З. Никитин
В начале XX века все
основатели современной психиатрии
были согласны с тем, что шизофрения
(Ш) является наследственным
заболеванием. Систематическое
изучение генетики Ш началось в 20-е
годы, пионерами в этой области были
члены мюнхенской школы. После
второй мировой войны, когда в
Северной Америке возобладало
психоаналитическое направление, а
европейские исследователи
охладели к генетике, биологические
основы Ш были подвергнуты сомнению.
В 60-е годы широко
распространились романтические
взгляды Р.
Лейнга, который считал Ш
здоровым ответом на сумасшествие
окружающего мира. При этом никогда
не обсуждался тот очевидный факт,
что встречаемость Ш в отдельных
семьях значительно выше, чем в
общей популяции.
Результаты европейских
исследований, выполненных в период
с 1921 по 1987 г., показывают, что в общей
популяции риск возникновения Ш в
течение жизни составляет 1%, тогда
как у сиблингов и потомства больных
шизофренией он возрастает в
среднем в 10 раз.
Тот факт, что у родителей
больных Ш заболевание выявляется
реже, объясняется, по-видимому, тем,
что шансы больного Ш иметь
потомство стремительно падают, так
что родители шизофреников “
проходят отбор по признаку
здоровья ”.
Это значит, что имеющаяся у них
предрасположенность к Ш или вовсе
не проявляется, или дает себя знать
уже после рождения детей.
Умеренный, но достаточно
большой риск заболевания
наблюдается у родственников
больных Ш 2-й и 3-й степени родства.
Интересно, что риск возрастает по
мере увеличения числа уже
заболевших родственников. Так, риск
заболевания у сиблингов составляет
6°о, если больг ны и родитель, и
сиблинг, - 16°о, когда больны оба
родителя - 46%.
В современных исследованиях
преодолены те методологические
недостатки, которыми
страдали ранние работы (отсутствие
должного контроля,
несистематизированные методы
выборки, нестандартизированная
диагностика и пр.). Однако ясно, что
риск возникновения Ш не будет
соответствовать описываемому
простой менделевской моделью, как, например, при болезни
Гантингтона, фиброзном цистите,
мышечной дистрофии Дюшена. В
некоторых семьях бывает много
заболевших, но это, скорее,
исключение, чем правило.
В одном из самых тщательно
выполненых длительных
катамнестичеких исследований
(Блейлер, 1978) в анамнезе
родственников 1-й и 2-й степени
родства более чем у 60% больных Ш не
было обнаружено признаков
шизофренических расстройств
(Ш-расстройств).
При решении вопроса о
соотношении роли генетических
факторов и факторов внешней среды в
возникновении Ш весьма важными
являются данные изучения близнецов
и приемных детей.
Суммарные данные о близнецах,
полученные в Европе, показали
конкордантность по Ш 46% у
монозиготных (MZ) и 14% у дизиготных (DZ)
пар. В Северной Америке были
получены несколько более низкие
цифры - соответственно 31 и 6%, но эти
данные, как предполагают, частично
отражают состояние источника
выборки, в котором выраженность или
раннее начало процесса, вероятно,
были ниже порога достоверности.
В двух недавно выполненных
исследованиях, в ходе которых
применялась эксплицитная
диагностика по критериям DSM III и DSM
IIIR, были получены абсолютно
одинаковые результаты по MZ и
сопоставимые по DZ. При изучении
более широкого круга Ш-расстройств,
таких как Ш-формные расстройства
или шизотипические личностные
расстройства по DSM, в обоих
исследованиях также подтвердилось,
что этот краевой фенотип
генетически связан с Ш.
Сохраняется гипотеза о равном
вкладе DZ и MZ генотипа и окружающей
среды в равитие Ш. При изучении 12 MZ
пар, воспитывавшихся раздельно, в 58%
случаев была показана чуть более
высокая конкордантность, чем у пар,
воспитывавшихся вместе.
Что касается изучения приемных
детей, то в многочисленных работах
(авторы приводят 7 основных) была
показана роль генетических
факторов как в развитии Ш у детей, в
первые 3 дня после рождения
разделенных со своими матерями,
больными Ш ( Хестон, 1966), так и в
расширении "расстройств
Шспектра" у приемышей,
воспитанных в здоровых семьях
(Розенталь и соавт., 1968), что вновь
недавно подтвердили финские
исследователи (Тиенари, 1991).
Были выполнены исследования, в
ходе которых перекрестно
сопоставляли больных и здоровых
приемных детей, а также
биологических и приемных родителей
(здоровые дети воспитывались
родителями, больными Ш, и наоборот).
Обобщая
результаты изучения приемных детей, можно
сделать вывод о
генетическом вкладе в развитие Ш: больший
риск заболевания отмечен у
биологических родственников
больных Ш, но не у
приемных родственников или в контрольной группе
приемышей.
Это говорит о
том, что в основе как генетического
вклада, так и влияния
среды лежит больший риск заболевания у
родственников уже заболевшего
субъекта.
Что же
передается? Очевидно, что не особый генотип,
обусловливающий болезнь, но скорее
некая предрасположенность,
склонность к
развитию болезни. Эта
предрасположенность, разлитая в
популя-' ции,
накапливаясь свыше определенного
порога (что имеет место у родственников
больных), у некоторых особей
проявляется в виде бо лезни, что отражает
суммарное действие
нескольких различных генов и факторов среды.
Обычно этими
рассуждениями подкрепляют
полигенную модель "порога"
(включающую
множество генов), но они могли бы также
свидетельствовать в пользу
олигогенной модели (немногих
генов). Модель "предрасположенность/порог"
позволяет объяснить возрастание
риска болезни с увеличением числа
больных
родственников, данные некоторых (но не всех)
семейных исследований,
в которых тяжелое протекание и раннее
начало болезни коррелировали с
большим количеством больных
родственников, а также факт, что Ш
постоянно сохраняется в популяции,
несмотря на связь болезни с низкой
воспроизводимостью
потомства.
Модель
"одного гена", в которой отсутствие
менделевских сегрегационных рядов
объясняется неполной
проявляемостью гена, не совпадает со
статистическими расчетами и
данными семейных и близнецовых
исследований.
Предложена
также смешанная модель, согласно
которой на фоне базисной
полигении действует ген основного поражения.
Эта модель не
получает убедительных
подтверждений при проверке. В
частности, при интерпретации
семейных исследований в рамках
этой модели
конечный результат оказывается
большим, чем сумма действий
индивидуальных локусов.
Разделение Ш на
генетический и общий
не-генетический типы (фенокопии)
вроде бы позволяет объяснить и
чистоту анамнеза в большинстве
историй болезни, и
неудовлетворительные результаты
генетического
моделирования. Однако при этом не
учитывается такой феномен, как
дискордантность у MZ близнецов.
Изучение потомства
дискордантных близнецов показало,
что риск проявления Ш у детей
нормальных MZ соблизнецов
такой же, как у детей заболевшего пробанда.
Современная
генетика предлагает новые объяснения
наследуемости и
фенотипической вариабельности Ш, в частности геномный
импринтинг, "блуждающие
мутации" (dinamic
mutations) и связанное с ними понятие “
предвосхищения ”.
В разделе,
посвященном
молекулярно-генетическому подходу,
авторы описывают методологию
исследований, базирующихся на
моногенном представлении о
наследовании Ш. Большинство из них
направлены на поиск местоположения
гена Ш с помощью
анализа сцепленности (linkage analysis).
Используя данные 18 источников,
авторы анализируют
такие методы, как позиционное
клонирование (positional cloning), методы
аллельного вклада (allele-sharing methods),
количественного подхода локусных
штрихов (quantitative trait locus QTLapproach), а
также данные исследований,
направленых на выявление функциональной
значимости разнообразия генов,
ответственных за синтез белков,
предположительно вовлеченных в
патогенез Ш.
К сожалению, при
анализе сцепленности еще не
получено взаимосогласующихся
позитивных результатов. Полагают,
что это обусловлено ошибочностью
базисной гипотезы о существовании
"гена главного эффекта". Ожидается,
что положительные результаты
скорее будут получены
при изучении больных сиблинговых пар в
малых семьях.
Эти данные могли
бы быть сопоставлены с
результатами выявления генов "малого
эффекта". Авторы считают QTL-подход
весьма многообещающим в отношении
изучения комплексных генетичеких
болезней и поведенческих черт.
Что же касается
классических исследований семей,
близнецов и приемных
детей, то их результаты показывают, что
генетический вклад
в этиологию Ш весьма значителен,
однако оценки колеблются от 63 до 85%.
Литература:
Peter Me Guffin, Michael J Owen, Anne E Farmer, Genetic basis of schizophrenia, Lancet 1995;346.