ПСИХИАТРИЯ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 05.01.1996 стр. 11
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: ПСИХИАТРИЯ // РМЖ. 1996. №1. С. 11

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШИЗОФРЕНИИ

З. Никитин

В начале XX века все основатели современной психиатрии были согласны с тем, что шизофрения (Ш) является наследственным заболеванием. Систематическое изучение генетики Ш началось в 20-е годы, пионерами в этой области были члены мюнхенской школы. После второй мировой войны, когда в Северной Америке возобладало психоаналитическое направление, а европейские исследователи охладели к генетике, биологические основы Ш были подвергнуты сомнению.
   В 60-е годы широко распространились романтические взгляды Р.
   Лейнга, который считал Ш здоровым ответом на сумасшествие окружающего мира. При этом никогда не обсуждался тот очевидный факт, что встречаемость Ш в отдельных семьях значительно выше, чем в общей популяции.
   Результаты европейских исследований, выполненных в период с 1921 по 1987 г., показывают, что в общей популяции риск возникновения Ш в течение жизни составляет 1%, тогда как у сиблингов и потомства больных шизофренией он возрастает в среднем в 10 раз.
   Тот факт, что у родителей больных Ш заболевание выявляется реже, объясняется, по-видимому, тем, что шансы больного Ш иметь потомство стремительно падают, так что родители шизофреников “ проходят отбор по признаку здоровья ”.
   Это значит, что имеющаяся у них предрасположенность к Ш или вовсе не проявляется, или дает себя знать уже после рождения детей.
   Умеренный, но достаточно большой риск заболевания наблюдается у родственников больных Ш 2-й и 3-й степени родства. Интересно, что риск возрастает по мере увеличения числа уже заболевших родственников. Так, риск заболевания у сиблингов составляет 6°о, если больг ны и родитель, и сиблинг, - 16°о, когда больны оба родителя - 46%.
   В современных исследованиях преодолены те методологические недостатки,
которыми страдали ранние работы (отсутствие должного контроля, несистематизированные методы выборки, нестандартизированная диагностика и пр.). Однако ясно, что риск возникновения Ш не будет соответствовать описываемому простой менделевской моделью, как, например, при болезни Гантингтона, фиброзном цистите, мышечной дистрофии Дюшена. В некоторых семьях бывает много заболевших, но это, скорее, исключение, чем правило.
   В одном из самых тщательно выполненых длительных катамнестичеких исследований (Блейлер, 1978) в анамнезе родственников 1-й и 2-й степени родства более чем у 60% больных Ш не было обнаружено признаков шизофренических расстройств (Ш-расстройств).
   При решении вопроса о соотношении роли генетических факторов и факторов внешней среды в возникновении Ш весьма важными являются данные изучения близнецов и приемных детей.
   Суммарные данные о близнецах, полученные в Европе, показали конкордантность по Ш 46% у монозиготных (MZ) и 14% у дизиготных (DZ) пар. В Северной Америке были получены несколько более низкие цифры - соответственно 31 и 6%, но эти данные, как предполагают, частично отражают состояние источника выборки, в котором выраженность или раннее начало процесса, вероятно, были ниже порога достоверности.
   В двух недавно выполненных исследованиях, в ходе которых применялась эксплицитная диагностика по критериям DSM III и DSM IIIR, были получены абсолютно одинаковые результаты по MZ и сопоставимые по DZ. При изучении более широкого круга Ш-расстройств, таких как Ш-формные расстройства или шизотипические личностные расстройства по DSM, в обоих исследованиях также подтвердилось, что этот краевой фенотип генетически связан с Ш.
   Сохраняется гипотеза о равном вкладе DZ и MZ генотипа и окружающей среды в равитие Ш. При изучении 12 MZ пар, воспитывавшихся раздельно, в 58% случаев была показана чуть более высокая конкордантность, чем у пар, воспитывавшихся вместе.
   Что касается изучения приемных детей, то в многочисленных работах (авторы приводят 7 основных) была показана роль генетических факторов как в развитии Ш у детей, в первые 3 дня после рождения разделенных со своими матерями, больными Ш ( Хестон, 1966), так и в расширении "расстройств Шспектра" у приемышей, воспитанных в здоровых семьях (Розенталь и соавт., 1968), что вновь недавно подтвердили финские исследователи (Тиенари, 1991).
   Были выполнены исследования, в ходе которых перекрестно сопоставляли больных и здоровых приемных детей, а также биологических и приемных родителей (здоровые дети воспитывались родителями, больными Ш, и наоборот)
.
   Обобщая результаты изучения приемных детей, можно сделать вывод о генетическом вкладе в развитие Ш: больший риск заболевания отмечен у биологических родственников больных Ш, но не у приемных родственников или в контрольной группе приемышей.
   Это говорит о том, что в основе как генетического вклада, так и влияния среды лежит больший риск заболевания у родственников уже заболевшего субъекта.
   Что же передается? Очевидно, что не особый генотип, обусловливающий болезнь, но скорее некая предрасположенность, склонность к развитию болезни. Эта предрасположенность, разлитая в популя-' ции, накапливаясь свыше определенного порога (что имеет место у родственников больных), у некоторых особей проявляется в виде бо лезни, что отражает суммарное действие нескольких различных генов и факторов среды. Обычно этими рассуждениями подкрепляют полигенную модель "порога" (включающую множество генов), но они могли бы также свидетельствовать в пользу олигогенной модели (немногих генов). Модель "предрасположенность/порог" позволяет объяснить возрастание риска болезни с увеличением числа больных родственников, данные некоторых (но не всех) семейных исследований, в которых тяжелое протекание и раннее начало болезни коррелировали с большим количеством больных родственников, а также факт, что Ш постоянно сохраняется в популяции, несмотря на связь болезни с низкой воспроизводимостью потомства.
   Модель "одного гена", в которой отсутствие менделевских сегрегационных рядов объясняется неполной проявляемостью гена, не совпадает со статистическими расчетами и данными семейных и близнецовых исследований.
   Предложена также смешанная модель, согласно которой на фоне базисной полигении действует ген основного поражения. Эта модель не получает убедительных подтверждений при проверке. В частности, при интерпретации семейных исследований в рамках этой модели конечный результат оказывается большим, чем сумма действий индивидуальных локусов.
   Разделение Ш на генетический и общий не-генетический типы (фенокопии) вроде бы позволяет объяснить и чистоту анамнеза в большинстве историй болезни, и неудовлетворительные результаты генетического моделирования. Однако при этом не учитывается такой феномен, как дискордантность у MZ близнецов. Изучение потомства дискордантных близнецов показало, что риск проявления Ш у детей нормальных MZ соблизнецов такой же, как у детей заболевшего пробанда.
   Современная генетика предлагает новые объяснения наследуемости и фенотипической вариабельности Ш, в частности геномный импринтинг, "блуждающие мутации" (dinamic mutations) и связанное с ними понятие “ предвосхищения ”.
   В разделе, посвященном молекулярно-генетическому подходу, авторы описывают методологию исследований, базирующихся на моногенном представлении о наследовании Ш. Большинство из них направлены на поиск местоположения гена Ш с помощью анализа сцепленности (linkage analysis). Используя данные 18 источников, авторы анализируют такие методы, как позиционное клонирование (positional cloning), методы аллельного вклада (allele-sharing methods), количественного подхода локусных штрихов (quantitative trait locus QTLapproach), а также данные исследований, направленых на выявление функциональной значимости разнообразия генов, ответственных за синтез белков, предположительно вовлеченных в патогенез Ш.
   К сожалению, при анализе сцепленности еще не получено взаимосогласующихся позитивных результатов. Полагают, что это обусловлено ошибочностью базисной гипотезы о существовании "гена главного эффекта". Ожидается, что положительные результаты скорее будут получены при изучении больных сиблинговых пар в малых семьях.
   Эти данные могли бы быть сопоставлены с результатами выявления генов "малого эффекта". Авторы считают QTL-подход весьма многообещающим в отношении изучения комплексных генетичеких болезней и поведенческих черт.
   Что же касается классических исследований семей, близнецов и приемных детей, то их результаты показывают, что генетический вклад в этиологию Ш весьма значителен, однако оценки колеблются от 63 до 85%.

Литература:

Peter Me Guffin, Michael J Owen, Anne E Farmer, Genetic basis of schizophrenia, Lancet 1995;346.  


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak