Второе пришествие пентоксифиллина в превентивную кардионеврологию

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 29.11.2013 стр. 1556
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Широков Е.А. Второе пришествие пентоксифиллина в превентивную кардионеврологию // РМЖ. 2013. №30. С. 1556

Болезни системы кровообращения занимают ведущее место по распространенности, заболеваемости, обращаемости, смертности, затратам на профилактику, лечение и реабилитацию. Согласно статистическим данным, в Российской Федерации 35–42 млн больных, страдающих артериальной гипертонией, и примерно 25–35 млн больных, имеющих клинические признаки ИБС, а также около 1 млн больных, перенесших инсульт [1]. С увеличением средней продолжительности жизни тенденция к увеличению доли сердечно-сосудистой патологии в структуре заболеваемости будет более отчетливой. В старших возрастных группах число больных, страдающих атеросклерозом и ассоциированными с ним сосудистыми заболеваниями сердца и мозга, возрастает до 50–60%, а после 65 лет приближается к 90% [1, 2]. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2030 г. инсульт и инфаркт миокарда останутся наиболее значимыми причинами преждевременной смерти. Представляется очевидным, что предупреждение сосудистых катастроф, радикально меняющих клиническую картину и исходы хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, является наиболее актуальным направлением научного поиска и повседневной медицинской практики. Именно в этом направлении в последние годы достигнуты наиболее впечатляющие результаты. Они касаются как методов диагностики, так и лечения. Рутинными стали методы визуализации сердца и сосудов. Ангиопластика получает все более широкое распространение как метод предупреждения острых нарушений коронарного и мозгового кровообращения. Принципиально новые лекарства (статины, сартаны, дезагреганты и антикоагулянты) в существенной мере улучшили ситуацию как в области предупреждения сосудистых событий, так и в периоде острого течения болезни.

Однако поиск лекарственных средств, оказывающих влияние на течение и поведение атеросклеротического процесса, остается актуальным. В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изменениях свойств и физических характеристик сосудов, обусловленных атеросклерозом. Формирование атеросклеротических бляшек и их активация, изменения геометрии сосудистого русла, ремоделирование элементов системы кровообращения с изменением гемодинамических характеристик, уплотнение сосудистой стенки с нарушением эластичности – эти процессы требуют дальнейшего изучения, поскольку содержат в себе цели для фармацевтического воздействия.
Установлено, что повышенная жесткость артерий является независимым предиктором острых коронарных событий, инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности [3, 4]. Прогностическое значение этого фактора выше таких факторов риска, как возраст, гипертрофия левого желудочка или уровень холестерина [4–6]. Жесткость артерий определяется, главным образом, степенью развития атеросклероза, хотя на этот признак сосудистого повреждения оказывают опосредованное влияние и другие факторы: артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, эндотелиальная дисфункция, влияние вегетативной нервной системы и другие [5, 6]. В практическом отношении важно, что увеличение жесткости артерий препятствует действию широко распространенных лекарств, предназначенных для расширения мелких артерий и улучшения кровоснабжения тканей (блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы и др.), что снижает их эффективность как антигипертензивных и сосудоактивных средств [7, 8].
Другая сторона проблемы заключается в необходимости контроля за поведением атеросклеротических бляшек (АБ). По современным представлениям, баланс между активацией АБ (отек, разрушение, увеличение объема) и их стабильным состоянием определяется иммунными факторами. Воспаление и отек АБ – это сложный иммунозависимый процесс, в котором принимают участие интерлейкины (IL-6, 12), фактор некроза опухоли (TNF) и другие при участии фермента фосфодиэстеразы. Дестабилизация АБ сопровождается накоплением активных лимфоцитов и моноцитов в сосудистой стенке, увеличением уровня С-реактивного белка в сыворотке крови [9].
Во многих клинических случаях декомпенсация мозгового и коронарного кровообращения обусловлена не только структурными изменениями сосудистого русла, но и изменениями реологических свойств крови [10]. Увеличение вязкости крови приводит к блокаде микроциркуляции, способствует возникновению тромбозов, становится причиной гемореологического (микроциркуляторного) инсульта, нарушений коронарного кровообращения. Вязкость цельной крови определяется свойствами форменных элементов (прежде всего эритроцитов) и состоянием плазмы. Курение, хронические интоксикации, заболевания внутренних органов и органов дыхания способствуют повреждению мембран эритроцитов, которые теряют пластичность и блокируют микроциркуляторное русло. Вязкость плазмы крови зависит от концентрации глюкозы, креатинина, белков и их качества. Смещение равновесия в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции также способствует микроциркуляторным расстройствам. Специальные исследования показали, что определение вязкости плазмы крови может служить надежным биомаркером для дифференциальной диагностики сосудистых деменций от нейродегенеративных заболеваний. Установлено, что увеличение вязкости плазмы крови отражает системные нарушения обмена веществ, изменения электролитного обмена и непосредственно связано с прогрессированием атеросклероза [11].
Новая проблема в превентивной кардионеврологии возникла в связи с внедрением в клиническую практику хирургических методов лечения стенозирующих атеросклеротических процессов. Аортокоронарное шунтирование (АКШ), стентирование коронарных и сонных артерий (СКА), каротидная эндартерэктомия и другие реконструктивные вмешательства стали достоянием повседневной клинической практики. Через 30 лет после первого опыта стентирования стенозированной артерии счет таким вмешательствам, выполняемым в превентивных целях, исчисляется уже миллионами [11]. Вместе с увеличением числа операций растет и количество нежелательных осложнений, таких как тромбоз в области сосудистого повреждения и рестеноз – критическое сужение артерии в месте операции, возникающее в результате воспаления, отека и пролиферации элементов сосудистой стенки. До эпохи стентов рестеноз в области механического повреждения артерии возникал примерно в 50% случаев уже через 6 мес. Стенты уменьшили число таких осложнений, но не исключили их полностью. При имплантации стентов в мелкие сосуды с протяженным повреждением, как правило, происходит сужение просвета артерии, достигающее примерно 30%. Кроме того, рестеноз в зоне внедрения стента трудно поддается лечению, и с каждой новой процедурой степень сужения артерии увеличивается на 19–83% [11]. Обычно в целях предупреждения рестенозов рекомендовано использовать статины, дезагреганты и антикоагулянты, которые, несомненно, улучшают прогноз и способствуют гладкому течению послеоперационного периода. Но необходимая надежность лечения, несмотря на дороговизну препаратов, достигается не всегда.
Таким образом, клиническая практика, основанная на современных медицинских технологиях диагностики и лечения заболеваний и синдромов, ассоциированных с атеросклерозом, сегодня формирует новый запрос, направленный на поиск лекарственных средств, оказывающих непосредственное влияние на патологические процессы, изменяющие физические характеристики артериального русла. Оказалось, что такими свойствами обладает хорошо известный врачам (терапевтам, неврологам, хирургам) пентоксифиллин.
Лекарства – производные ксантина (относится к группе растительных алкалоидов, выделен в чистом виде в конце XIX в.) нашли широкое применение в середине прошлого века. Аминофиллин, например, использовался для оказания помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения, пентоксифиллин (Вазонит) широко применяется для лечения больных с клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий.
Пентоксифиллин был синтезирован в Германии компанией Hoechst и с 1972 г. по настоящее время используется в клинической практике. Пентоксифиллин (производное метилксантина) оказывает влияние на реологические свойства крови, вызывая различные изменения в клетках крови и эндотелии. Еще в середине прошлого века было установлено, что он улучшает пластические свойства эритроцитов за счет повышения в них АТФ. Позднее также были получены данные, указывающие на то, что вязкость крови уменьшается и за счет снижения адгезивных свойств лейкоцитов [14, 15]. Доказано влияние пентоксифиллина на гемостаз: снижение агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение уровней активатора плазминогена, плазмина и антитромбина III, снижение фибриногена [15, 16]. Пентоксифиллин активирует выделение простациклина и уменьшает спазм сосудов. В экспериментальных исследованиях длительная терапия пентоксифиллином приводила к улучшению церебрального кровотока без признаков обкрадывания [17]. Установлена противоотечная активность пентоксифиллина, которая проявляется при нарушении проницаемости сосудистой стенки [18]. Известно, что пентоксифиллин увеличивает эластичность артерий и способствует увеличению средней скорости кровотока [9, 14, 16]. Эти хорошо известные свойства предопределили долгожительство данного вещества в лечебных программах, направленных на лечение пациентов с признаками цереброваскулярной недостаточности, выраженными атеросклеротическими изменениями артерий нижних конечностей.
В последние годы благодаря результатам исследований, проведенных в интересах новых клинических задач, показания к применению производных ксантина стали расширяться. В 2013 г. опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором была показана возможность пентоксифиллина подавлять отек сосудистой стенки и предупреждать рестеноз после экспериментального оперативного вмешательства на сонной артерии [19]. Модель поврежденной артерии была получена в результате анастомоза «конец в конец». Экспериментальные животные были разделены на три группы: 1 – контрольная; 2 – получавшие пентоксифиллин в течение 7 дней после операции; 3 – получавшие пентоксифиллин в течение 21 дня после операции. Результаты показали достоверное увеличение диаметра и просвета артерии после применения пентоксифиллина в сравнении с контрольной группой. Гистоморфологический анализ подтвердил уменьшение объема отечных тканей, признаков пролиферации и воспаления в материале, взятом от животных, получавших пентоксифиллин. Авторы объясняют полученные результаты способностью данного вещества подавлять факторы пролиферации в сосудистой стенке непосредственно после ее повреждения во время оперативного вмешательства.
В другом недавнем исследовании установлена способность пентоксифиллина стабилизировать АБ [9]. Исследователи связывают полученные результаты с иммуномодулирующим действием пентоксифиллина и его способностью подавлять отек и воспаление в области атеросклеротического поражения артерий. Изучение проводилось с участием 64 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома, верифицированного на ЭКГ и с помощью коронарографии. Все больные получали необходимую в таких случаях стандартную терапию, включавшую статины, и были рандомизированы на две группы: 1 – получавших кроме того пентоксифиллин; 2 – получавших плацебо. Лабораторные тесты включали определение концентрации в плазме крови цитокинов (IFN), интерлейкинов, фактора некроза опухоли (TNF) и ферментов, принимающих участие в формировании отека тканей. Анализ результатов исследования показал преимущества пентоксифиллина, которые проявлялись иммуномодулирующим и противоотечным действием, достоверным повышением уровня противовоспалительных цитокинов в плазме крови.
Одним из препаратов пентоксифиллина является Вазонит. 1 таблетка Вазонита содержит 600 мг пентоксифиллина, она имеет удлиненную форму, покрыта пленочной оболочкой белого цвета, с линией распределения на обеих сторонах. Вазонит улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, имеет сосудорасширяющее действие; тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышает их эластичность, снижает уровень фибриногена в плазме крови и усиливает фибринолиз, что уменьшает вязкость крови и улучшает ее реологические свойства. Препарат улучшает обеспечение тканей кислородом в зонах нарушенного кровообращения, прежде всего в ЦНС и конечностях.
Таблетки Вазонит следует принимать после еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды. Обычно взрослым препарат назначают по 1 таблетке 2 раза/сут. (утром и вечером), что обеспечивает высокую комплаентность пациентов к приему препарата.
Таким образом, пентоксифиллин (Вазонит) возвращается в широкую клиническую практику из относительно узких показаний для применения у больных со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Способность препарата оказывать влияние на вязкость плазмы предполагает применение пентоксифиллина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией, транзиторными ишемическими атаками, нестабильными АБ сонных артерий. Принципиально новой является возможность использования пентоксифиллина в программах ведения больных после проведения ангиопластики. Хорошая переносимость, доступность и многолетний опыт клинического применения пентоксифиллина лишь способствуют возвращению препарата в превентивную кардионеврологию.

Литература
1. Руководство по медицинской профилактике / Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. М.: Гэотар-Медиа, 2007.
2. Инсульт. Нормативные документы / Под ред. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2010.
3. Willum-Hansen T., Staessen J. A., Torp-Pedersen C. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 75–85.
4. Amar J., Ruidavets J. B., Charmonti B. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a population-based study // J. Hypertens. 2001. Vol. 9(3). P. 381–387.
5. Laurent S., Boutouyrie P., Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness // Hypertension. 2005. Vol. 45(6). P. 1050–1055.
6. Zieman S. J., Melenovsky V., Kass D. A. Mechanisms, Pathophysiology, and Therapy of Arterial Stiffness // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25. P. 932–943.
7. Boutouyrie P, Laurent S, Briet M. Importance of arterial stiffness as cardiovascular risk factor for future development of new type of drugs // Fundam. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 22. P. 241–246.
8. Симоненко В.Б., Широков Е.А., Фролов В.М. Клиническая кризология в кардионеврологии. Руководство для врачей. М.: Кворум, 2013. 293 с.
9. Fernandes J., Oliveira R., Mamoni R. et al. Pentoxifylline reduces pro-inflammatory and increases anti-inflammatory activity in patients with coronary artery disease – a randomized placebo-controlled study // Atherosclerosis. 2008. Vol. 196. P. 434–442.
10. Широков Е.А. Инсульт, инфаркт, внезапная смерть. Теория сосудистых катастроф. М.: Кворум, 2010.
11. Aras S., Tek I., Yalcin A. et al. Plasma viscosity: is a biomarker for the differential diagnosis of Alzheimer disease and vascular demencia? // Am. J. Alz. D. Othe Dem. 2013. Vol. 19. P. 62–68.
12. Бронштейн А.С., Ривкин В.Л., Левин И. Частная медицина в России и за рубежом. М.: Кворум, 2013.
13. Stettler C., Alleman S., Wandel S. et al. Drug eluting and bare metal stents in people with and without diabetes: collaborative network meta-analysis // BMJ. 2008. Vol. 337. P. 1331.
14. Ehrly A.M. Improvements in the flow properties of new therapeutical approach in occlusive arterial disease // Angiol. 1976. Vol. 227. P. 188–192.
15. Muller R., Lehrach F., Haemorheological role of platelet aggregation and hypercoagulability in microcirculation theoretical approach with pentoxifylline // Pharmatherapeutica. 1980. Vol. 2. P. 372–379.
16. Hood S.C., Vocher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline meta–analysis of randomized controlled trials // Can. Med. Assoc. J. 1996. Vol. 155. P. 1053–1059.
17. Hartmann A., Tsuda Y. A controlled study on the effect of pentoxifylline and an ergot alkaloid derivative on regional cerebral blood flow in patients with chronic cerebrovascular disease // Angiol. 1988. Vol. 39. P. 449–457.
18. Shohami E., Bass R., Wallach D. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996. Vol. 16 (3). P. 378–384.
19. Kavala A., Aykut K., Sisli E. et al. Pentoxifylline inhibits intimal hyperplasia and vascular smooth muscle cell proliferation in a rabbit carotid artery anastomosis model // Afr. J. Pharm. and Pharmacol. 2013. Vol. 7(14). P. 740–748.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak