, что реабилитация охватывает большинство аспектов помощи больному: от комбинированного ведения в остром периоде заболевания до подготовки больного к выписке домой и обеспечения поддержки в дальнейшем. Для достижения наилучшего для больного исхода требуется комплексный реабилитационный подход, который направлен не только на лечение первичной патологии, но и на устранение возникших при этом нарушений на всех интегративных уровнях функционирования организма [6,13].
Восстановление утраченной или изменившейся функции всегда является сложным и многогранным процессом. Анатомо–морфологическое разнообразие очагов поражения, индивидуальные особенности метаболизма головного мозга, процессов нейротрансмиссии, иммунного и эндокринного статуса, общего соматического статуса обусловливают вариабельность клинических появлений инсульта, их динамики даже в случаях сходного характеров, локализации и размеров повреждения головного мозга. Все это требует особого построения системы реабилитационных мероприятий, базирующейся на трех основных принципах: комплексность, которая может быть обеспечена только при мультидисциплинарном подходе, преемственность на всех этапах реабилитационного процесса и индивидуальный характер построения реабилитационной программы [4,6,10,11,13].
Наиболее актуальным фактором обеспечения преемственности и индивидуальности является возможность дозировать любое воздействие на организм пациента в соответствии с его возможностью ответить на предъявляемый раздражитель в диапазоне реакций, считающихся нормальными в популяции в среднем. Одним из универсальных факторов, лимитирующих диапазон возможных реакций организма на любой предъявляемый раздражитель при любом его состоянии, является возможность потреблять и утилизировать кислород. Так, например, к факторам риска проведения реабилитационных мероприятий относятся признаки несоответствия работы органов и систем требованиям выполняемой работы. Прежде всего это относится к системам, ответственным за поступление и утилизацию кислорода в организм человека, особенно в условиях ишемии. Клиническими коррелятами эффективности поступления и утилизации кислорода во время работы являются: характер и диапазон изменения систолического, диастолического, пульсового давления; диапазон и направленность изменения ЧД, ЧСС, сатурации кислорода; появление или усугубление нарушений сердечного ритма; характер изменения отдельных комплексов ЭКГ (интервал ST, зубец T, комплекс QRS и др.); изменение уровня лактата в крови и др. В целом способности организма больного изменять уровень по­требления кислорода и утилизации его тканями в зависимости от изменяющейся потребности являются краеугольным камнем определения реабилитационного потенциала при церебральном инсульте. В зависимости от конкретных условий деятельности и индивидуальных особенностей больных с церебральным инсультом первопричиной такого несоответствия могут быть: снижение энергетических ресурсов в работающих тканях, активности ключевых ферментов; накопление продуктов обмена; нарушение целостности функционирующих структур из–за недостаточности их пластического обеспечения или нарушения гомеостаза; изменение нервной или гуморальной регуляции, подавление иммунитета и др. Известно, что разбалансирование механизмов ресинтеза АТФ само способно привести к нарушению функционирования нейромышечной системы, нарушению сократительной способности, внутримышечному энергетическому кризису [2]. Выполнение любой деятельности может вызвать перенапряжение отдельных ведущих, наиболее нагружаемых звеньев обмена веществ и функций, возможности которых определяют способность выполнения искомой деятельности на требуемом уровне интенсивности и продолжительности. Это могут быть регуляторные системы (ЦНС, вегетативная, нейрогуморальная), системы вегетативного обеспечения (дыхание, кровообращение, кровь, выделение) и исполнительная (двигательная) система. У больного с церебральным инсультом, особенно в острый период заболевания, когда, собственно, и должны начинаться реабилитационные мероприятия, все указанные причины актуальны в равной степени и могут лимитировать возможности применения различных методов восстановления функций. Снижение мозгового кровотока облигатно сочетается с гипоксией, приводит к развитию энергетического дефицита и оксидантного стресса. Эти патофизиологические механизмы инициируют глутаматную «эксайтотоксичность», внутриклеточное накопление кальция и, в конечном счете, приводят к гибели клеток (некроз, апоптоз) [3]. Нарушение перфузии истощает запасы АТФ. В зависимости от длительности ишемии нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях могут быть как обратимыми, так и необратимыми, что отражается на степени восстановления функций. Сохраняющийся на протяжении длительного времени энергетический дефицит значительно снижает процессы пластичности мозга, лежащие в основе механизмов восстановления.
Неоправданный объем реабилитационных мероприятий может способствовать не только усугублению неврологической симптоматики, но и приводить к развитию или усугублению полиорганной недостаточности.
Ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях ишемии и гипоксии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создание условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения функционирования цикла Кребса. Реституционные (восстановительные) процессы могут происходить в нервных клетках, волокнах, синаптическом аппарате и в структурных элементах нейродистрофически измененных органов и тканей и осуществляться благодаря восстановлению проницаемости и возбудимости мембран, нормализации внутриклеточных окислительно–восстановительных про­цессов и активации ферментных систем, следствием чего является нормализация биоэнергетической и белоксинтезирующих функций нейронов [7,17].
Снижение концентрации АТФ наблюдается сразу после начала любой работы, что активирует дыхательную и сердечно–сосудистую системы, доставляющие кислород к клеткам. Количество кислорода, потребляемого легкими, прямо пропорционально количеству О2, используемому в процессе окислительного фосфолирирования. Это позволяет определять величину аэроб­ного энергообразования по поступлению кислорода. Возвращение показателей частоты дыхания и ЧСС после нагрузки происходит только после удовлетворения повышенных потребностей клеток в АТФ. Скорость образования АТФ в процессе окислительного фосфорилирования зависит от следующих факторов: соотно­ше­ния АДФ/АТФ, количества О2 в клетке и эффективности его использования, активности многочисленных окислительных ферментов, количества систем дыхательных ферментов в митохондриях, целостности мембран митохондрий, количества митохондрий в клетке, концентрации гормонов, ионов Са2+ и других регуляторов процессов аэробного окисления веществ [2]. При потреблении одинакового количества кислорода объем выполненной работы будет большим в том случае, если энергетическим субстратом будут углеводы, а не жиры как наиболее эффективный источник энергии. В связи с этим в условиях гипоксии при выполнении физических нагрузок энергообразование происходит в первую очередь за счет окисления углеводов. Особенно актуально данное положение для центральной нервной системы. Так, в головном мозге усиление энергетического обмена во время мышечной деятельности выражается в увеличении потребления глюкозы и кислорода из крови, повышении скорости обновления гликогена и фосфолипидов, усилении распада белков и накоплении ам­миака. Мозг, как и сердце, снабжается энергией за счет аэробных процессов. При работе большой мощности либо при очень продолжительной работе может снижаться запас макроэргических фосфатов в нервных клетках, что является одним из факторов развития утомления [2]. В условиях острого повреждения головного мозга происходит выброс контринсулярных гормонов, мобилизация эндогенных запасов глюкозы, активизируются процессы неоглюкогенеза, формирования инсулинорезистентности. Повышенное содержание глюкозы в крови в условиях инсулинорезистентности сопровождается сниженным поступлением ее в клетку, что является основой энергетической недостаточности, характерной для этого периода заболевания. А это сниженное количество глюкозы в клетке расщепляется преимущественно по анаэробному пути в связи с недостаточным количеством поступающего кислорода, что усугубляет энергетическую недостаточность и лактацидоз [1].
Нарушения углеводного обмена являются фактором вторичного повреждения мозга. Гипогликемия не только при острых церебральных повреждениях, но и без них, развиваясь в силу различных причин, может приводить к развитию гипоксически–ишемических нарушений в мозге, что нередко проявляется синкопальными нарушениями сознания, острой слабостью, артериальной гипотонией. На клеточном уровне это является следствием разобщения процессов окислительного фосфорилирования, на системном – следствием гипокапнии [1]. Поступление глюкозы в нервные клетки обычно происходит с помощью так на­зываемых переносчиков глюкозы и называется инсулиннезависимым. Стимуляция поступления глюкозы в клетку при инсулиннезависимом пути происходит за счет активации инозитолфосфатолигосахаридов (ИФО), что является мишенью рациональной фармакотерапии.
В сердце в состоянии относительного покоя основными источниками энергии являются жирные кислоты, кетоновые тела и глюкоза, доставляемые кровью. При напряженной мышечной деятельности миокард усиленно поглощает из крови и окисляет молочную кислоту, поэтому запас гликогена в нем почти не расходуется. Биохимические изменения, происходящие в скелетных мышцах во время работы, обычно определяют по содержанию продуктов метаболизма мышц в крови, моче, выдыхаемом воздухе либо непосредственно в мышцах [2].
Для каждого человека в зависимости от строения его тела, пола, возраста и физической подготовленности существует свой потолок максимально возможного потребления кислорода (МПК). У лиц, ослабленных вследствие заболеваний, как острых, так и хронических он может быть значительно меньше 25 мл/мин. на 1 кг массы тела; у лучших спортсменов – больше 80 мл на кг массы тела. Любая работа на пределе аэробных возможностей, т.е. на уровне максимального потребления кислорода является истощающей. По тому, какой процент кислорода от максимального показателя требуется для выполнения работы, специалисты определяют степень ее индивидуальной физиологической мощности. При работе разной мощности происходит определенное изменение кровотока, которое обязательно отражается на частоте пульса. Установлено, что каждому уровню аэробной производительности соответствует определенная частота пульса, зависящая от пола, возраста, а также степени изменения уровня функционирования каждого из звеньев, обеспечивающих каскад реакций утилизации кислорода клетками. [2].
Но для правильного проведения реабилитационных мероприятий больных с церебральным инсультом очень важно выбрать индивидуальную тактику применения различных раздражителей и сформировать программу мероприятий, так как нарушения функций весьма полиморфны. Сразу после прекращения любого вида активности – в восстановительном периоде выделяют три фазы: фаза утомления, фаза собственно восстановления (организм достигает исходного перед нагрузкой состояния) и фаза суперкомпенсации (возможности организма значительно превосходят исходный уровень). Перспективным направлением, уже оправдавшим себя в практике, является использование любых раздражителей только в период суперкомпенсации, т.е. после восстановления физиологических параметров к уровню покоя, ибо основным их принципом действия является последовательное повышение активности физиологических систем, совершенствование механизмов адаптации и компенсации, активизация естественных механизмов саморегуляции, составляющих физиологическую основу реабилитационного лечения [4,6,10,11].
Самый неблагоприятный вариант проведения реабилитационных мероприятий, особенно в острый период церебрального инсульта, когда повторные нагрузки систематически имеют место при неполном восстановлении функций, особенно сердечно–сосудистой и дыхательной систем, т.е. на фоне утомления.
В подобных условиях особое значение приобретает правильный выбор средств, позволяющих повысить возможности адаптации организма больного с церебральным инсультом, и в первую очередь головного мозга, к разнообразным внешним воздействиям, в т.ч. к физическим нагрузкам, ускорить процессы восстановления функций организма больного в случаях нарушения гомеостаза после разнообразных внешних воздействий, особенно при нарушении физиологической целесообразности и периодичности воздействия на организм больного с церебральным инсультом. Т.е. необходимо говорить о выборе стратегии проведения цитопротективной терапии, способствующей защите мозга от повреждающих воздействий при любых состояниях. При этом следует воспринимать цитопротективную терапию не только как медикаментозное воздействие, но и как совокупность всех существующих компонентов лечения с применением методов защиты мозга от действия факторов вторичного его повреждения [1].
Примером подобного подхода может быть препарат Актовегин – один из самых длительно использующихся в клинике корректоров гипоксии и ишемии, обладающий комплексным влиянием на многие виды нарушений тканевого метаболизма. На протяжении последних 20 лет препарат стал уже не средством выбора, а неотъемлемой частью фармакологического арсенала многих отделений реанимации и интенсивной терапии и неврологических отделений. Актовегин – высокоактивный стимулятор синтеза и утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии. Препарат, являющийся гемодиализатом, помимо неорганических электролитов и других микроэлементов содержит 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Молеку­ляр­ный вес его органических соединений составляет менее 5000 дальтон [5,7–9,17].
К механизмам действия Актовегина относятся: активация ресинтеза глюкозы из лактата; повышение эффективности анаэробного гликолиза; активация синтеза АТФ в цикле окислительного фосфорилирования; коррекция лактатацидоза, противодействие медиаторному дисбалансу путем синтеза аминокислот.
Активация Актовегином ресинтеза глюкозы из лактата обуславливает помимо его основного метаболокорригирующего, органо–, нейро– и сосудопротективного действия, еще и мягкие инсулиноподобные эффекты препарата. Метаболотропное действие Актовегина заключается: в усилении транспорта глюкозы в клетку, а затем в митохондрию, что позволяет позиционировать его в клинической фармакологии в качестве антигипоксанта с инсулиноподобным действием. Активируется не­гексокиназный транспорт глюкозы в клетки путем воздействия на ИФО (GLUT–1,5) в результате чего, даже в условиях гипоксии недостаток кислорода «не мешает» клеткам использовать глюкозу для синтеза АФТ [1]. Условиями проникновения в клетку глюкозы без участия гексокиназы является: поддержание кон-центрации самой глюкозы (поступающей по градиенту концентраций) и ионами натрия, открывающими ей «ворота». Этот механизм так и называется «воротным». Таким образом, сочетание Актовегина с растворами глюкозы и натрия обеспечивает большее потребление клеткой глюкозы – главного суб-страта окисления для получения энергии [14,17].
