string(5) "21230"

Фокальные (связанные с локализацией, парциальные) эпилепсии составляют от 52–53% у детей до 82,5% всех эпилепсий и эпилептических синдромов в общей популяции [1,3,22,55,60]. На них же приходится основная масса фармакорезистентных случаев. Фар­макорезистентность в большом числе случаев является следствием первоначального достаточно длительного (>1 года) безуспешного лечения [8,12]. Именно поэтому в лечении фокальной эпилепсии важнейшая роль принадлежит правильному первоначальному выбору противоэпилептического препарата. Настоящая статья представляет собой изложение проблемы прагматического подхода к выбору противоэпилептического препарата в начальном лечении фокальной эпилепсии, основанное на опыте собственных и анализе мировых исследований (в основном 2000–х гг.).
Предварительно следует остановиться на общей оценке эффективности лечения эпилепсии. Харак­те­ри­зуя возможности первоначального лечения, обычно приводят цифры 60–80% ремиссии [7,14,56]. Следует отметить, что такие оптимистические оценки справедливы только в отношении избранных эпилептологических центров и экспертов–эпилеп­то­ло­гов. Реальные результаты популяционных наблюдений дают для европейских стран 13–52% ремиссий [46,50,55,56]. Оценки же в популяциях, где пациенты не получают противоэпилептических препаратов, не намного отличаются, к примеру, от Ве­ли­кобритании (47%) [46] и составляют 30–46% ремиссий [42,52]. В России ремиссии составляют 8,65% с учетом того, что 81% больных эпилепсией получает противосудорожную терапию [3]. Показатель­ны данные, приводимые по Республике Саха – Якутии, где фокальные эпилепсии со­ставляют 79,35%, ремиссия имеет место у 4,35% от числа всех получающих лечение [1]. Прак­тически такие же результаты получены в более раннем фрагменте того же исследования по Восточной Сибири: доля пациентов с фокальной эпилепсией составила 77,31–78,41%, процент ремиссии от числа получающих противоэпилептические препараты – 3,45–10% [4]. Совершенно очевидно, что число ремиссий, в 5–10 раз меньшее, чем в по­пу­ляциях, не получающих противоэпилептических препаратов, обусловлено какими–то особенностями проводимой терапии, причем именно в отношении в основном фокальных эпилепсий. Ранее на основе анализа собственного материала мы пришли к выводу о том, что одной из главных причин низкой эффективности лечения эпилепсии в России является использование в основном «старых» препаратов – фенитоина и фенобарбитала, составлявших в совокупности 62%, причем основные рекомендуемые современные препараты – вальпроевая кислота (ВПК) и карбамазепин – составляли всего 14 и 24% соответственно [7].
К аналогичным выводам приводит анализ приведенных выше двух исследований по Восточной Сибири: вальпроаты назначаются 5–11% пациентов, карбамазепин – 11–17%, в то время как фенобарбиталовые препараты составляли 80% назна­чений [1,4]. Между тем анализ российских и зарубежных данных по причинам неуспешности лечения эпилепсии позволяет полагать, что неиспользование современных препаратов составляет не главную ее причину.
В 2007–2008 гг. в России продажи современных препаратов (вальпроат, карбамазепин, новые), исчисляемые в упаковках, составляли около 75%, что, как показывает приведенная выше статистика, оказываются ниже тех, что наблюдаются при отсутствии фармакотерапии. Совершенно очевидно, что не­успешность терапии на современном этапе не определяется тем, «старый», «традиционный» или «но­вый» препарат применяется, а является следствием не­верного выбора конкретного препарата при конкретной форме эпилепсии у конкретного пациента. Рас­смо­тре­нию этого вопроса посвящено дальнейшее изложение.
В отношении проблемы лечения фокальной эпилепсии следует отметить прежде всего, что практически все контролированные исследования посвящены лечению припадков, а не форм эпилепсии. Между тем в настоящее время вполне определенно установлено, что выбор лечения определяется не типом припадков, а формой эпилепсии, поскольку при одном и том же типе припадков определенные препараты могут вызывать положительный эффект или утяжеление течения болезни (иногда катастрофическое) [8,9,12,43,67,68]. Анализ распределения препаратов, использовавшихся для лечения эпилепсии в России в 2008 г., показывает, что львиную долю продаж, исчисляемых в упаковках, составили карбамазепины (41%): почти в два раза больше, чем вальпроаты (21%). Если учесть, что упаковки карбамазепина в среднем содержат в 1,5–2 раза большее количество таблеток, чем упаковки вальпроатов, общее количество по­требляемого карбамазепина составляет более половины всех препаратов, назначаемых в России. Попу­ля­ционные данные по России, опубликованные в 2006 г., также говорят о том, что карбамазепин – нaиболее часто назначаемый препарат при эпилепсии [3]. Между тем карбамазепин, высокоэффективный при фокальной симптоматической эпилепсии, при идиопатической фокальной эпилепсии может вызывать учащение и утяжеление припадков, присоединение эпилептических статусов и тяжелых психоневрологических расстройств, обусловленных нарастанием эпилептиформной активности, обнаруживаемые при ЭЭГ [8,9,12,14, 21,43,44,53,67,68]. Даже при симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсиях карбамазепин в ряде случаев также может быть или неэффективен, или вызывать утяжеление с присоединением комплексных парциальных и вторично генерализованных припадков. Это утяжеление связано с появлением вторичной билатерально–синхронной эпилептической активности, регистрируемой при ЭЭГ, поэтому появление такой активности требует отмены карбамазепина, и в любом случае он противопоказан пациентам, уже имеющим активность такого типа на ЭЭГ, так как поддерживает и усугубляет ее (рис. 1) [21,44,53,64,67].
Дополнительную сложность в проблему вносит то, что деление на «первично генерализованные» и фокальные эпилепсии с современной патофизиологической точки зрения является условным, поскольку во всякой генерализованной эпилепсии следует усматривать компонент ее основного триггера, оказывающегося фо­кальным [31]. Есть формы эпилепсии, в которых при классификационном ее отнесении к первично генерализованным, в клинической картине и ЭЭГ наблюдаются явные черты фокальности. Это в особенности справедливо в отношении одной из наиболее распространенных форм: юношеской миоклонической эпилепсии. В ее происхождении в настоящее время усматривается лобно–долевой фокальный компонент, и припадки при ней нередко носят четко латерализованный характер, чему соответствует и латерализованная эпилептиформная активность в ЭЭГ [61]. У таких пациентов средний срок установления правильного диагноза откладывается на 6–14 лет [15,37], и они, соответственно, в качестве пациентов с фокальными припадками длительно, безуспешно или с утяжелением, лечатся карбамазепином, который при юношеской миоклонической эпилепсии дает утяжеление в 67–68% случаев с присоединением генерализованных тонико–клонических приступов, абсансов и статусов [8,12] (рис. 2). То же справедливо и в отношении фенитоина и окскарбазепина – также препаратов первого выбора при фокальных эпилепсиях [32,34,64].
Кроме упомянутого выше, в большом числе случаев неудача в лечении обусловливается утяжелением эпилепсии под влиянием противоэпилептических препаратов. Большой накопленный по этому вопросу материал заставил обратить на эту проблему особое внимание. Не вдаваясь в детальное рассмотрение вопроса, освещенного в других публикациях [8,12,14], в таблице 1 приводим основные сведения об аггравации эпилепсии по применяемым в России препаратам.
Следует выделить особое положение вальпроевой кислоты. На основании мета–анализа посвященных этой теме публикаций O. Hirsch и M.F. Borodia приходят к выводу, что не зарегистрировано ни одного случая утяжеления эпилепсии вследствие собственных эффектов вальпроата, и определяют его как единственный препарат, не дающий утяжеления эпилепсии [38]. Единичные описания случаев, где при применении вальпроевой кислоты наблюдалось утяжеление, завершаются выводами о том, что оно было обусловлено конкретными индивидуальными причинами: мутантным геном или органической энцефалопатией, следствием которой явилась эпилепсия [8].
Помимо моментов, непосредственно связанных с влиянием на частоту и тяжесть припадков, при выборе препарата необходимо учитывать эффекты, не относящиеся непосредственно к его прямому действию. При лечении карбамазепином следует помнить, что его применение в эффективных дозах нередко осложняется негативными побочными эффектами, что приводит к отказу от лечения [57,65]. Не образующий при метаболизме диазэпоксида окскарбазепин является лучшей альтернативой карбамазепину [63].
Встречающиеся с большой частотой побочные эффекты со стороны ЦНС являются главной трудностью в начальном лечении топираматом. Во избежание отказа от лечения на раннем этапе рекомендуется медленное титрование дозы, что ограничивает его применение при тяжелых и частых припадках. Кроме того, в последнее время показано снижение когнитивных функций при долгосрочном применении топирамата [18,59]. Особен­ностью негативных когнитивных эффектов топирамата является нарушение вербальной памяти. Фактором риска этого расстройства является левосторонняя височная локализация эпилептического фо­куса [51]. Если вспомнить, что больше половины фо­каль­ных эпилепсий являются височными и большинство их левосторонние [25,48], понятно ограничение использования топирамата при фокальных эпилепсиях из–за этого осложнения. Другим побочным эффектом является снижение сексуальных функций у мужчин и женщин [45]. Вкупе с рядом известных соматических эффектов указанные выше осложнения приводят к тому, что на третьем году лечения остаются на топирамате только около трети изначально получавших его пациентов [19,36,46]. Памятуя, что при большинстве фокальных эпилепсий речь идет о долгосрочном (часто пожизненном) лечении, начальный выбор препарата, от которого 2/3 пациентов на третьем году придется отказаться из–за неэффективности, возможной аггравации или побочных явлений, требует очень серьезного обоснования.
Эффективным в лечении фокальной эпилепсии яв­ляется ламотриджин [49]. Касаясь побочных эффектов его применения, следует отметить, что он, как и другой блокатор натриевых каналов, карбамазепин, может утяжелять детскую идиопатическую фокальную эпилепсию [22] и юношескую миоклоническую эпилепсию, нередко принимаемую за фокальную [17]. Другим фактором, ограничивающим ее применение, является сыпь, наблюдающаяся у 5–15% пациентов, требующая в соответствии с предостережениями выпускающей фирмы немедленной его отмены из–за риска тяжелых осложнений в виде синдрома Стевенса–Джонсона и Лайэла. Для минимизации этого риска рекомендуют очень медленное наращивание дозы препарата, так что достижение эффективной концентрации может откладываться на недели и месяцы, что, естественно, делает препарат неприемлемым при частых и тяжелых припадках даже в большей мере, чем топирамат.
Рассмотрение с точки зрения побочных эффектов вальпроевой кислоты (ВПК) сравнительно с вышеупомянутыми препаратами показывает ее преимущества по подавляющему большинству показателей. ВПК практически не дает заметных негативных эффектов со стороны ЦНС. Наблю­даю­щийся в части случаев тремор (характерный и для других препаратов) возникает при необходимости применения максимальных доз препарата и контролируется снижением дозы, которое можно провести при стабилизации лечебного эффекта. Тремор имеет общие механизмы с эссенциальным, обычно возникает в условиях психологического стресса и контролируется приемом в соответствующих условиях b–адренобло­каторов [41]. Вальпроевая кислота может вызывать прибавку веса, которая, однако, контролируется соблюдением диеты и достаточной физической активностью. Значительно лучшая переносимость препарата и его высокая эффективность обеспечивают высокий уровень удержания на препарате: 60–80% пациентов продолжают принимать его в сроки 3 и более лет [40].
Обсуждая вопросы побочных эффектов, следует остановиться на применении противосудорожных препаратов у женщин. Все применяемые препараты дают определенный риск тератогенеза. Длительное время считавшийся «безвредным» ламотриджин, как выяснилось, увеличивает риск больших аномалий в виде оро–фациального расщепления в 7 раз [39]. При применении больших доз вальпроевой кислоты риск тератогенеза выше, чем при применении других препаратов. Поэтому последние международные и национальные рекомендации по лечению эпилепсии оговаривают необходимость более тщательного взвешивания рисков и преимуществ при решении вопроса о применении валь­проатов у женщин, планирующих беременность [24]. По имеющимся данным, риск больший, чем у других препаратов, появляется при дозах >1400 мг/сут. [62]. При до­зах вальпроата ≤1000 мг риск не отличается от риска при приеме других препаратов [2].
Наконец, важным компонентом выбора препарата является стоимость лечения, которая у вальпроата является одной из наиболее привлекательных.
Таким образом, при решении вопроса о лечении фокальной эпилепсии следует учитывать и сравнительно оценивать как минимум следующие необходимые факторы:
1. Форма эпилепсии и ее чувствительность к данному препарату.
2. Скорость достижения терапевтического эффекта в отношении контроля припадков, зависящая от скорости титрования дозы.
3. Подавление (или аггравация) эпилептиформной активности в ЭЭГ, от чего зависят благоприятные и неблагоприятные когнитивные эффекты и надежность ремиссии.
4. Вероятность аггравации симптомов эпилепсии в отношении как припадков, так и когнитивных функций.
5. Неблагоприятные побочные эффекты.
6. Длительность поддержания лечебного эффекта (удержания на препарате), определяемая сохранением терапевтической активности и переносимостью.
Ниже рассмотрены подходы к лечению основных форм фокальной эпилепсии с точки зрения выбора первого противоэпилептического препарата. Прежде все­го, следует отметить, что все рекомендации и мнения экспертных сообществ, включая Протокол лечения эпилепсии Минсоцразвития РФ, предлагают использовать в качестве первого выбора традиционные препараты карбамазепин и вальпроаты, если нет к ним противопоказаний. К новым препаратам рекомендуется обращаться, только если из–за особенностей пациента ему противопоказаны традиционные или если они оказались неэффективными [13,35,54]. Мы исходим из этих же позиций. Касаясь двух традиционных препаратов – карбамазепина и вальпроата, – довольно распространено мнение о том, что преимущество в лечении фокальных припадков принадлежит карбамазепину, хотя доказательных исследований, подтверждающих эту позицию, нет. Эффективность вальпроатов при фокальных эпилепсиях отмечалась уже с начала их применения в качестве противоэпилептического препарата [23]. Дальнейшие исследования подтвердили ее равноэффективность с карбамазепином [16]. В проведенном нами исследовании впервые было показано достижение стойкой ремиссии при лечении фокальной эпилепсии Депакином Хроно у пациентов, прослеженных в течение 8–60 мес., причем у 37 (92,5%) из них припадки не контролировались предшествовавшей фармакотерапией (включая карбамазепин у 31). У 95% пациентов было получено снижение числа припадков >50%. Несмотря на то, что у большинства пациентов эпилепсия до этого расценивалась как «некурабельная», на лечении Депакином Хроно у 50% была достигнута ре­мис­сия продолжительностью >6 мес. до момента последнего наблюдения. В 60% случаев пациентов удалось перевести на монотерапию Депакином Хроно [6]. Результаты по успешному лечению фокальных эпилепсий ВПК были подтверждены в последующих публикациях других авторов. В мультицентровом рандомизированном контролированном исследовании на протяжение 6 мес. сравнивали вальпроат, карбамазепин и окскарбазепин в лечении фокальных припадков. Исследо­вание показало эффективность всех трех препаратов, при этом процент ремиссии на вальпроате составил 54%, а на карбамазепине – 46% [29]. Аналогичное ис­сле­дование, включавшее топирамат, показало равноэффективность вальпроата, карбамазепина и топирамата [66]. Для получения более определенных результатов долгосрочного наблюдения в большой популяции с мультиэтническим составом были проведены по меньшей мере два международных мультицентровых обсервационных проспективных VIPe–иссле­до­вания (Valproate In Partial epilepsy) по начальной монотерапии фокальных эпилепсий вальпроатом пролонгированного действия. В одном из них участвовал 431 медицинский центр в 16 странах, включая Россию. На протяжении 2,5 года было прослежено 1808 пациентов. Ремиссия >6 мес. наблюдалась у 77%. Удержание на препарате составило 90% [40]. В исследовании стран Персидского залива по тому же проекту получены аналогичные результаты: ремиссия наблюдалась у 87%, удержание на препарате составило 80,5% [27].
Таким образом, многочисленные исследования не подтверждают преимуществ карбамазепина перед вальпроатом в лечении фокальных эпилепсий. Все сравнительные исследования показывают равную или большую эффективность и лучшую или сравнимую переносимость вальпроата по отношению к любым старым и новым препаратам, применяемым для лечения фокальной эпилепсии [58]. Исследования показывают значительно лучшую устойчивость лечебного эффекта вальпроата сравнительно с новыми и старыми препаратами, что проявляется в наибольших сроках удержания на препарате при лечении любых форм эпилепсии. Соот­ветственно этому рекомендации по лечению эпилепсии Международной противоэпилептической лиги предлагают по критерию только эффективности в качестве первого выбора в первоначальном лечении фокальной эпилепсии у взрослых на равном основании карбамазепин, вальпроат, фенитоин; следующими по очередности отмечаются как «возможно эффективные» габапентин, ламотриджин, окскарбазепин, фенобарбитал, топирамат и вигабатрин. Для лечения детей в качестве начальной терапии рекомендуются на равных основаниях карбамазепин, фенитонин, фенобарбитал, топирамат и вальпроат. Ламотриджин и вигабатрин рассматриваются как потенциально эффективные. Наконец, при лечении пожилых пациентов как доказательно эффективные указываются карбамазепин, вальпроат, ламотриджин и топирамат, однако подчеркивается, что карбамазепин значительно менее эффективен, чем вальпроат, и хуже переносится, чем ламотриджин, и поэтому может использоваться только в отдельных специальных случаях [35].
В практическом лечении выбор препарата определяется исходя из формы эпилепсии. При симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсиях, по существующим рекомендациям, в равной степени показанным препаратами являются вальпроат и карбамазепин. При этом преимущественный выбор вальпроата рекомендуется для лечения пожилых больных [35]. В нашем исследовании среди пациентов с криптогенной и симптоматической фокальными эпилепсиями, длительно безуспешно лечившихся карбамазепином и другими препаратами, ремиссия на Депакине была достигнута у 65%, причем 60% из них были переведены на монотерапию [6]. В исследовании VIPe, в котором изучался вальпроат пролонгированного действия в качестве первой монотерапии ремиссия >6 мес. наблюдалась у 77% с криптогенной и 72% с симптоматической эпилепсией [40]. При выборе препарата помимо эффективности следует учитывать индивидуальные факторы пациента. Одним из решающих моментов является тип электроэнцефалограммы. При симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсиях височной и лобной локализации нередка билатерально–синхронная активность в ЭЭГ исходно, или же она может возникнуть при присоединении карбамазепина (рис. 1). В этих случаях карбамазепин противопоказан, так как неминуемо приведет к утяжелению приступов, присоединению их новых типов и когнитивных расстройств [9,64,67,68]. Таким образом, даже при симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсиях начало лечения с вальпроата (препарата широкого спектра, не дающего аггравации) во всех случаях предпочтительно, и в любом случае выбор должен учитывать характер ЭЭГ, а также динамику ее изменений в процессе лечения.
В качестве начального выбора при лечении идиопатической фокальной эпилепсии детского возраста с центротемпоральными спайк–волнами рекомендуют вальпроат [66]. Хотя встречается мнение, что карбамазепин может быть эффективным при этой форме, к настоящему времени накоплен большой негативный опыт по применению последнего [8,9,57]. В связи с тем, что карбамазепин (также как окскарбазепин) при идиопатических и аутосомно–доминантных фокальных эпилепсиях детского возраста может вызывать серьезные осложнения в виде утяжеления имеющихся и присоединения других типов припадков, появления генерализованных припадков, эпилептического статуса и тяжелой задержки речевого и общего развития, большинство экспертов в последние годы оказывают предпочтение вальпроевой кислоте в качестве препарата первого выбора [24]. В рекомендациях Международной противоэпилептической лиги указывается, что в отношении возможности применения других (кроме вальпроата) противоэпилептических препаратов при идиопатической фокальной эпилепсии с центротемпоральными спайками доказательных данных не имеется [35]. Ког­ни­тивные и поведенческие расстройства, возникающие при лечении идиопатических эпилепсий карбамазепином (а также окскарбазепином, ламотриджином, тиагабином, топираматом, вигабатрином, габапентином) получили название эпилептических энцефалопатий [9,53].
Этим термином определяют состояния, при которых эпилептические разряды являются причиной прогрессирующих нарушений мозговых функций. Наиболее часто они связаны с фокальной эпилепсией или фокальными эпилептическими разрядами в мозге. Сюда входят эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера, эпилепсия с постоянными комплексами спайк–волна в медленноволновом сне, сюда также относят синдромы ре­чевых, когнитивных и поведенческих нарушений, связанных с эпилептиформными разрядами в ЭЭГ [9,30]. В большом числе случаев эти состояния проявляются как перманентные поведенческие и психические расстройства без припадков. Препаратом первого выбора при этих расстройствах является ВПК. Обусловлено это, во–первых, тем, что, эффективно подавляя эпилептиформную активность в ЭЭГ, а следовательно и эпилептические разряды в мозге, ВПК высвобождает нейроны для осуществения нормальной функциональной активности [5,10]. ВПК рекомендуется при эпилептической эн­цефалопатии с постоянными комплексами спайк–вол­на в медленноволновом сне, эпилептической афазии Ландау–Клеффнера, при эпилептическом лобно–долевом синдроме, при синдроме аутизма, связанном с эпилептической активностью, речевых нарушениях при атипичных формах роландической эпилепсии [9–11,24,54].
В недавно опубликованном исследовании лечения 550 детей (88% с фокальной эпилепсией) проведено сравнение результатов лечения в эпилептологическом центре карбамазепином и вальпроатом. При применении в качестве первого препарата вальпроата отсутствие эффекта наблюдалось в 20%, карбамазепина – в 28,5 (у 5% утяжеление эпилепсии). При фокальных эпилепсиях отношение успех/неуспех составило при применении вальпроата 33,2%/20%, при применении карбамазепина 16%/28,5% (у 16% – утяжеление на карбамазепине). При неуспешности первого препарата применение вторым в монотерапии вальпроата дало ремиссию в 71%, а карбамазепина – только в 21% случаев. Таким образом, это исследование еще раз подтверждает предпочтительность выбора вальпроата для лечения фокальной эпилепсии у детей и высокий риск неуспешности терапии и утяжеления эпилепсии при выборе карбамазепина [14].
Заключение
Таким образом, в лечении фокальной эпилепсии современные исследования, рекомендации и консенсусы экспертов отмечают равную или бoльшую эффективность вальпроата сравнительно с другими препаратами. В отношении некоторых форм фокальных эпилептических расстройств (детская эпилепсия с центротемпоральными спайками, эпилептические энцефалопатии) и группы пожилых пациентов вальпроат оценивается как предпочтительный по отношению к другим старым и новым препаратам. Следует также отметить, что в большом числе случаев даже эксперту–эпилептологу на начальном этапе не удается однозначно установить форму эпилепсии (идиопатическая – симптоматическая, фокальная – генерализованная), причем не только из–за недостатка данных, но и по су­ществу, учитывая наличие промежуточных форм [26,28]. Поэтому в любом случае предпочтительно начинать лечение с препарата широкого спектра эффективности: несомненное превосходство вальпроата в этом отношении общепризнано. В соответствии с этим Британской экспертной группой он специально рекомендован как препарат первого выбора в лечении неклассифицированной эпилепсии [49]. Понятие «неклассифицированная», естественно, определяет не форму эпилепсии, а диагностические возможности. Отсюда следует, что если врач не может уточнить форму эпилепсии, ему следует начинать лечение с вальпроата.
Рекомендации Международной противоэпилептической лиги завершаются заключением о том, что выбор препарата в отсутствие доказанных преимуществ эф­фективности должен исходить из «переменных, таких, как профиль безопасности и переносимости, фармакокинетические свойста, фармацевтическая форма и стоимость» [35]. Учитывая равную (или бoльшую) эф­фективность вальпроата по сравнению с другими про­тивоэпилептическими препаратами в лечении фокальных эпилепсий, выбор вальпроата, исходя из перечисленных переменных, представляется достаточно оправданным. В отношении безопасности и переносимости он равен или превосходит рассмотренные выше альтернативные препараты, в особенности в отношении вероятности аггравации эпилепсии. Благо­приятная фармакокинетика, хорошая переносимость и широкий спектр фармацевтических форм позволяет быстро достигать (при необходимости – в течение часов) терапевтического эффекта. В случаях частых (серийных) припадков возможно использование Депакина для инъекций, внутривенное введение которого позволяет в течение часа до­стичь терапевтической концентрации в крови [7]. Эф­фек­тивность лечения зависит от стабильности поддержания концентрации препарата в крови. В этом от­но­шении вальпроевая кислота обладает беспрецедентными преимуществами. Форма пролонгированного дей­ствия – Депакин Хроно (Санофи–Авентис) – обеспе­чи­ва­ет устойчивую терапевтическую концентрацию в крови, минимальный риск побочных эффектов и минимизирует зависимость пациента от лекарства, поскольку суточную дозу можно принимать в два или даже в один вечерний прием. Наконец, важнейшим компонентом эффективности лечения является строгое соблюдение режима приема препарата. Новая форма вальпроата с пролонгированным действием, Депакин Хроно­сфера, разработана именно в связи с этой проблемой. У большого числа пациентов (преимущественно детей и лиц с нарушением самоконтроля) возникают трудности с проглатыванием таблеток или капсул с активным веществом. Депакин Хроносфера представляет собой сыпучее тело из безвкусных сферических гранул диаметром