ОНКОЛОГИЯ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 18.09.1996 стр. 11
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: ОНКОЛОГИЯ // РМЖ. 1996. №6. С. 11

РОЛЬ p53 В ВОЗНИКНОВЕНИИ И РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕЧЕНИЕ НЕОПЕРАБЕАЬНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ ИНТЕРАЕЙКИНОМ-2 И КАРБОПЛАТИНОЙ РОЛЬ p53 В ВОЗНИКНОВЕНИИ И РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Е. Нурмухаметова
Е. Nurmuckhametova

Злокачественная трансформация возникает не в результате какого-либо единичного события, а является следствием постепенной эволюции, приводящей к образованию клеток , обладающих способностью к неконтролируемому росту и инвазии. Для формирования опухоли, в зависимости от ее происхождения, имеют значение мутации, делении, транслокации более сотни различных генов. Однако не существует какого-либо определенного единичного изменения, которое являлось бы характерным для всех типов онкологических заболеваний или было бы достаточным для возникновения автономной пролиферации клеток.
   Особую роль в канцерогенезе играют дефекты генов, контролирующих повреждения ДНК и клеточную пролиферацию. Ген p53 кодирует ядерный белок, модулирующий экспрессию генов, отвечающих за репарацию ДНК, деление клеток и клеточную смерть посредством апоптоза. По меньшей мере в половине всех случаев злокачественных опухолей обнаруживаются мутации обеих нитей хромосом 17 в области p53. Это относится к 80% случаев рака толстой кишки, 50% случаев рака легких и 40% -рака молочной железы.
   Ген p53 как таковой не является необходимым для роста и дифференцировки клеток. Мыши, имеющие выпадение обеих копий p53, обычно рождаются нормальными, однако уже в раннем возрасте у них возникают опухоли по причине неадекватного контроля за изменениями структуры ДНК. Повреждения ДНК могут возникать спонтанно в процессе клеточной пролиферации либо провоцироваться такими внешними воздействиями, как интенсивная инсоляция, влияние свободных радикалов и ряда химических веществ. В результате действия механизмов, природа которых в настоящее время неясна, повреждения ДНК в норме стимулируют синтез белка, кодируемого p53. Это в свою очередь "запускает" продукцию ряда веществ (р21 и GADD45), что приводит к задержке роста и деления клетки до полного восстановления структуры ДНК.
   Активация p53, кроме того, активирует апоптоз (запрограммированную клеточную смерть). Морфологически апоптоз проявляется сморщиванием клеток, конденсацией хроматина и фрагментацией ядер. Последующее уничтожение таких клеток фагоцитами не сопровождается воспалением.
  Продолжительность жизни клеток, имеющих поврежденную ДНК, зависит от наличия и активности р53. Например, клетки эпидермиса, в хромосомах которых один из двух генов р53 инактивирован, обладают повышенной рефрактерностью в отношении апоптоза. Повторные инсоляции являются мощным селекционным прессом, способствующим выживанию клеток, в которых поврежден один или оба данных гена. Следствием недостаточности р53 является нестабильность хромосом.
   Интересно, что при определенных опухолях (например, при опухолях, вызываемых вирусом папилломы типов 16 и 18) отмечается повышенная экспрессия р53. Но в этой ситуации ген кодирует дефектный белок, который связывается с нормальным продуктом р53 и инактивирует его.
   Большинство нормальных соматических клеток имеют ограниченную продолжительность жизни и подвергаются делению примерно 50 - 60 раз. Продукт р53 способствует старению клеток, которое является мощной защитой от рака. Отсутствие или снижение активности р53 приводит к повышению репликативного потенциала клеток, но не к их бессмертию. В результате каждого клеточного деления происходит укорочение длины хромосом примерно на 50-60 нуклеотидов. Когда длина хромосом достигает критического порогового значения, наступает апоптоз, даже в отсутствие р53. К сожалению, некоторые клетки могут переживать этот кризис и восстанавливать длину хромосом, в результате чего наступает их бессмертие. Клетки с нормальными генами р53 имеют небольшие шансы достигнуть кризиса, так как их окончательная дифференцировка, старение или апоптоз наступят раньше.
   Химиотерапия или облучение приводят к гибели раковых клеток посредством индукции апоптоза. Так как клетки, лишенные р53, не подвержены апоптозу, то химиотерапия может способствовать отбору р53-дефицитных мутантов, аналогично инсоляции. Утрата р53 способствует агрессивному течению опухоли и рефрактерности к терапии.
   Для более эффективной терапии онкологических заболеваний необходимо выяснить природу биохимических связей между активацией р53 и апоптозом и разработать фармакологические препараты, которые воспроизводили бы эти взаимодействия.

Литература:

Carson DA, Lois A. Cancer progression and р53. Lancet 1995;346:1009-1 1 .

 

ЛЕЧЕНИЕ НЕОПЕРАБЕАЬНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ ИНТЕРАЕЙКИНОМ-2 И КАРБОПААТИНОЙ

О. Хабиб
О. Habib

Открытие интерлейкина-2 (ИЛ-2), продуцируемого Т-лимфоцитами цитокина, оказывающего цитотоксическое воздействие на раковые клетки in vivo, привлекло внимание к антинеопластической иммунотерапии. ИЛ-2 используют для лечения рака почек и меланом, получая долговременную тотальную ремиссию, которой невозможно добиться, используя традиционные способы лечения.
   Приводится история болезни 67-летней женщины, обратившейся в клинику с "чудовищным" асцитом и опухолевидным образованием в области таза слева. При ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии (КТ) в области левого яичника определялась опухоль с неровными краями размером 2 х 2 см, похожая на цистоаденокарциному. После парацентеза и интраперитонеального введения 18 млн ЕД ИЛ-2 состояние больной улучшилось и лечение продолжали карбоплатиной (300 мг/мес, доза рассчитана исходя из клиренса креатинина) в течение 4 мес и ИЛ-2 по 4,5 млн ЕД в день подкожно в течение 4 дней. При КТ-контроле после 4-го цикла химиотерапии наблюдали поразительное уменьшение размеров опухоли. Больной произвели тотальную гистерэктомию, а также тазовую и люмбоаортальную лимфаденэкто-мию. Данные гистологического исследования - двусторонняя папиллярная цистаденокарцинома яичников в виде микроскопических резидуальных очагов в корковом слое яичников (pT3аN0М0). Больная чувствовала себя удовлетворительно.
   В данном случае не наблюдали побочных эффектов от ИЛ-2 или каких-либо перитонеальных повреждений. Цитотоксический эффект, видимо, достигался за счет равномерного распределения препарата в брюшной полости благодаря асциту. Хотя использование ИЛ-2 требует осторожности, вышеописанный случай подтверждает эффективность комбинированного лечения с использованием химиотерапии для лечения солидных опухолей в случаях, когда другие химиотерапевтические средства оказываются неэффективными.

Литература:

Malaguarnera М, Scollo Р, Ruggeri R, et al. Treatment of торегаЬГе ovarian cancer with interleukin-2 and carbo-platinum. Lancet 1995;346:1627.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak