Возможность применения пентоксифиллина у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 06.04.2009 стр. 438
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. Возможность применения пентоксифиллина у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения // РМЖ. 2009. №7. С. 438

Расстройства мозгового кровообращения – одна из ведущих причин летальности и стойкой инвлидизации в Россиской Федерации. Исключительную распространенность имеют хронические цереброваскулярные расстройства (дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия мозга). Недостаточное поступление крови к головному мозгу приводит к формированию сложной последовательности патофизиологических реакций, итогом которых является нарушение функции нервной ткани или ее гибель, формирование стойкого неврологического дефицита [2]. Необходимым условием предупреждения цереброваскулярных нарушений является осуществление в полном объеме всех мероприятий первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний. Обязательным является максимально возможное устранение имеющихся факторов риска, проведение медикаментозного лечения – контроль уровня артериального давления и гликемии, назначение антитромбоцитарных препаратов, статинов.

В комплексном лечении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения широко используются лекарственные средства, обладающие сложным механизмом действия, способные обеспечивать нормализацию мозгового кровотока, улучшение состояния микроциркуляции и др. Одним из таких препаратов является пентоксифиллин, оказывающий угнетающее действие на фосфодиэстеразу, обеспечивая повышение концентрации циклического АМФ, вызывая умеренную вазодилатацию и снижение периферического сосудистого сопротивления.
На сегодняшний день одним из основных фармакологических эффектов пентоксифиллина считается способность повышать деформируемость эритроцитов и уменьшать их агрегационную способность, обеспечивая тем самым снижение вязкости крови и повышение ее текучести, улучшение микроциркуляции [13]. Вследст­вие улучшения состояния микроциркуляции применение пентоксифиллина сопровождается повышением органной перфузии, способствует увеличению поступления кислорода в ткани. Кроме того, препарат обладает способностью несколько снижать концентрацию в крови фибриногена и агрегационную способность тромбоцитов.
Помимо способности угнетать фосфодиэстеразу, пентоксифиллин обладает рядом ценных фармакологических свойств – оказывает ингибирующее действие на выработку целого ряда провоспалительных цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли–a, интерлейкинов 1 и 6, трансформирующего фактора b–, g–ин­тер­фе­ро­на, подавляет активацию звездчатых клеток [21]. Указанные эффекты снижения продукции провоспалительных цитокинов при повышении содержания противовоспалительных были зарегистрированы в группе больных ишемической болезнью сердца, получавших препарат на протяжении 6 месяцев в суточной дозе 400 мг [9]. Указанное исследование носило характер двойного слепого рандомизированного, кон­тро­лируемого. Авторы высказали предположение о том, что изменение характера течения заболевания может быть обусловлено именно нормализацией воспалительных реакций в организме. Высказываются предположения о том, что положительные эффекты пентоксифиллина у больных с застойной сердечной недостаточностью, в развитии которой предполагается роль медиаторов воспаления, в значительной степени могут быть обусловлены влиянием препарата на выработку фактора некроза опухоли [25]. Такое предположение, хотя и основанное на результатах имеющихся на сегодняшний день экспериментальных и клинических исследований, несомненно, нуждается в подтверждении в ходе более масштабных рандомизированных исследований.
Способность пентоксифиллина угнетать процессы воспаления привлекает большое внимание исследователей. Совокупность указанных свойств послужила основанием для проведения исследования по изучению возможности его применения в лечении пациентов с ведущим воспалительным компонентом патогенеза (в частности, гепатиты, афтозный стоматит и др.). По­лу­чен­ные предварительные результаты оказались весьма обнадеживающими, при определенных условиях пентоксифиллин оказывал противовоспалительное действие, сопоставимое с таковым у преднизолона [15]. Указанное наблюдение послужило основанием для применения препарата у больных с хирургическим лечением миокарда в условиях искусственного кровообращения [12]. Ока­за­лось, что предварительное введение пентоксифиллина сопровождалось значительным снижением экспрессии провоспалительных цитокинов во время операции, сохранными показателями центральной гемодинамики, отсутствием повышения концентрации в крови ферментов – маркеров поражения миокарда.
Результаты как экспериментальных, так и клинических исследований указывают на способность пенто­ксифиллина уменьшать интенсивность процессов перекисного окисления в тканях в условиях их повреждения. Предполагается, что положительный эффект его применения может быть обусловлен увеличением активности соответствующих актиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы и каталазы, хотя также не исключается участие и других механизмов [23].
Также большой интерес вызывает способность пентоксифиллина оказывать ренопротективный эффект. В результате клинических исследований, проведенных, в частности, в группе больных с хроническим поражением гломерулярного аппарата, было установлено, что на­зна­че­ние препарата способствует предотвращению ухудшению клубочковой фильтрации [19]. При наблюдении за группой больных с хроническими заболеваниями по­чек, которое проводилось в рамках двойного слепого рандомизированного исследования, было установлено, что назначение пентоксифиллина приводило к большей сохранности функции почек на протяжении 6 и 12 месяцев лечения. Необходимо, однако, отметить, что применение препарата не сопровождалось снижением интенсивности альбуминурии. С другой стороны, опубликованный примерно в то же время мета–анализ [16] ис­сле­дований, посвященных оценке эффектов применения пентоксифиллина у больных с нарушенной функцией почек, подтверждает точку зрения о том, что препарат обладает способностью достоверно уменьшать су­точную экскрецию альбумина (в частности, у пациентов с диабетической нефропатией).
Считается, что повышение эффективности применения пентоксифиллина при лечении пациентов с диабетической нефропатией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией значительно повышается при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [10]. По мнению авторов, уменьшение суточной экскреции альбумина с мочой не зависит от эффективности контроля гликемии и уровня артериального давления у наблюдавшихся пациентов.
Имеются сведения о том, что применение пентоксифиллина может оказывать положительный эффект у пациентов с сердечной недостаточностью [6]. Как свидетельствуют результаты проведенного мета–анализа, применение препарата сопровождается увеличением фракции выброса, замедлением прогрессирования заболевания, снижением летальности. Указанные сведения, носящие в целом предварительный характер, следует принимать во внимание при планировании тактики лечения пациентов с сочетанием сердечной недостаточности и хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
Указанные наблюдения представляют значительный интерес, учитывая, что микроальбуминурия может рассматриваться в качестве маркера как системной, так и почечной эндотелиальной дисфункции [20]. В то же время установлена и хорошо документирована взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией и повышенным риском развития как острых, так и хронических цереброваскулярных расстройств. Имеются сведения о том, что выраженная дисфункция эндотелия может быть ассоциирована с определенными патогенетическими подтипами ишемического инсульта, особенностями поражения белого вещества головного мозга [14]. Имеются указания на взаимосвязь между выраженностью дисфункции эндотелия, интенсивности процессов воспаления и исходом острого инсульта [3].
В этой связи способность пентоксифиллина уменьшать суточную экскрецию альбумина с мочой может рассматриваться в качестве ценного свойства, обеспечивающего нормализацию функции эндотелия. Учитывая тесную связь концентрации в крови маркеров воспаления и функции эндотелия [9], определенную роль может играть и уменьшение выработки провоспалительных цитокинов под влиянием применения пентоксифиллина. Проведение дальнейших исследований позволило бы оценить реальный эффект пентоксифиллина в качестве средства вторичной профилактики цереброваскулярных расстройств.
Результаты клинических исследований, длительный практический опыт применения пентоксифиллина продемонстрировали значительную эффективность препарата при его назначении пациентам с окклюзирующими поражениями периферических артерий (в первую очередь – нижних конечностей), при варикозной болезни, некоторых других патологических состояниях.
Существует значительный клинический опыт применения препарата при различных формах цереброваскулярных заболеваний, что представляется вполне объяс­нимым, учитывая особенности оказываемых им клинических эффектов. Подробный анализ результатов ис­сле­дования возможности и эффективности применения пентоксифиллина у больных с расстройствами мозгового кровообращения приведен в опубликованном недавно обзоре [4].
Неоднократно предпринимались попытки применения пентоксифиллина для лечения больных с острым ишемическим инсультом. В ряде работ отмечалось положительное действие препарата. Вместе с тем результаты проведенного мета–анализа не позволили установить достоверной эффективности пентоксифиллина при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом [7]. В то же время не было получено данных о достоверном повышении риска возникновения геморрагических (в том числе гастроинтестинальных) осложнений терапии, а также прочих серьезных нежелательных побочных эффектов.
Исходя из представлений о характере действия препарата отсутствие значимого положительного эф­фекта в условиях острой церебральной ишемии представляется вполне ожидаемым. Вместе с тем характер положительного воздействие на состояние реологических свойств крови, влияние на проявления воспалительного процесса позволяют предполагать применение пентоксифиллина в качестве средства вторичной профилактики острых эпизодов церебральной ишемии, а также при лечении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
Опубликованы результаты клинических исследований, посвященных изучению эффективности применения пентоксифиллина в качестве средства, замедляющего прогрессирование сосудистой деменции [18]. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о потенциальной эффективности применения препарата в данной ситуации, что подтверждается выявленной тенденцией к замедлению темпов прогрессирования заболевания. Проведение адекватно длительных курсов лечения с использованием соответствующих суточных доз препарата способно обеспечить положительный эффект у значительного числа пациентов. Также отмечен положительный эффект пентоксифиллина при лечении пациентов с мультиинфарктной деменцией [22]. Несомненно, что максимально раннее начало лечения при отсутствии сформировавшегося выраженного когнитивного дефекта способно оказать более значимый положительный эффект.
Результаты исследований отечественных авторов также свидетельствуют об эффективности применения препарата у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения – дисциркуляторной энцефалопатией. Полученные данные не только подтверждают точку зрения о наличии клинического улучшения, наступающего на фоне лечения, но и позволяют предположить, что именно коррекция эндотелиальной дисфункции является ведущим механизмом положительного эффекта препарата [1].
В целом накоплен достаточный клинический опыт применения пентоксифиллина у пациентов с когнитивными нарушениями, обусловленными в первую очередь хроническими расстройствами мозгового кровообращения. В 2003 году был опубликован систематизированный обзор результатов 20 исследований, посвященных результатам исследования эффективности применения пентоксифиллина у пациентов с сосудистой деменцией [24]. Авторы анализа обратили внимание на существенные различия в дизайне проведенных исследований, что не позволило провести корректного сопоставления всех имеющихся работ. Вместе с тем результаты 4 исследований, близких между собой по методологии проведения, свидетельствуют о достоверно большей эффективности применения препарата по сравнению с плацебо. Авторы подчеркивают, что на результаты исследования в значительной степени оказывают влияние точность формулирования задач и выбор критериев сосудистой деменции.
Имеются убедительные данные, свидетельствующие о положительном воздействии пентоксифиллина на состояния ряда биохимических показателей крови, состояния мироциркуляции, полученные в реальных клинических условиях. Так, назначение препарата по 400 мг/сут. больным, страдающим сахарным диабетом и артериальной гипертензией, уже через месяц лечения привело к достоверному снижению концентрации в крови С–реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, общего количества лейкоцитов [17]. Одно­вре­менно регистрировалось уменьшение концентрации малонового диальдегида – одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов, а также показателей агрегации тромбоцитов. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о способности препарата замедлять темпы прогрессирования атеросклеротического процесса у рассматриваемого контингента больных за счет угнетения воспалительных реакций и подавления процессов свободнорадикального окисления.
Сведения о способности пентоксифиллина снижать скорость прогрессирования когнитивных нарушений представляют большой интрес в свете имеющихся данных об эффективности препарата, как средства вторичной профилактики острых эпизодов острой церебральной ишемии. Так, уже в самом начале изучения клинической эффективности препарата были проведены исследования, посвященные возможности предупреждения повторных ишемических атак [11]. Результаты исследования в целом оказались сходными – достоверно уменьшались как частота эпизодов обратимой церебральной ишемии (ТИА), так и инсультов со стойким остаточным дефицитом. Необходимо, однако, отметить, что число наблюдавшихся пациентов, сроки проведения исследования оказались недостаточными для вынесения окончательного суждения о целесообразности применения пентоксифиллина в качестве средства вторичной профилактики инсульта. Вместе с тем имеющиеся сведения о положительных свойствах препарата должны учитываться при ведении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
Прием пентоксифиллина хорошо переносится па­ци­ентами, его применение относительно редко сопровождается побочными эффектами, наиболее частые из которых – гиперемия кожных покровов, сердцебиение, головная боль. Применение препарата в адекватной суточной дозировке (400–600 мг) крайне редко сопровождается серьезными побочными реакциями, требующими специфического лечения или отмены препарата (как правило, достаточно снизить принимаемую суточную дозу). Очень важно, что назначаемый в рациональных дозировках препарат не вызывает негативного перераспределения крови в полости черепа – не вызывает синдрома «внутримозгового обкрадывания». Не следует назначать пентоксифиллин при его индивидуальной непереносимости, геморрагических синдромах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной киш­ки, тяжелой некупируемой артериальной гипотензии. Учи­тывая, что одновременное с пентоксифиллином на­зна­чение некоторых прямых и непрямых антигипертензивных препаратов может потенцировать эффект, целесообразность комбинированного лечения всегда должна рассматриваться индивидуально.

Литература
1. Ваизова О.Е., Венгеровский А.И., Алифирова В.М. Эффективность пентоксифиллина при эндотелиальной дисфункции у больных атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. Медицина, 2001; 327 c.
3. Камчатнов П.Р., Рулева Н.Ю., Кузин В.М. и соавт. Маркеры воспаления, аутоантитела к нейроспецифическим антигенам и характер исхода заболевания у больных с острым ишемическим инсультом. Журнал невропатол. и психиатр. Инсульт. 2004; 12: 45–50.
4. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы). Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 4: 21–25.
5. Чуканова Е.И. Фармакоэкономический анализ эффективности применения кавинтона, Трентала и актовегина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Психиатрия и психофармакотерапия. 2001; 4:3: 12–16.
6. Batchelder K., Mayosi B. Pentoxifylline for heart failure: a systematic review. S Afr Med J. 2005; 95(3):171–5.
7. Bath P., Bath–Hextall F. Pentoxifylline, propentofylline and pentifylline for acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000162.
8. Fernandes J., de Oliveira R., Mamoni R. et al. Pentoxifylline reduces pro–inflammatory and increases anti–inflammatory activity in patients with coronary artery disease–a randomized placebo–controlled study. Atherosclerosis. 2008; 196(1): 434–342.
9. Gonzalez M., Selwyn A. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease. Am J Med. 2003; 115 Suppl 8A: 99S–106S.
10. Harmankaya O., Seber S., Yilmaz M. Combination of pentoxifylline with angiotensin converting enzyme inhibitors produces an additional reduction in microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients. Ren Fail. 2003; 25(3): 465–70.
11. Herskovits E., Famulari A., Tamaroff L. et al. Preventive treatment of cerebral transient ischemia: comparative randomized trial of pentoxifylline versus conventional antiaggregants. Eur Neurol. 1985;24(1):73–81.
12. Iskesen I., Kurdal A., Kahraman N. et al. Preoperative oral pentoxifylline for management of cytokine reactions in cardiac surgery. Heart Surg Forum. 2009; 12(2):E100–104.
13. Johnson W., Sentissi J., Baldwin D. et al. Treatment of claudication with pentoxifylline: are benefits related to improvement in viscosity? J Vasc Surg 1987; 6:211–216.
14. Knottnerus I., Ten Cate H., Lodder J. et al. Endothelial Dysfunction in Lacunar Stroke: A Systematic Review. Cerebrovasc Dis. 2009; 27(5): 519–526.
15. Krishna De B., Gangopadhyay S., Dutta D. et al. Pentoxifylline versus prednisolone for severe alcoholic hepatitis: A randomized controlled trial. World J Gastroenterol. 2009; 15(13): 1613–1619.
16. McCormick B., Sydor A., Akbari A. et al. The effect of pentoxifylline on proteinuria in diabetic kidney disease: a meta–analysis. Am J Kidney Dis. 2008; 52(3): 454–463.
17. Maiti R., Agrawal N., Dash D., Pandey B. Effect of Pentoxifylline on inflammatory burden, oxidative stress and platelet aggregability in hypertensive type 2 diabetes mellitus patients. Vascul Pharmacol. 2007; 47(2–3): 118–1124.
18. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non–cholinergic drugs. J Neurol Sci. 2004; 226(1–2): 67–70.
19. Perkins R., Aboudara M., Uy A. et al. Effect of pentoxifylline on GFR decline in CKD: a pilot, double–blind, randomized, placebo–controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009; 53(4): 606–616.
20. Perticone F., Maio R., Tripepi G. et al. Microalbuminuria, endothelial dysfunction and inflammation in primary hypertension. J Nephrol. 2007; 20 Suppl 12: S56–62.
21. Raetsch C., Jia J., Boigk G. et al. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary fibrosis. Gut. 2002;50:241–247.
22. Roman G. Perspectives in the treatment of vascular dementia. Drugs Today (Barc). 2000; 36(9):641–53.
23. SavasI S., DelibasI N., SavasI C. et al. Pentoxifylline reduces biochemical markers of ischemia–reperfusion induced spinal cord injury in rabbits Spinal Cord. 2002; 40: 224–229.
24. Sha M., Callahan C. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003; 17(1): 46–54.
25. Shaw S., Shah M., Williams S., Fildes J. Immunological mechanisms of pentoxifylline in chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2009; 11(2): 113–118.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak