string(5) "21231"

Боль в нижней части спины – широко распространенный синдром, обусловленный дегенеративными изменениями в позвонках, межпозвонковых дисках, периартикулярных тканях. Важной задачей оказания медицинской помощи таким больным является своевременное устранение или по меньшей мере облегчение болевого синдрома и максимально раннее начало проведения реабилитационных мероприятий. С этой целью широко используются анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты [4,25]. Проблема выбора адекватной терапии осложняется широким спектром препаратов, обладающих различной эффективностью, а также разнообразными потенциальныхми побочныхми эффектами.
Фармакологические
эффекты нимесулида
Вследствие совокупности присущих всей группе НПВП эффектов – обезболивающего, противовоспалительного, жаропонижающего – они широко применяются при патологических состояниях, сопровождающихся как локальными, так и генерализованными воспалительными реакциями. В зависимости от особенностей химической структуры, метаболизма в организме, основных точек приложения (преимущественное воздействие на циклооксигеназы 1–го или 2–го типов) и целый ряд других факторов клинические эффекты препаратов из группы НПВП существенно различаются.
На сегодняшний день хорошо установлено, что существующие в организме две изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) существенно различаются по особенностям экспрессии в зависимости от состояния организма. Так, ЦОГ–1 вырабатывается клетками большинства тканей организма человека в нормальных условиях, тогда как ЦОГ–2 экспрессируется исключительно в условиях воспалительного процесса. Именно с угнетением синтеза ЦОГ–2 связаны основные противовоспалительные эффекты препаратов из группы НПВП. Вместе с тем фармакологические эффекты этих препаратов обусловлены влиянием на широкий спектр иных биохимических механизмов в организме. Так, установлено, что некоторые из представителей НПВП (коксибы) обладают способностью также подавлять синтез g–интерферона, уменьшать экспрессию молекул клеточной адгезии, селектинов, моноцитарного бел­ка–хемоаттрактанта и некоторых иных биологически активных веществ, деятельность которых непосредственным образом связана с инициацией и поддержанием воспалительного процесса [14].
Указанными эффектами не исчерпывается спектр фармакологических эффектов НПВП. Установлено, что некоторые современные селективные ингибиторы ЦОГ–2 способны оказывать значительное воздействие на различные органы при введении в организм. Так, важно, что особенностью фармакологических эффектов селективных ингибиторов ЦОГ–2 является способность к значительному угнетению активации фибробластов [8], при этом у большинства неселективных НПВП подобный эффект отсутствует или выражен умеренно. Угнетение ЦОГ–2 обеспечивает достаточный противовоспалительный эффект, но, к сожалению, не позволяет устранить имеющийся болевой синдром.
Одним из препаратов, хорошо зарекомендовавших себя при лечении пациентов с болевыми синдромами, обусловленными, в частности, заболеваниями опорно–двигательного аппарата, является нимесулид (Найз), относящийся к НПВП и представляющий собой производное сульфонамидов. По своим фармакологическим эффектам нимесулид – селективный ингибитор ЦОГ–2, фермента, играющего ключевую роль в синтезе простагландинов – медиаторов отека, воспаления и ноцицептивной боли. Вследствие уменьшения концентрации короткоживущего простагландина Н2 значительно снижается выработка основного продукта его метаболизма – простагландина Е2, важного медиатора воспаления. Считается, что именно поэтому уменьшается степень активации простаноидных рецепторов ЕР–типа и обеспечиваются анальгезирующие и противовоспалительные эффекты.
Вместе с тем препарат имеет целый ряд фармакологических особенностей, отличающих его от прочих представителей указанной группы. Так, по своей противовоспалительной активности (оценивается по степени угнетения продукции провоспалительных медиаторов) нимесулид соответствует другим представителям класса НПВП. С другой стороны, целый ряд селективных ингибиторов ЦОГ–2 (в первую очередь вальдекоксиб, рофекоксиб) оказывают выраженный протромботический эффект, в связи с чем их длительное применение ассоциировано с повышенным риском тромботических (в первую очередь коронарных) осложнений, тогда как нимесулид лишен указанного кардиотоксического действия [23].
Нимесулид оказывает воздействие на синтез и поступление в ткани целого ряда провоспалительных веществ, по своей химической структуре не связанных с метаболизмом арахидоновой кислоты. Так, под его воздействием подавляется высвобождение фактора некроза опухоли– a, вследствие чего снижается образование провоспалительных цитокинов. Нимесулид обладает способностью подавлять синтез интерлейкина–6 и урокиназы, тем самым препятствуя разрушению хрящевой ткани, а также ингибирует синтез металлопротеиназ. Благодаря указанным свойствам даже при длительном применении препарата нимесулид защищает суставной хрящ от разрушения, что выгодно отличает этот препарат от многих представителей класса НПВП, оказывающих повреждающее действие на хрящевую ткань. Помимо непосредственного воздействия на обмен веществ в очаге воспаления нимесулид обратимо ингибирует образование простагландина Е2 в восходящих путях ноцицептивной системы, включая пути проведения болевых импульсов в спинном мозге.
В условиях эксперимента было установлено, что применение нимесулида у крыс со стрептозоцин–ин­дуцированным сахарным диабетом приводило к достоверному улучшению функции эндотелия, о чем свидетельствовали результаты изучения кровотока по артериям конечностей и сосудистой реактивности в ответ на введение нитропруссида натрия и ацетилхолина [6]. Указанное наблюдение представляет собой несом­ненный интерес, т.к. в определенной степени объясняет относительно низкий риск ишемических поражений различных органов на фоне применения нимесулида, что отличает его от некоторых других селективных ингибиторов ЦОГ–2, в частности коксибов нового поколения (вальдекоксиб).
Нимесулид в минимальной степени воздействует на ЦОГ–1, благодаря чему снижается количество побочных эффектов препарата. Вследствие уменьшения активности миелопероксидазы он оказывает тормозящее воздействие на процесс образования активных форм кислорода, хотя роль указанного фактора в реализации клинических эффектов при болевых синдромах требует уточнения.
Результаты
клинических исследований
Положительные результаты экспериментальных исследований, продемонстрировавшие эффективность нимесулида как противоболевого и противовоспалительного агента, послужили веским основанием для проведения его испытаний в клинических условиях. Так, было проведено исследование, целью которого явилось изучение возможности применения нимесулида у пациентов, перенесших экстракцию зуба (третий моляр) [13]. В результате проведенного исследования авторы смогли подтвердить достаточный противоболевой эффект препарата, при этом отмечено, что его назначение не сопровождалось генотоксическим эффектом (оценка проводилась на лимфоцитах периферической крови).
С целью изучения возможности и эффективности применения нимесулида у пациентов с послеоперационным болевым синдромом в условиях открытого сравнительного исследования наблюдались 100 больных, получавших нимесулид по 100 мг 2 раза/сут. и 100 сопоставимых по возрасту пациентов, получавших напроксен по 275 мг/сут. [7]. Все больные перенесли хирургическое вмешательство по поводу ишемической болезни сердца в условиях кардиопульмонарного шунтирования. Между обеими группами больных отсутствовали существенные отличия по выраженности болевого синдрома к окончанию курса терапии, срокам его устранения, характеру изменения интенсивности во времени, а также по основным контролируемым показателям (формула крови, фактор некроза опухоли и др.). У пациентов в группе, получавшей нимесулид, побочные эффекты на протяжении исследования отсутствовали, при этом среди больных, получавших напроксен, они имелись в 7 случаях (7%). На основании полученных данных авторы сочли возможным рекомендовать прием нимесулида пациентам, перенесшим массивное оперативное вмешательство.
Целью другого мультицентрового двойного слепого рандомизированного исследования, в которое были включены 94 пациента, было изучение эффективности нимесулида у больных, перенесших ортопедическое хирургическое вмешательство [10]. Оказалось, что применение нимесулида по 100 мг 2 раза/сут. достоверно в большей степени устраняло болевой синдром по срав­не­нию с плацебо и напроксеном (500 мг 2 ра­за/сут.). Помимо этого, авторы исследования отметили хорошую переносимость препарата.
Накоплен значительный опыт клинического применения нимесулида и при других патологических состояниях. Так, получены сведения об эффективности препарата у больных простатитом, сопровождающимся ин­тенсивным болевым синдромом в области малого таза (46 больных в возрасте 25–52 лет) [3]. Больные получали нимесулид (Найз) по 100 мг 2 раза/сут. на протяжении 15–20 дней. В результате лечения у 77,5% пациентов отмечалось значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома. Помимо клинического улучшения было установлено, что у этих пациентов регистрировалось увеличение кровотока (оценивался при помощи ультразвуковой доплерографии). Положительный эффект от применения нимесулида оказался достаточно стойким и регистрировался на протяжении 3 мес. Авторы отметили хорошую переносимость лечения и низкую частоту развития побочных эффектов.
Результаты открытого проспективного сравнительного исследования, посвященного изучению эффективности применения нимесулида у пациентов с болевым синдромом, обусловленным остеоартрозом коленного сустава, позволили установить более высокую эффективность препарата по сравнению с диклофенаком [15]. У больных, получавших нимесулид, регистрировалось более раннее и более полное устранение болевого синдрома, они реже нуждались в приеме дополнительных анальгетиков (в качестве дополнительного препарата в соответствии с дизайном исследования применялся парацетамол). Как и большинство других исследователей, авторы отметили хорошую переносимость нимесулида и невысокую частоту побочных эффектов.
Сходная по своему клиническому состоянию группа из 114 пациентов с остеоартрозом коленного сустава была включена в двойное слепое рандомизированное исследование [11]. Больные основной группы получали нимесулид (300 мг/сут.), а группы сравнения – рофекоксиб (25 мг/сут.), период наблюдения составил 30 дней. Оказалось, что обезболивающий эффект наступал раньше и был выражен в большей степени у пациентов, получавших нимесулид. Также было отмечено, что его применение сопровождалось достоверно большим улучшением показателей качества жизни после 30–дневного лечения.
Двойное слепое проспективное исследование было посвящено сравнению эффективности и переносимости различных форм нимесулида у больных с остеоартрозом коленного сустава и болью в нижней части спины [12]. Препарат назначался на протяжении 3 недель по 100 мг 2 раза/сут. Авторы отметили не только достоверное уменьшение выраженности локального болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставных группах, снижение локально повышенного мышечного тонуса, но и уменьшение выраженности симптомов «натяжения» нервных корешков. Переносимость лечения была расценена как хорошая.
Несколько ранее было проведено проспективное, рандомизированное двойное слепое исследование применения нимесулида (100 мг 2 раза/сут.) у больных с острой неспецифической болью в нижней части спины (включено 104 пациента в возрасте 18–65 лет, получавших лечение на протяжении 10 дней) [18]. Больные группы сравнения получали ибупрофен по 600 мг 3 раза/сут. Оба препарата продемонстрировали достоверно выраженный положительный эффект к окончанию курса терапии, но прием нимесулида вызывал достоверно более полное купирование болевого синдрома, которое сопровождалось нарастанием объема движений в нижней части позвоночника и восстановлением нормальной осанки. Побочные эффекты, в том числе гастроинтестинальные, чаще наблюдались в группе больных, получавших ибупрофен (21%), тогда как среди принимавших нимесулид они имели место только в 13%. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о возможности и целесообразности применения нимесулида у пациентов с болью в нижней части спины и об относительной безопасности лечения.
В настоящее время в медицинской литературе дискутируется вопрос о целесообразности применения препаратов нимесулида в педиатрической практике, в частности у детей с ювенильными артрозами [5].
Результаты проведенных клинических испытаний явились основанием для широкого применения нимесулида во врачебной практике в странах Евросоюза, Центральной и Южной Америки, Азии.
Переносимость и режим применения
Серьезным фактором, ограничивающим длительный прием НПВП, является нарастающий риск развития гастроинтестинальных осложнений и симптомов дисфункции других органов. В результате анализа большого количества клинических наблюдений было установлено, что основными факторами риска гастроинтестинальных осложнений на фоне применения НПВП являются перенесенные ранее заболевания желудка и возраст старше 55 лет [19]. Наиболее эффективным способом предупреждения поражения слизистой желудка при длительном применении НПВП является одновременный прием ингибиторов протонной помпы, при этом важно то, что убедительных данных о существенном снижении эффективности проводимой терапии получено не было.
Существенную проблему представляет собой повышенная чувствительность к лекарственным препаратам, в значительной степени усиливающаяся в условиях лекарственного взаимодействия и при приеме некоторых пищевых продуктов. Наличие побочных эффектов является важным фактором риска низкой приверженности к продолжению лечения или его полного прекращения. Изучению данной проблемы было посвящено специальное исследование [16]. При помощи внутрикожной пробы оценивалась частота возникновения гиперергической реакции на введение препарата. Оказалось, что максимальная частота положительных результатов наблюдалась на фоне применения метамизола, ацетилсалициловой кислоты, диклофенака. Селективные ингибиторы циклооксигеназы 2–го типа (в частности, новые ле­карственные средства из группы коксибов, нимесулид) характеризуются значительно меньшей частотой гиперергических реакций и, соответственно, значительно лучшей переносимостью. Внедрение такого рода теста позволит снизить частоту побочных эффектов и повысить безопасность проводимой терапии.
Нимесулид после приема внутрь хорошо всасывается из желудочно–кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови наступает через 1,5–2,5 ч, а период полувыведения составляет 2–3 ч. Веро­ятность кумуляции отсутствует даже при длительном приеме препарата. Нимесулид метаболизируется в печени, основным метаболитом является фармакологически активный гидроксинимесулид. Выводится преимущественно почками. Особенностью фармакокинетики препарата является то, что он в большей степени поступает в синовиальные пространства, в частности в области воспалительного процесса, тогда как его концентрация в плазме крови даже при повторном приеме остается стабильно низкой [9].
За последние годы описано несколько случаев влияния на печень, потребовавших специального изучения данной проблемы. Как свидетельствуют результаты ряда исследований, в целом гепатотоксический эффект препарата относительно невысок и обусловлен особенностями его метаболизма в организме. Известно, что нимесулид метаболизируется цитохромом (а именно, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2). В связи с этим генетические полиморфизмы CYP2C9 могут быть ассоциированы с негативными последствиями приема препарата, частота которых не превышает таковую у других НПВП, также метаболизирующихся CYP2C9 [17]. Проведенный анализ переносимости препарата позволил установить, что частота побочных эффектов при его применении не превышает таковую при назначении других представителей класса НПВП [20].
По мере накопления клинического опыта применения нимесулида, проведения ряда постмаркетинговых исследований эффективности и безопасности препарата был проведен повторный анализ имеющейся информации, который позволил констатировать, что препарат обладает относительно невысоким риском гастроинтестинальных и гепатологических осложнений, меньшим, чем у целого ряда представителей НПВП. Эти данные легли в основу решения Медицинского агентства Евросоюза, подтвердившего хорошую переносимость нимесулида.
Важно, что нимесулид обладает низким уровнем кардиотоксичности по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ–2, в частности коксибами [21], что обеспечивает возможность его применения пациентами с факторами сердечно–сосудистого риска. Опубликованный не так давно обзор, посвященный результатам многолетнего опыта клинического применения нимесулида, подчеркивает хорошую переносимость препарата и низкую частоту нежелательных побочных эффектов, следствием чего является достаточная приверженность пациентов к продолжению лечения этим препаратов [24].
Приведенные сведения дают основания для применения нимесулида (Найз) в клинической практике в качестве эффективного противоболевого и противовоспалительного средства у пациентов с болевыми синдромами в спине, обусловленными неспецифическими причинами. Учет возможных факторов риска гастроинтестинальных осложнений позволит сделать лечение максимально безопасным.

Литература
1. Каратеев А.Е. Гастроинтестинальная безопасность селективных ингибиторов–2: практическая оценка. Тер архив. 2005;77(5):69–72.
2. Каратеев А.Е. Применение нимесулида в педиатрической практике. Фарматека 2009; 4: 17–22.
3. Неймарк А.И., Яковец И. А., Алиев Р.Т. Найз (нимесулид) в комбинированном лечении больных с хроническим небактериальным простатитом с хроническим тазовым болевым синдромом. Урология. 2004; 5: 31–34.
4. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3 т. – Москва: «Медицина», 2002.
5. Никишина И.П., Родионовская С.Р., Малиевский В.А. и соавт. Применение нимесулида в педиатрической практике. Consilium Medicum. Педиатрия. Частные вопросы педиатрии/Ревматология. 2006; 08; 1: 21–27.
6. Abdelrahman A., Al Suleimani Y. Four–week administration of nimesulide, a cyclooxygenase–2 inhibitor, improves endothelial dysfunction in the hindlimb vasculature of streptozotocin–induced diabetic rats. Аrch Pharm Res. 2008; 31(12): 1584–1589.
7. Alotti N Bodo E., Gombocz K. et al. Management of postoperative inflammatory response and pain with nimesulide after cardiac surger/ Orv Hetil. 2003; 144(48):2353–7.
8. Beata R., Wojciech Н, Stanislaw S., Ryszard M. e influence of anti–inflammatory drugs on the proliferation of fibroblast derived from nasal polyps. Auris Nasus Larynx. 2005;32(3):225–9.
9. Bianchi M., Ferrario P., Balzarini P., Broggini M. Plasma and synovial fluid concentrations of nimesulide and its main metabolite after a single or repeated oral administration in patients with knee osteoarthritis. J Int Med Res. 2006;34(4):348–54.
10. Binning A. Nimesulide in the treatment of postoperative pain: a double–blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain. 2007;23(7):565–70.
11. Herrera J., Gonzalez M. Comparative evaluation of the effectiveness and tolerability of nimesulide versus rofecoxib taken once a day in the treatment of patients with knee osteoarthritis. Am J Ther. 2003; 10(6): 468–472.
12. Ilic K., Sefik–Bukilica M., Jankovic S., Vujasinovic–Stupar N. Efficacy and safety of two generic copies of nimesulide in patients with low back pain or knee osteoarthritis. Reumatismo. 2009; 61(1): 27–33.
13. Koseoglu B., Ozturk S. Kocak H. The effects of etodolac, nimesulid and naproxen sodium on the frequency of sister chromatid exchange after enclused third molars surgery. Yonsei Med J. 2008 Oct 31;49(5):742–7. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2006 Jun;38(6):182–517
14. Miyamoto K., Miyake S., Mizuno M. et al. Selective COX–2 inhibitor celecoxib prevents experimental autoimmune encephalomyelitis through COX–2–independent pathway. Brain. 2006; 129(Pt 8): 1984–1992.
15. Omololu B., Alonge T., Ogunlade S., Aduroja O. Double blind clinical trial comparing the safety and efficacy of nimesulide (100mg) and diclofenac in osteoarthrosis of the hip and knee joints. West Afr J Med. 2005; 24(2): 128–133.
16. Palma–Carlos AGMedina M., Palma–Carlos M. Skin tests in NSAIDS hypersensitivity. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2006 Jun;38(6):182–5.
17. Pilotto A., Seripa D., Franceschi M. et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti–inflammatory drug–related gastroduodenal bleeding: Role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology 2007;133:465–471.
18. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L., Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX–2–selective anti–inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double–blind comparative trial versus ibuprofen. Spine 2000; 25(12):1579–85.
19. Rabenda V Burlet N., Belaiche J. Determinants of gastro–protective drugs co–prescription during treatment with nonselective NSAIDs: a prospective survey of 2197 patients recruited in primary care. Osteoarthritis Cartilage. 2006 Jul;14(7):625–30.
20. Rainsford K. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions. Rheumatology (Oxford). 1999; 38 Suppl 1:4–10.
21. Rainsford K. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo–oxygenase–2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology. 2006; 14(3–4):120–37.
22. Rakel RE, Bope ET, editors. Conn’s current therapy 2001. Philadelphia: WB Saunders Company; 2000. p.969–70.
23. Suleyman H., Cadirci E., Albayrak A., Halici Z. Nimesulide is a selective COX–2 inhibitory, atypical non–steroidal anti–inflammatory drug. Curr Med Chem. 2008;15(3):278–83.
24. Trnavsky K. Nimesulide: a lower risk treatment in rheumatic diseases. Vnitr Lek. 2004;50(2):157–62.
25. van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J. 2006; 15 (Suppl. 2): S169–S191.