Осуществление под действием Актовегина гликолиза в ишемизированных тканях обеспечивает работу других метаболических шунтов, в частности аланинового и орнитинового, так как и эти и другие амино-кислоты, также входят в состав Актовегина. Включение в соответствующие циклы тканевого метаболизма таких незаменимых аминокислот, как пролин, лейцин и орнитин, способствует активации белкового синтеза и выраженному репаративному (заживляющему) действию препарата при поражениях самых разных тканей (ткани головного мозга, слизистых желудочно–кишечного тракта, роговицы, кожи) [5]. Кроме того, пролин, лейцин и орнитин, содержащиеся в Актовегине, «включаются» в соответствующие детоксицирующие циклы [1,5], корригирующие цитокиновый дисбаланс.
Синаптотропное действие Актовегина связано: с активацией им трофотропной нейротрансмиссии холина; со стимуляцией синтеза аденозина, таурина и глицина с противодействием медиаторному дисбалансу, вызванному постишемической гиперактивностью НМДА–ре­­цепторов; с потенцированием действия аденозина, которое обеспечивает наличие в Актовегине пула пуриновых и пиримидиновых оснований. Полно­цен­ность пула этих оснований необходима для синтеза антиапоптозных белков в клеточном ядре. В структуре апоптозного дисбаланса Актовегин обеспечивает блокаду фермента каспазы–3, которая стимулирует синтез белков–киллеров, являющихся активаторами генов энергозависимой клеточной смерти.
Ферментные комплексы Актовегина, такие как гипоксантин и фосфорибозилтрансфераза, обеспечивают энергетическую компоненту синаптической передачи. Эти же ферменты участвуют в синтезе вторичных посредников метаболотропных рецепторов, действующих через интранейрональные Gi–белки. Основная функция Gi–белков заключается в изменении градиента концентраций нейрональных и аксональных мембран.
Структурный анализ Актовегина выявил в нем присутствие 6 основных микроэлементов (натрия, калия, кальция, фосфора, магния). Магний входит в Актовегин на правах компонента нейропептидных фрагментов и ферментов в качестве каталитического центра. При этом необходимо отметить, что, по данным современной нейробиохимии, именно магний является каталитическим центром всех известных на сегодняшний день нейропептидов головного мозга и имеет статус нейроседативного иона [7,8,9].
В структуре оксидативного дисбаланса Актовегин обеспечивает активацию естественного и одного из са­мых сильных ферментов в системе антиоксидантного механизма в организме человека – супероксиддисмутазы, которая, в свою очередь, являясь ключевым ферментом процессов перекисного окисления, связывает и инактивирует избыток свободнорадикальных соединений. Использование препаратов с другими механизмами антиоксидантного действия, например сукцинатов, будет только усиливать антиоксидантную активность Актовегина. Так, Актовегин и цитиколин, действуя однонаправлено в разных системах, позволяют значительно усилить антиоксидантный эффект каждого из компонентов этой комбинации [14,16,18].
Кроме того, Актовегин активирует клинические эф­фекты таких препаратов, как сартаны, блокаторы АПФ, соли оротовой кислоты.
Актовегин, обладающий таким многогранным действием, особенно эффективен у больных с ишемическо–гипоксическими поражениями разного генеза, в том числе у больных с церебральной ишемией, обусловленной как церебральным атеросклерозом, так и сахарным диабетом, т.е. он эффективен как при дефиците кислорода, так и при внутримитохондриальном дефиците глюкозы, возникающем при инсулинорезистентности и сахарном диабете. Антигипоксическое действие Актовегина не является регионарным, оно распространяется на все органы и ткани, которые находятся в условиях гипоксии и ишемии [18]. Указанные механизмы действия важны при мультиорганном поражении, которое очень часто наблюдается у больных с церебральным инсультом [7,8].
По данным литературы, Актовегин с успехом применяется на разных этапах оказания помощи больным с церебральным инсультом [3,7,8,12,14–18].
Для того чтобы оказать реальное противоишемическое энергокорригирующее влияние на энергетический баланс организма, доза Актовегина должна соответствовать энергетическим потребностям ишемизированных тканей, прежде всего ткани головного мозга.
Стандартная эффективная доза составляет от 1000 до 2000 мг/сут. Эффективность ее применения до-казана у больных с выраженным кислородным дефицитом; с очаговой неврологической симптоматикой (при ишемическом или геморрагическом инсультах); с диффузной церебральной ишемией (состояния по-сле остановки сердца, снижения ОЦК после кровопотери, при эпизодах артериальной гипотензии.
Вышеописанная широта терапевтического действия Актовегина, а также близость его химико–биологической структуры к составу плазмы, делает применение этого препарата практически безопасным, в том числе при комбинациях с препаратами других фармакологических групп. Совместное действие Актовегина с целым рядом препаратов позволяет достоверно увеличить антигипоксический эффект комбинации.
Экспериментальными исследованиями доказано, что Актовегин не только помогает нейронам пережить период критической ишемии, но и сокращает отрицательное действие постишемической рециркуляции, способствуя ликвидации отсроченного энергетического дефицита в церебральной коре и гиппокампе взрослых крыс, что наряду с данными клинических исследований делает патогенетически обоснованным применение данного препарата в процессе реабилитационных мероприятий в раннем восстановительном периоде церебрального инсульта с целью увеличения реабилитационного потенциала – безопасного расширения диапазона применяемых стимулирующих методов и увеличения эффективности их использования [14].

Литература
1. Амчеславский В.Г. Особенности мониторинга и интенсивной терапии критических состояний при острых церебральных повреждениях Журнал неврологии и психиатрии, 2009, №7, с.43–56
2. Волков Н.И., Ненсен Э.Н., Осипенко А.А., С.Н.Корсун Биохимия мышечной деятельности, Киев, Олимпийская литераптура, 2000. – 496 с.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А. Терапия ишемического инсульта Ж. Consilium medicum. Спец. выпуск. 2003; 18–25
4. Иванова Г.Е.,.Петрова Е.А,.Гудкова В.В,.Микадзе Ю.В, Гордеев М.Н., Поляев Б.А., Скворцова В.И.. Система реабилитации больных с церебральным инсультом в острый период течения заболевания. Сборник лекций и тезисов «Инсульт: мультидисциплинарная проблема, Челябинск, 2008 г. с.28–32
5. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – с. 18–24.
6. Основы ранней реабилитации больных с острым нарушением мозгового кровообращения Учебно–методическое пособие по неврологии для студентов медицинских вузов (под ред. В.И.Скворцовой.–М.: Литтерра,2006.–104 с.
7. Румянцева С.А. Актовегин в комплексной терапии критических состояний неврологического генеза. Неотложные состояния в неврологии. Орел,2002; 376–83.
8. Румянцева С.А., Беневоленская Н.Г., Евсеев В.Н. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии // Русс. мед. журн. – 2004 – №22 – с.302–304.
9. Румянцева С.А., Беневольская Н.Г. Некоторые вопросы антигипоксантной терапии посткритических неврологических расстройств. Атмосфера. Нервные болезни. 2006; 1: 2–6.
10. Скворцова В.И., Г.Е.Иванова, Петрова Е.А., Гудкова В.В. Ранняя реабилитация больных с геморрагическим инсультом.– Геморрагический инсульт: Практическое руководство/Под. Ред. В.И.Скворцовой, В.В.Крылова. – М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005.– с.134–155.
11. Скворцова В.И, Г.Е.Иванова, Гудкова В.В.,Кирильченко Д.Д, Квасова О.В.,Апасова Н.Г. Принципы ранней реабилитации больных с инсультом.– Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, выпуск 7 2002г. (Инсульт, приложение к журналу)–с.28–33.
12. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективности различных лекарственных препаратов в лечении инсультов. Сборник научно–практических статей «Актовегин в неврологии». М., 2002; 152–64
13. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации/под ред. В.И.Скворцовой – М.: Литтерра, 2007.–192 с.
14. Стаховская Л.В, Квасова О.В., Гудкова В.В.,., Кирильченко Т.Д. и др. Применение Актовегина на разных этапах лечения больных с ишемическим инсультом. Ж. Consilium medicum – 2007– ТОМ 9– № 8. – с. 22–25.
15. Суслина З.А., Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение. Неотложные состояния в неврологии. Орел, 2002; 123–32
16. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Лечение нерв. Бол. 2001; 2: 7–12
17. Федин А.И., Румянцева С.А. Принципы антигипоксической терапии у больных с инсультом. Интенсивная терапия ишемического инсульта. Руководство для врачей. М., 2004; 251–60.
18. Чуканова Е.И. Актовегин в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Фарма–тека. 2005; 17: 71–6.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak