Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевого синдрома с позиции кардиоваскулярной безопасности

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 01.07.2015 стр. 716
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Широков В.А. Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевого синдрома с позиции кардиоваскулярной безопасности // РМЖ. 2015. №12. С. 716

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко используемыми лекарственными средствами для лечения острой и хронической боли. Однако эти препараты при длительном приеме могут вызывать осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, что существенно сдерживает их применение. Данная проблема является особенно актуальной в лечении пациентов с сопутствующей патологией и (или) при наличии факторов риска ее развития. Вопрос лекарственного взаимодействия у лиц пожилого возраста, которые получают несколько препаратов одновременно, имеет на сегодняшний день принципиальное значение. Например, по данным популяционных исследований, в США примерно 20 млн человек принимают одновременно и НПВП, и гипотензивные препараты, а в целом НПВП назначают более чем трети больных, страдающих артериальной гипертензией (АГ) [1].

Особенно актуальным является мнение академика РАН, проф. Е.Л. Насонова, что «в настоящее время назрела необходимость изучать ревматоидные заболевания через призму «мультиморбидной болезни», в которую интегрированы все без исключения приобретенные хронические заболевания, накапливаемые пациентами в течение жизни» [2].

В настоящее время в России используется 19 непатентованных названий НПВП. При этом активная рекламная кампания компаниями-производителями зачастую затрудняет выбор того или иного препарата. Кроме этого, в реальной клинической практике назначаются недостаточные или недопустимо высокие дозы при слишком коротких или чрезмерно длительных курсах, не контролируется регулярность приема препаратов. Все это обусловливает неадекватную оценку клинических достоинств препаратов, снижает клиническую эффективность и повышает риски развития нежелательных эффектов [3].

В настоящее время общепризнанно, что анальгетическая и противовоспалительная эффективность селективных (с-НПВП) и неселективных (н-НПВП) НПВП при использовании в адекватных дозах (средних и высоких терапевтических) не отличается при травмах, операциях и заболеваниях опорно-двигательного аппарата, что подтверждено данными многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [3, 4]. Например, по данным РКИ, через 2 ч после приема целекоксиба в дозе 400 мг и напроксена 550 мг у 60 больных с острым мигренозным приступом выраженность боли по визуальной аналоговой шкале уменьшилась с 6,5±1,5 до 2,4±2,5 и с 7,3±1,6 до 2,63±2,65 баллов соответственно [5]. Отмечается, что применение более высоких доз может обеспечить более значительный обезболивающий эффект. Обычно для купирования эпизода острой поясничной боли достаточно приема НПВП в течение 7–14 дней, однако если боль сохраняется дольше, курс лечения может быть продлен до 4–8 нед. и более.

Существует два подхода к назначению препаратов этой группы. С одной стороны, НПВП назначаются короткими курсами, достаточными для купирования острой или уменьшения обострения хронической боли. С другой стороны, рекомендуется длительное непрерывное применение НПВП, что обеспечивает лучший контроль симптомов болезни, чем их использование в режиме «по требованию». Об этом свидетельствуют, в частности, данные РКИ, в котором 853 больных остеоартрозом в течение 6 мес. получали с-НПВП «по требованию» (только при обострении) или постоянно (независимо от наличия боли). Если на фоне приема НПВП «по требованию» обострения возникали практически ежемесячно (0,93 эпизода/месяц), то у принимавших НПВП постоянно – почти в 2 раза реже (0,54; р<0,001) [6].

Появление новой группы селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) позволило снизить число осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Но оказалось, что эти лекарства могут вызывать различные серьезные нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы: от дестабилизации артериального давления до инфаркта миокарда, цереброваскулярных ишемических расстройств и внезапной коронарной смерти. Так, при анализе результатов первого крупного исследования, посвященного оценке желудочно-кишечной безопасности специфического ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба (50 мг/сут) в сравнении с неселективным НПВП напроксеном (1000 мг/сут) у больных ревматоидным артритом (исследование VIGOR), было выявлено, что инфаркт миокарда (ИМ) развивался достоверно чаще у пациентов, принимавших рофекоксиб, – 0,4% случаев по сравнению с 0,1% – в группе напроксена [7]. При этом не наблюдалось корреляции между ИМ и АГ, сердечно-сосудистой смертностью и цереброваскулярными ишемическими расстройствами. Из-за отсутствия в исследовании группы плацебо оставалось неясным, была ли эта проблема результатом повышения сердечно-сосудистого риска в результате приема рофекоксиба или проявлением кардиопротекторного (аспириноподобного) эффекта напроксена, либо это просто случайное совпадение [8, 9]. Ответ на данный вопрос был получен в ходе проведенных практически одновременно двух плацебо-контролируемых исследований, которые подтвердили почти двукратное превышение тромбоэмболических событий (ИМ, инсульты) у получавших коксиб (1,5 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группой плацебо (0,78) (р=0,008) [10].

После получения результатов рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, которое показало повышенный риск кардиоваскулярных осложнений, обусловленных действием препарата, компания-производитель добровольно отозвала селективный ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб с фармацевтического рынка. С тех пор кардиоваскулярная безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 является предметом постоянных дискуссий, и вскоре начали высказываться аналогичные опасения относительно безопасности традиционных НПВП.

Было пересмотрено представление о том, что ЦОГ–2 является только «патологическим» ферментом, поскольку доказана роль ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв, «адаптивной цитопротекции» клеток желудочно-кишечного тракта к повреждающим факторам, в регуляции овуляции, функции почек, синтеза простациклина клетками эндотелия сосудов, репарации переломов костей скелета [11].

В последние годы этот вопрос вызывает оживленный интерес не только в связи с возникшими сомнениями в кардиопротекторных свойствах данных препаратов, но и в свете появления новых сведений о роли ЦОГ–2 в патогенезе атеросклероза. Кроме того, эти данные важны для оценки истинного риска применения коксибов, для которых наиболее распространенные НПВП старой генерации (диклофенак, ибупрофен, напроксен и др.) в большинстве клинических испытаний служат препаратами сравнения. Современные представления о кардиоваскулярной безопасности этой группы препаратов базируются, в основном, на эпидемиологических исследованиях, результаты которых варьируют в зависимости от контингента больных и используемых методов анализа. Так, в нескольких работах установлено повышение относительного риска развития ИМ при применении диклофенака (от 1,2 до 1,7) [12–14]. Отмечается повышенный риск развития ИМ при лечении ибупрофеном у больных, одновременно принимавших ацетилсалициловую кислоту, в отличие от лиц, не использовавших данный препарат в кардиопротекторных дозах. Использование ибупрофена в высоких дозах в течение более 60 дней ассоциируется с достоверным повышением риска серьезных коронарных событий на 33% [15]. Напроксен чаще демонстрировал снижение относительного риска развития ИМ, особенно у больных, не получавших ацетилсалициловую кислоту, и без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе [16].

Представляет огромный интерес одно из самых крупных исследований по анализу кардиоваскулярной безопасности НПВП, включающее данные 31 крупномасштабного РКИ, в котором сравнивалась эффективность 7 различных НПВП, парацетамола и (или) плацебо [17]. Для включения РКИ в сетевой анализ в них должны были участвовать по крайней мере 10 пациентов, которые на фоне приема исследуемых препаратов перенесли ИМ. Первичной конечной точкой анализа была частота фатального и нефатального ИМ. Вторичные конечные точки включали фатальный и нефатальный геморрагический или ишемический инсульт; смерть от любых кардиоваскулярных заболеваний (ИМ, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, фатальная аритмия, легочная эмболия, инсульт); смерть, наступившую по неустановленной причине. Всего в анализ первичной конечной точки включены 116 429 больных (117 218 пациенто-лет наблюдения). Исходные данные были отобраны двумя исследователями независимо друг от друга в соответствии с установленными критериями.

Частота ИМ определялась в 29 РКИ (554 случая). Для трех препаратов (напроксена, диклофенака и эторикоксиба) риск ИМ не превышал таковой при использовании плацебо. Для других НПВП в сравнении с плацебо относительный риск (ОР) ИМ был выше запланированной статистической границы 1,3: у ибупрофена – 1,61 (95% ДИ 0,50–5,77), целекоксиба – 1,35 (0,71–2,72) и лумиракоксиба – 2,00 (0,71–6,21).

Частота инсульта оценена по данным 26 РКИ (377 случаев). Применение любых НПВП сопровождалось увеличением относительного риска развития инсульта по сравнению с плацебо. При этом наименьший риск отмечался при использовании напроксена – 1,76 (0,91–3,33), существенно отличаясь в лучшую сторону от ибупрофена, – 3,36 (1,00–11,60), диклофенака – 2,86 (1,09–8,36), эторикоксиба – 2,67 (0,82–8,72).

Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевого синдрома с позиции кардиоваскулярной безопасности

Аналогичные результаты были получены при анализе кардиоваскулярной смертности по данным 26 РКИ, в которых зафиксировано 312 событий, что составляет 46% смертельных случаев от всех причин. Все НПВП, за исключением напроксена, увеличивали риск смерти от кардиоваскулярных осложнений: ибупрофен – 2,39 (0,69–8,64), диклофенак – 3,98 (1,48–12,70), целекоксиб – 2,07 (0,98–4,55), эторикоксиб – 4,07 (1,23–15,70). Суммарный риск осложнений (по показателю отношения шансов) со стороны сердечно-сосудистой системы при использовании различных НПВП был наименьшим у принимавших напроксен – 1,22 (рис. 1).

Оценка сравнительного риска развития ИМ при использовании различных н-НПВП представлена в метаанализе, основанном на данных 14 РКИ. Суммарно (для всех препаратов) он оказался достаточно низким – ОР 1,19 (1,08–1,31), но был более высоким для диклофенака (ОР 1,38; 1,22–1,57). Для ибупрофена он составил 1,11 (1,06–1,17), для напроксена – 0,99 (0,88–1,11) [17].

Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевого синдрома с позиции кардиоваскулярной безопасности

Подтверждением этих данных являются результаты, полученные при метаанализе 17 исследований случай–контроль, в который были включены 86 193 больных с установленным диагнозом ИМ. Контрольная группа включала 527 236 наблюдений. Для напроксена был показан наименьший риск развития острого инфаркта миокарда (ОШ) –1,06 (0,94–1,2) [18] (рис. 2).

Таким образом, результаты крупномасштабных РКИ не выявили четкой взаимосвязи между специфичностью ингибирования ЦОГ-2 и повышением риска развития кардиоваскулярных осложнений и подтвердили несостоятельность утверждения об обусловленности увеличения частоты кардиоваскулярных осложнений использованием селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Важное клиническое значение на фоне применения НПВП имеет дестабилизация артериального давления у пациентов с АГ [19]. Обсуждается несколько взаимосвязанных механизмов, определяющих прогипертензивный эффект НПВП: снижение выведения натрия за счет влияния на клубочковую фильтрацию и усиление его проксимальной канальцевой реабсорбции; сужение сосудов в результате подавления синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или усиления высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, а также увеличения чувствительности рецепторов сосудистой стенки к действию вазоконстрикторных субстанций; снижение величины почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, увеличение секреции эндотелина-1; токсическое действие НПВП на почки (лекарственная нефропатия). Почечная регуляция артериального давления во многом определяется активностью ЦОГ-2. Поэтому любые НПВП (с–НПВП и н-НПВП) способны оказывать прогипертензивное действие. Оценить реальную частоту данной патологии сложно, поскольку хронические заболевания опорно-двигательной системы (как причина назначения НПВП) и АГ очень часто сочетаются, особенно у лиц пожилого возраста.

Результаты серии масштабных ретроспективных и проспективных эпидемиологических исследований, проведенных в США, четко показывают связь между приемом НПВП и развитием АГ. Так, по данным NHS (Nurses’ Health Study) I, II, риск развития этой патологии у женщин, регулярно принимающих НПВП, возрастает на 30–60% [64, 65]. Частота развития или дестабилизации АГ, отмеченная в длительных РКИ, колеблется в пределах 5–7%. Как показал метаанализ 51 РКИ (n=130 541), прием с-НПВП ассоциируется с достоверным увеличением риска развития АГ по сравнению с плацебо (ОШ 1,49; 95% ДИ 1,18–1,88; р=0,04). Существенной разницы между с-НПВП и с-НПВП не выявлено (ОШ 1,12; 95% ДИ 0,93–1,35; р=0,23). При этом наиболее существенное повышение АД зарегистрировано при приеме эторикоксиба [20]. Результаты РКИ показывают, что индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах, ибупрофен в высокой дозе и с-НПВП способны снижать эффективность бета-блокаторов, диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, но в существенно меньшей степени влияют на антигипертензивное действие блокаторов кальциевых каналов [1].

С момента появления в клинике группы НПВП с ними были проведены многочисленные исследования. Так, в проведенном в Бостоне (США) исследовании проанализирован прием НПВП 4425 пациентами, перенесшими инфаркт, и 17 700 лицами из группы контроля. В целом прием НПВП не снижал риск ИМ. В то же время прием напроксена его значительно уменьшал: стандартизованное отношение шансов было 0,86 [21]. В аналогичном канадском исследовании, куда вошли 14 163 пациента с ИМ и 14 160 лиц из группы контроля, отношение шансов для напроксена составило 0,71. При этом главным редактором Archives of Internal Medicine Джеймсом Даленом дается комментарий: «Хотя напроксен и уменьшает риск инфаркта, он уступает аспирину». В настоящее время приводятся аргументированные данные о нецелесообразности приема препаратов ацетилсалициловой кислоты с профилактической целью, средства этой группы должны назначаться после наступления клинического случая [1].

Специалисты Администрации по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) установили, что напроксен вызывает наименьшее число сердечно-сосудистых заболеваний среди всех НПВП. Кроме этого, на основании проведенного метаанализа результатов 754 клинических исследований было показано, что применение напроксена не связано с высокой вероятностью развития инфарктов, инсультов и тромбозов [22]. Эксперт, руководитель отдела анестезиологии, аналгезии и ревматологии FDA Sharon Hertz констатировал, что «метаанализ подтвердил повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема неселективных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2, однако также это исследование показало, что напроксен не повышает вероятность развития данных болезней» [23]. В связи с этим эксперты FDA рекомендовали отразить на упаковке информацию о безопасности ЛС для пациентов, отнесенных к группе риска по данным заболеваниям.

В целом по результатам РКИ, наблюдательных и эпидемиологических исследований установлено, что напроксен по сравнению со всеми другими НПВП является эффективным и удобным в использовании препаратом и не уступает по терапевтическому потенциалу другим НПВП, имеет наименьший риск кардиоваскулярных катастроф [24, 25] и по праву считается на сегодняшний день «золотым стандартом» кардиобезопасности. Поэтому при наличии коморбидных заболеваний сердечно-сосудистой системы целесообразно назначение именно напроксена, который представлен в России под товарным знаком Налгезин® («KРКА, д. д., Ново Место», Словения). Налгезин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зарегистрирован в дозировке 275 мг № 10 и № 20 как безрецептурный препарат (суточная доза 2–4 таблетки) [26]. Налгезин форте, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 550 мг № 10 – как препарат рецептурного отпуска (суточная доза 1–2 таблетки) [27] . Общим правилом при приеме всех НПВП и дополнительным методом профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ является параллельное назначение ингибиторов протонной помпы [1].

В заключение следует отметить, что из-за высокой частоты бессимптомной и недиагностированной патологии сердечно-сосудистой системы для оптимизации терапии важное значение в клинической практике имеет сбор анамнеза и проведение дополнительного обследования сердечно-сосудистой системы. Препаратами выбора для антигипертензивной терапии у больных, получающих НПВП, являются блокаторы кальциевых каналов.

Литература
  1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике (клинические рекомендации) // Современная ревматология. 2015. № 1. С. 361.
  2. Насонов Е.Л. Вступительное слово // РМЖ. 2015. № 7. С. 361.
  3. Каратеев А.Е. Модификация традиционных НПВП как метод повышения их безопасности и удобства применения // РМЖ. 2015. № 7. С. 392–398.
  4. Широков В.А. Боль в плече: патогенез, диагностика, лечение: монография. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2012. 240 с.
  5. Loo C., Tan H., Teh H., Raymond A. Randomised, open label, controlled trial of celecoxib in the treatment of acute migraine // Singapore Med. J. 2007.Vol. 48(9). P. 834–839.
  6. Strand V., Simon L.S., Dougados M. et al. Treatment of osteoarthritis with continuous versus intermittent celecoxib // J. Rheumatol. 2011. Vol. 38(12). P. 2625–2634. doi:10.3899/jrheum.110636. Epub 2011 Nov 1.
  7. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1520–1528.
  8. Juni P., Nartey L., Reichenbach S. et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 2021–2029.
  9. Kimmel S.E., Berlin J.A., Reilly M. et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 142. P. 157–164.
  10. Bresalier R.S., Sandier R.S., Quan H. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1092–1102.
  11. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.
  12. Garcia Rodriguez L.A., Varas C., Patrono C. Differential effects of aspirin and non-aspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs in the primary prevention of myocardial infarction in postmenopausal women // Epidemiol. 2000. Vol.11. P. 382–387.
  13. Garcia Rodriguez L., Varas-Lorenzo C., Maguire A. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in general population // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 3000–3006.
  14. Watson D.J., Rhodes T., Cai B., Guess H.A. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162. P. 1105–1111.
  15. MacDonald T., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 573–574.
  16. Ray W.A., Stein C.M., Hall K. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 118–123.
  17. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis // BMJ. 2011. Jan 11. P. 342:c7086. doi: 10.1136/bmj.c7086.
  18. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase // JAMA. 2006. Vol. 296. P. 1633–1644.
  19. Wong D., Wang М., Cheng Y., Fitzgerald G.A. Cardiovascular hazard and non-stertoidal anti-inflammatory drugs // Curr. Opin. Pharmacol. 2005. Vol. 5. P. 204–210.
  20. Chan C.C., Reid C.M., Aw T.J. et al. Do COX-2 inhibitors raise blood pressure more than nonselective NSAIDs and placebo? An updated meta-analysis // J. Hypertens. 2009 Vol. 27(12). P. 2332–2341. doi:10.1097/HJH.0b013e3283310dc9
  21. Solomon D., Glynn R., Levin R., Avarn J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162. P. 1099–1094.
  22. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-infl ammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration // Lancet. 2013. Vol. 382. P. 769–779.
  23. Sharon Hertz. Cайт FDA.
  24. Singh G., Graham D., Wang H. et al.Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol.65 (Suppl. II). P. 61(OP0024 abst.).
  25. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studie // Pharmacoepidemiol. and Drug Saf. 2013. Vol. 22: 559570 DOI: 10.1002/pds Published online 25 April 2013 in Wiley Online Library.
  26. Инструкция по медицинскому применению препарата Налгезин.
  27. Инструкция по медицинскому применению препарата Налгезин форте.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak