З. Никитин

В январе 1990 г. в Великобритании и США вновь начал применяться атипический антипсихотический препарат клозапин (К) (лепонекс, алемоксан), который был запрещен в 1971 г., когда с его использованием было связано возникновение эпидемии агранулоцитоза.
    Возвращению предшествовали тшательные фармакологические и клинические испытания, которые показали, что К является более слабым блокатором дофаминового рецептора 2 (D2) по сравнению с существующими лекарствами, а его эффективность при терапевтически резистентной шизофрении на 30% выше таковой других препаратов.
   Однако К - не новое лекарство. В конце 50-х и в начале 60-х годов биологическое изучение шизофрении еще не было остановлено антипсихиатрическим движением (это произошло в начале 70-х годов), и производились активные фармакологические исследования в области психопатологии. Трициклики, ставшие основой антидепрессантов и нейролептиков, были введены в 1957 г.,а уже в начале 1960 г. было получено вещество, оказывающее выраженное клинически подтвержденное антипсихотическое действие и дающее незначительные побочные эффекты. Это был клозапин.
   Дальнейшему прогрессу в этой области способствовала разработка допаминовой гипотезы, начавшаяся в 1963 г. С изъятием К наступил период застоя. Полезными антипсихотическими препаратами было принято считать только сильные D2-блокаторы, а стимулов к разработке новой стратегии лечения не было.
   Несмотря на скептицизм, сопровождавший возвращение К, его лечебные преимущества ныне стали очевидны. В Великобритании эффективность К при терапевтически резистентной шизофрении составила более 70% при низкой частоте рецидивов.
   Исследования, выполненные в США, показали, что избирательный профиль К может быть улучшен развитием D4 5НТ2а блокирующих агентов. Стало понятным, как можно избежать негативных симптомов, были опреде лены факторы, позволяющие прогнозировать индивидуальную реакцию на нейролептики.
   Что касается безопасности К, то в Великобритании в ходе обследования 6300 пациентов, принимавших К, было показано, что с 1990 г. от суицидов погибало только 0,05% больных в год, т. е. значительно меньше, чем ожидалось.
   На третий год лечения уровень нейтропении не превысил таковой в группе пациентов, принимавших другие фенотиазиды. Зарегистрировано два смертельных случая изза агранулоцитоза, последовавших на первом году лечения К.

Литература:

Robert W. Kervin, Clozapin: back to future for schizophrenia research, Lancet 1995:345:1063-4.

СВЯЗЬ МЕЖДУ РЕАКЦИЕЙ НА КЛОЗАПИН И АЛЛЕЛЬНОЙ ВАРИАЦИЕЙ ГЕННОГО РЕЦЕПТОРА 5НТ_2A

З. Никитин

Авторы сообщают об аллельной связи между полиморфизмом (Т102С) с кодирующей областью 5HT_2A гена (HTR_2A, 13ql4-21) и реакцией на лечение клозапином (К) (лепонекс, алемоксан) у больных шизофренией.
   В сравнительное исследование были включены 70 мужчин и 79 женщин с дигнозом шизофрении по DSM III. Все они были резистентны к нейролептикам двух классов, в дозе, эквивалентной, по крайней мере, 1000 мг хлорпромазина (аминазин) в течение 6 нед. Дозы К, обеспечивающие стабилизацию состояния, составили от 125 до 600 мг/сут. Клиническое состояние оценивалось по Шкале глобальной оценки ( GAS). 92 пациента были определены как поддающиеся и 57- как не поддающиеся лечению. Контрольная группа состояла из 99 здоровых людей.
   Больные и лица контрольной группы были генотипированы на полиморфизм Т102С, а также гена 5HT_2A К - сильнодействующий нейролептик. Он эффективен у 40 - 60% больных, резистентных к другим лекарствам. Этот факт, вероятно, объясняется генотипическими изменениями нейротрансмиттерных рецепторов, с которыми связывается препарат. К имеет больший тропизм к рецепторам серотонина 2А, 2С, 6 и 7 и допамина D4.
   В отличие от типичных психотропных препаратов, таких как галоперидол, К слабо связывается с рецептором D2.
   Гомозиготность по аллели С102 чаще встречалась у пациентов, которые не реагируют на К (у 30 из 57, или у 53%), по сравнению с теми, кто был к нему восприимчив (у 23 из 92, или у 25%).
   Это доказывает, что аллельные разновидности генов, кодирующих нейротрансмиттерные рецепторы, могут влиять на клиническую восприимчивость к психотропным средствам.
   Ген 5НТ_2A не оказывал заметного влиния на склонность к заболеванию шизофренией. Однако гомозиготный генотип С102/С102 значительно чаще наблюдался у не реагировавших на лечение, чем у реагировавших (53% против 26%).
   В то же время большая часть больных, восприимчивых к лечению, были гетерозиготны по С102.
   Результаты исследования показали, что положительное действие К связано с аллельными вариациями гена 5НТ_2A . Это интересно, поскольку имеются данные о том, что хромосома 13, содержащая локус НТR_2A, связана с шизофренией. (M-W Lin, Inst. of Psychiatry, London.) Кроме того, во время исследования был обнаружен неизвестный ранее полиморфизм С516Т, но он не был связан с эффективностью К.

Литература:

Arranz М, Collier D, Sodhi М, Ball D, Roberts G, Price J, Sham P, Kerwin R. Lancet 1995:346:281-2.
СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАМОТРИДЖИНА И КАРБАМАЗЕПИНА ПРИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОЙ ЭПИЛЕПСИИ

З. Никитин

50 млн человек во всем мире страдают от эпилепсии. При этом существует всего несколько лицензированных препаратов для начальной монотерапии при впервые выявленном заболевании.
   К препаратам “первой линии” для лечения парциальных и генерализованных припадков относятся карбамазепин (К) (тегретол, финлепсин), фенитоин и вальпроат натрия (депакин).
   Ламотриджин (Л) (ламиктал) (3,5диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин) - новое антиэпилептическое средство, которое можно использовать также для монотерапии парциальных и частично генерализованных приступов. Его период полувыведения превышает 24 ч, Л может назначаться 1 2 раза в сутки. К тому же препарат оказывает менее выраженное седативное действие, чем другие антиэпилептические лекарства.
   В двойном слепом исследование Л сравнивали с К, который выбрали потому, что он, по данным литературы, лучше действует при парциальных приступах, чем, например, вальпроат натрия.
   Из 260 больных от 13 лет и старше с впервые выявленной эпилепсией 131 был назначен Л, а 129-К в течение 48 нед.
   У больных определяли основные показатели 2 раза в неделю в течение 12 нед и затем каждые 6 нед. Концентрацию препаратов измеряли в венозной крови: Л методом жидкостной хроматографии, К - иммуноферментным методом.
    Больные получали увеличивающиеся дозы лекарств, равные первоначально 50 мг Л или 200 мг К. В конце 4-й недели дозы составляли соответственно 150 мг Л или 600 мг К ежедневно и были подобраны с учетом концентрации в плазме, побочных эффектов и терапевтической эффективности.
    Исследование показало одинаковую эффективность обоих препаратов при парциальных и первично генерализованных приступах. Л обладал лучшей переносимостью, так как давал меньше побочных эффектов (9% против 13%), в том числе и потребовавших отмены препарата (сыпь, головная боль, астения, головокружение, рвота, недомогание, тошнота, атаксия, бессонница - 15% против 27%). Сонливость при применении Л также была менее выражена.

Литература:

Brodie MJ, Richens A,Yuen AWC, Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet 1995:345:476-9.

ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ

З. Никитин

Шизофрения (Ш)- наиболее тяжелое психическое заболевание, которое возникает рано и чаще всего протекает хронически. Ее распространенность составляет около 1%, 10% больных Ш кончают жизнь самоубийством.
    Лечение традиционными нейролептиками у 30 - 40% больных оказывается безуспешным. Пациенты социально дезадаптируются и вновь попадают в больницу; они занимают 25% коечного фонда и составляют 40% длительно лечащихся в США.
   Прямые и косвенные расходы, связанные с Ш , в США ежегодно составляют 20 - 30 млн долларов.
   Определенные надежды связывают с использованием новых атипических нейролептиков, дебензодиазепина, клозапина (К) (лепонекс, алемоксан).
   Экстрапирамидные расстройства (ЭПР), которые возникают при лечении нейролептиками, связаны с допаминергической системой, точнее, с блокадой D2-рецепторов, без которой прежде не мыслили антипсихотического эффекта. Понятие отсроченного повреждения допаминергической функции было подтверждено в преклинических экспериментах, когда обнаружили временную зависимость выраженности клинического эффекта от увеличения концентрации в плазме основного допаминового метаболита - гамма-ванилиновой кислоты и обратную зависимость по отношению к выраженности психотических симптомов.
   Интересно, что само понятие атипичности для нейролептиков возникло благодаря их способности влиять на психотичекую симптоматику, не вызывая ЭПР. Прототипом атипического препарата является К.
   Однако у К были другие недостатки. Его использование в США началось в 70-е годы, но вскоре он был запрещен, так как вызывал смертельный агранулоцитоз и судорожные приступы.
   Несмотря на это, К был способен оказывать антипсихотическое действие в тех случаях, когда обычные нейролептики были бессильны. Именно в этих случаях в 80^-е годы американское законодательство вновь разрешило применять К при условии еженедельного контроля лейкоцитарной формулы, границы допустимых изменений которой были определены. 
   Лаборатория Сандоз сообщила, что в США с 1990 по 1994 г. было зарегистрировано 324 случая агранулоцитоза, связанного с лечением К (0,4% всех лечившихся ), причем 12 человек умерли. Развитие агранулоцитоза не зависело от доз К, и он не возникал на ранних этапах лечения.
   К эффективен как при негативных, так и при позитивных расстройствах, иногда наблюдалась почти полная ремиссия в случаях многолетнего хронического течения Ш. Его преимущества в уменьшении симптомов болезни перед традиционными нейролептиками оценивается в 15 - 25%.
   Параллельные сравнительные испытания показали его преимущества перед хлорпромазином (аминазин) (+33%), флюфеназином (модитен) (+38%), галоперидолом.
   Интересно, что в отличие от традиционных нейролептиков, терапевтический эффект которых сказывается уже при 6 - 8-недельном курсе, эффект от лечения К наблюдался только через несколько месяцев.
   Лучшим прогностическим фактором в отношении лечебного действия К являлось наличие ЭПР, возникавших при лечении обычными средствами. В малых дозах К эффективен даже при левадопа-спровоцированных дискинезиях и психозах при болезни Паркинсона. Несмотря на его приемущества в уменьшении симптоматики, его нейропсихологическое действие было умеренным.
   Другой антипсихотический препарат, с которым связывают надежды на будущее, - рисперидон (Р) (риспердал). Препарат эффективен при негативных и позитивных расстройствах в дозе 6 мг в день и выше, но риск ЭПР с увеличением дозы возрастает. Р не вызывает агранулоцитоза, однако при его приеме наблюдаются бессонница и ажитация.
   В обзоре рассматриваются механизмы атипического антипсихотическго действия К и Р, их сходство (вовлеченность допаминовой и серотонинергической систем) и различия (К. - слабый блокатор 02-рецепторов, Р - достаточно сильный 02-антагонист). Оба препарата проявляют тропизм к недавно открытым рецепторам 5НТ6 и 5НТ7, а К еще и к 04-рецепторам, тогда как для Р такие данные отсутствуют.
   Изучение связывания 02-рецепторов in vivo ( с помощью радиолигандов, позитронно-эмиссонной томографии и пр.) показало, что ЭПР при применении традиционных нейролептиков, несомненно, связаны с блокадой 02-рецепторов, тогда как такой связи с их клиническим действием выявлено не было. Для К был подтвержден относительно низкий по сравнению с типичными нейролептиками 02-тропизм.
    Успех применения К и Р стимулировал поиски новых препаратов для лечения Ш. Некоторые вещества уже находятся на разных стадиях разработки. Все они оказывают сходное клиническое воздействие и дают похожие побочные эффекты, однако различаются по сродству к рецепторам. В настоящее время проходят испытания серокель, оланзапин, сертиндол и зипрасидон.
   Многообещающим представляется сочетание функциональных визуальных методов изучения мозга с клиническими. Такие исследования уже показали у больных Ш снижение функции лобной коры при повышении активности подкорковых структур, улучшение обмена глюкозы в лобных и височных долях, таламусе и базальных ганглиях.
   Обсуждаются перспективы генетических исследований на базе уже известных открытий, таких, например, как аллельный полиморфизм наследуемого рецепторного аппарата.
   Развитие психофармакологии связывают также с улучшением понимания так называемой сигнальной трансдукции, процесса, в котором связывание нейротрансмиттеров нарушает нейрональную проводимость. Установлено участие в этом семейства мембранных белков, Gпротеинов, на которые, как полагают, способен воздействовать литий.
   Изучение этих белков, способных нарушать функциональный баланс нейротрансмиттерных систем, сегодня ставят во главу угла в разработке новых фармакологических агентов.

Литература:

David Pickar, Lancet 1995;345:557-62.