ПСИХИАТРИЯ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 04.04.1996 стр. 16
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: ПСИХИАТРИЯ // РМЖ. 1996. №7. С. 16

От нейроморфологии к нейроразвитию Затянувшееся седативное состояние в результате накопления связанных продуктов обмена мидазолама Деменция: мозговая недостаточность ОТ НЕЙРОМОРФОЛОГИИ К НЕЙРОРАЗВИТИЮ

3. Никитин
Z. Nikitin

За последние годы представления о шизофрении (Ш) сильно изменились. Ш теперь считают энцефалопатией, возникающей в результате раннего нарушения развития нервной ткани - нейроразвития.
   В первой половине столетия было сделано множество аутопсий и функциональных исследований (пневмоэнцефалография) мозга больных Ш, и у них были обнаружены многочисленные структурно-морфологические изменения [увеличение объема спинномозговой жидкости (СМЖ), истончение коры и пр.]. Однако эти исследования были плохо контролированными и содержали много ошибок. Первое контролируемое исследование размеров желудочков мозга с помощью компьютерной томографии (КГ) было выполненно
Jhonstone в 1976 г.; с тех пор были проделаны сотни морфометрий как КТ, так и методом ядерномагнитного резонанса (ЯМР), которые подтвердили, что больные Ш отличаются в этом плане от здоровых людей и что эти данные не являются артефактом хронического течения или лечения.
   Желудочки мозга в целом были пропорционально увеличены, тогда как увеличение объема СМЖ было относительно невелико (1020%). Увеличение пространства для СМЖ свидетельствовало об уменьшении массы мозговой ткани. Исследования с помощью ЯМР подтвердили это предположение, показав уменьшение на 5 10
%. Такой же результат был получен в большинстве случаев при сравнительном изучении дискордантных монозиготных близнецов.
   Что касается отдельных структур мозга, то во многих исследованиях сообщалось о статистически значимом уменьшении височных долей, особенно области гиппокампа и латеральной коры передней височной извилины. Описаны истончение в префронтальной и париетальной зонах ассоциативной коры, а также морфологические находки в подкорковых образованиях - таламусе и базальных ганглиях. Отмечалась и асимметрия морфологии, особенно объема височной доли в левом полушарии, что позволило предполагать нарушения нормальной асимметрии в результате Ш. В целом, все перечисленные факты не обладают абсолютной достоверностью и не раз подвергались сомнению. Вероятная причина этих разногласий - различие методологических подходов.
   Возникшая на основании результатов этих исследований гипотеза о дегенеративном изменении мозга при Ш логически предполагала, что наблюдавшиеся изменения должны нарастать с течением болезни, однако такой корреляции не обнаружилось.
   Другие исследования с помощью функциональных визуальных методов показали, что анатомические изменения выявлялись задолго до постановки клинического диагноза Ш и коррелировали с различными отклонениями раннего детского развития и даже с осложнениями беременности матерей будущих больных.
   Функциональные методы, как это ни странно, возродили интерес к посмертным исследованиям мозга, прежде плохо сопоставимым. Действительно, изменения, видимые при КТ, обнаруживали и при аутопсиях.
   Неожиданным было отсутствие глиоза. Этот факт свидетельствовал о том, что морфологические изменения при Ш более вероятно имеют пренатальное, чем постнатальное происхождение. Такое предположение было подтверждено результатами изучения цитоархитектоники (в частности, с помощью гистохимичнской техники с использованием фермента NADPH-diaphorase), показавшими дефект развития корковых слоев, образовавшийся, вероятно, во II триместре беременности.
   В поисках подтверждения “гипотезы нейроразвития” стали искать другие стигмы нарушения развития и обнаружили высокую распространенность у больных Ш мелких физических аномалий. К доказательствам причислили и большую частоту осложнений беременности и родов у матерей больных Ш. Затем обнаружили худшие, чем у здоровых, показатели нейропсихологического тестирования в ранний детский и школьный периоды, а также преморбидные социальные отклонения. Были описаны нарушения моторики, особенно выраженные в первые 2 года жизни.
   Многие находки были затем подтверждены во время изучения когорты родившихся в марте 1946 г. и прослеженных от 6 мес до 43 лет. За этот период 20 раз сравнивали различные показатели развития (когнитивные, моторные, социальные и пр.) у тех, кто заболел Ш и был госпитализирован, с теми кто оставался здоровым. Это кропотливое исследование подтвердило наличие различных нейрологических и поведенческих аномалий задолго до первых клинических проявлений болезни.
   Поскольку генез ранних нарушений неизвестен, стали изучать возможные эпигенетические механизмы, которые гипотетически могли обусловить повреждение плода во II триместре беременности. Изучение внутриутробно подвергавшихся воздействию вируса гриппа (европейская эпидемия 1957 г.) и голоданию (нацистская блокада Нидерландов) и многие другие аналогичные исследования позволили говорить о Ш как о возможном отдаленном последствии внутриутробных повреждений.
   Перспективным направлением будущих исследований автор считает изучение нейрологических механизмов с помощью методов молекулярной биологии и новых моделей на животных.

Литература:

Weinberger DR. From neuropathology to neurodevelopment. Lancet 1995;346:552-7.

ЗАТЯНУВШЕЕСЯ СЕДАТИВНОЕ СОСТОЯНИЕ В РЕЗУЛЬТАТЕ НАКОПЛЕНИЯ СВЯЗАННЫХ ПРОДУКТОВ ОБМЕНА МИДАЗОЛАМА

3. Никитин
Z. Nikitin

Мидазолам (дормикум) (М)- бензодиазепин короткого действия, успокоительное, широко и нередко длительно используемое в отделениях интенсивной терапии.
   Основной метаболит М, (
a-гидроксимидазолам (a-ОНМ), образующийся в результате гидроксилирования цитохромом печени Р45IIIА4, обладает седативными свойствами исходного вещества.
   После связывания с глюкуронидами в печени М и его метаболиты выводятся из организма путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции почек.
   Считалось, что наблюдаемое иногда длительное седативное состояние (ДСС) после долгого применения М у больных с серьезной почечной недостаточностью, сохранявшееся после отмены препарата, объясняется накоплением М и его активных гидроксиметаболитов (в частности, из-за уменьшения метаболического клиренса при снижении кровотока печени). Однако длительный седативный эффект часто сохранялся в тех случаях, когда концентрация М и
a-ОНМ в плазме была ниже порога эффективности. Имеются также сообщения о массивном накоплении a-ОНМ-глюкуронида (a -ОНМ con) при серьезной почечной недостаточности (Н. Oldenhof и соавт., 1988; J. Drissen и соавт., 1991).
   Тем не менее роль связанных продуктов обмена М до сих пор систематически не исследовалась, поскольку считается, что глюкурониды фармакологически неактивны (Heizmann и соавт., 1983), несмотря на подтвержденные исключения (Н. Kroemer и U. Klotz, 1992 и др.).
   Группа швейцарских специалистов базельской университетской клиники и фирмы "Хоффман-ЛаРош" провели проверку гипотезы о ДСС как следствии активности связанных продуктов обмена М.
   Группа обследуемых состояла из 5 больных с серьезной почечной недостаточностью, находившихся в отделении интенсивной терапии.
   После отмены М у них сохранялось ДСС со снижением уровня сознания (более 3 баллов по шкале Рамсея). У них не было явных органических, в том числе фокальных, поражений или эписимптомов в анамнезе, а также метаболических проблем, клиренс креатинина был ниже 10 мл/мин. У всех пациентов печень функционировала нормально.
   Первый пациент, находившийся на искусственной вентиляции, был седатирован трехдневной непрерывной инфузией М. Через 5 сут после отмены препарата он находился в коматозном состоянии, но затем был выведен из него инъекциями флумазенила (Ф) - антагониста бензодиазепиновых рецепторов. 4 других пациента получили инъекции плацебо (физиологического раствора), на которые никто из них не отреагировал, тогда как после инъекции Ф больной выходил из комы за 2 мин. Один из них через 30 мин вновь погрузился в кому.
   На всех этапах наблюдали за уровнем сознания, выполняли ЭЭГ, регулярно измеряли содержание М и его метаболитов в сыворотке.
   Мониторинг показал высокие концентрации в сыворотке аОНМ con, в то время как концентрации несвязанных метаболитов и исходного препарата были намного ниже терапевтического порога.
   Рассчитанное время полураспада a -ОНМ con в сыворотке составляло от 50,4 до 76,8 ч. Проведенные одновременно исследования in vitro показали стремление к связыванию a -ОНМ con с бензодиазепиновыми рецепторами мозга.
   Показана также возможность проникновения и накопления метаболитов М в спинномозговой жидкости. Так, у больного с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером, подвергнутого люмбальной пункции в диагностических целях, концентрация М, a -ОНМ и a -ОНМ con в спинномозговой жидкости составила соответственно менее 1/116,11/111,17/351 нг/л.
   Результаты проведенных исследований подтвердили наличие значительной фармакологической активности у М и связанных продуктов его обмена. Причиной ДСС после отмены препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью является накопление этих веществ.
   Подчеркивается, что таким больным надо крайне осторожно назначать М и своевременно вводить антагонисты бензодиазепинов.

Литература:

Bauer МТ, et al. Prolonged sedation due to accumulation of conjugated metabolites of midazolam. Lancet 1995;346:145-7.

ДЕМЕНЦИЯ: МОЗГОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

3. Никитин
Z. Nikitin

Деменция (Д) - приобретенное слабоумие - представляет собой клинический синдром, проявляющийся стойким нарушением множественных познавательных функций, выраженность которого нередко превращает в трагедию жизнь как больного, так и его семьи. От задержки психического развития (врожденного слабоумия) ее отличает более высокий уровень интеллекта до болезни, от бредовых расстройств - стойкость, от многообразных ограниченных синдромов афазии - одновременность нарушения нескольких познавательных функций. У всех больных с Д нарушается память, страдают речевая функция и визуально-пространственные навыки.
   Причинами Д могут быть сосудистые, посттравматические, демиелинизирующие, инфекционные, воспалительные, неопластические, метаболические процессы, гидроцефалия и воздействие токсичных веществ. Выявление перечисленных факторов и является сутью дифференциальной диагностики Д. Важно также отличать Д от нормального процесса старения.
   Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее частая причина (50 - 60
% случаев) Д у пожилых. БА - коварное наследственное прогрессирующее дегенеративное расстройство, постепенно приводящее к смерти в течение примерно 10 лет.
   Помимо уже перечисленных выше общих признаков Д эта болезнь в конечной стадии сопровождается продуктивными психическими расстройствами: неадекватным спонтанным поведением, бредом преследования и галлюцинациями (более чем у половины больных), двигательным возбуждением, депрессивными симптомами (как правило, нетяжелыми
). Факторы риска БА - наследственность, пожилой и старческий возраст, травмы головы, низкий образовательный уровень и синдром Дауна (прежде считавшийся самостоятельным наследственным расстройством, при котором, как теперь и при БА, находят мутации в 14-й хромосоме ). Автор уделяет много внимания описанию патанатомии (локализации гистологических изменений, амилоидных отложений и пр.), нейрохимических изменений (дефицит холинэстеразы и его последствия) при БА и вопросам ее нозологической самостоятельности.
   Сосудистая деменция
Представляет собой синдром интеллектуального упадка в результате ишемии, гипоксии или геморрагического повреждения мозга. Манифестирует неврологическими нарушениями, по времени предшествующими Д.
   С точки зрения местоположения вовлеченных сосудов и клиники расстройств выделяют 5 основных синдромов (типов) сосудистой Д : множественный инфаркт, стратегический инфаркт, включающий синдром угловой извилины и таламический вариант Д, лакунарное состояние, деменция Бинсвангера, смешанная сосудистая Д.
   Деменция при болезни Паркинсона
   У 40% пациентов с болезнью Паркинсона отмечаются явные признаки Д и у 70% выявляют различную степень познавательной несостоятельности. Д у больных с ранним нарушением походки и равновесия развивается чаще, чем у пациентов с преобладанием тремора.
   Описаны некоторые биохимические нарушения, приводящие к слабоумию. Упоминаются патанатомические нарушения, возникающие при других сопутствующих Д заболеваниях, сопровождающихся расстройствами моторики.
   Деменция и депрессия

  Речь идет о двух состояниях. Вопервых, о так называемой "депрессивной псевдодеменции", когда депрессивная обездвиженность, безучастность, снижение памяти и другие проявления имитируют Д.
   Дифференциально-диагностическими признаками здесь являются анамнестические сведения и успешное лечение.
   Во-вторых, депрессия может иметь место при Д, являясь осложнени ем Д при инсультах, лобно-височной дегенерации, рассеянном склерозе, травме, опухолях мозга.
   Деменция и другие мозговые расстройства
  
С Д могут быть связаны болезнь Пика, инфекции центральной нервной системы и гидроцефалия.
   Деменция и токсико-метаболическая энцефалопатия
   Упоминаются сердечно-сосудистые расстройства, нарушения функции печени и почек, а также воспалительные процессы в мозге, способные повлиять на церебральное кровообращение, вызвать гипоксию или нарушения метаболизма, что может повлечь за собой Д.
   К такому же результату приводит злоупотребление алкоголем, употребление или воздействие токсичных веществ, избыточная лекарственная терапия. Особенно патогенны в старческом возрасте гипотензивные, психотропные и антихолинергические средства.
   При обследовании больного Д выполняют множество рутинных процедур (клинические и параклинические исследования с акцентом на последние).
   Ведение таких больных представлено в виде таблицы, состоящей из трех разделов: область лечения, фокус терапии, тип вмешательства. Первый раздел включает: основные расстройства, приведшие к Д, когнитивные нарушения, поведенческие симптомы, последствия беспомощности (соматические и неврологические болезни и синдромы), помощь семье. Для каждого "фокуса" терапии предлагаются патогенетические [например, такрин (Tacrine), препарат лицензированный в США и Франции для лечения БА ] и/или симптоматические средства (антибиотики для лечения пневмонии, антиконвульсанты при судорожном синдроме и т. д.) и методы (например, семейная психотерапия).
   Автор предупреждает, что у больных Д особенно велика вероятность развития побочных явлений психотропной терапии.
   В более общем виде намечены перспективы в области лечения БА.
   Отмечается, что в США прямые и непрямые расходы, связанные с Д, оцениваются в 113 млн долларов в год чв ценах 1992 г.

Литература:

Cummings JL. Dementia: the failing brain. Lancet 1995:346:1481-4.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak