ОНКОЛОГИЯ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 18.04.1996 стр. 11
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: ОНКОЛОГИЯ // РМЖ. 1996. №8. С. 11

Открытие нового гена-супрессора при раке поджелудочной железы Клиническая оценка для обнаружения метстатического рака легкого: метаанализ Комбинация паклитаксел -карбоплатин при лечении распостраненного немелкоклеточного рака легкого: токсичность во II фазе, реакция и анализ выживаемости Химиотерапия при немелкоклеточном раке легкого: метаанализ данных 52 рандомизированных клинических исследований Рандомизированное исследование этопозида при распостраненном мелкоклеточном раке легкого и лейкемии группы B: III стадия испытания препарата Канцерогенность гиполипидемических препаратов ОТКРЫТИЕ НОВОГО ГЕНА-СУПРЕССОРА ПРИ PAKE ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

E. Нурмухаметова
E. Nurmuckhametova

Рак поджелудочной железы при относительно небольшой распространенности отличается особой агрессивностью. Большинство пациентов, страдающих этим заболеванием, уже к моменту постановки диагноза имеют метастазы.
   При этом успешное хирургическое вмешательство возможно лишь в 1 случае из 500. Около половины пациентов погибают в течение 6 нед после постановки диагноза, а 5-летняя выживаемость составляет менее 1%.
   Исследования, проведенные группой ученых под руководством Scott Kern (Johns Hopkins University School of Medicine), позволили приблизиться к пониманию природы особой агрессивности рака поджелудочной железы.
 
  Ранее была идентифицирована группа генов, рассматриваемых как супрессоры опухолевого роста (р16, р53, BRCA2 и др.). Исследователям из группы Кет удалось идентифицировать новый ген-супрессор, утрата или инактивация которого приводят к развитию этой патологии. Этот ген был назван DPC4. Было показано, что утрата или мутации этого гена обнаруживаются в 50% случаев рака поджелудочной железы. Возможно, изменения DPC4 приводят также к злокачественному поражению толстой кишки, мочевого пузыря и желчных путей.
   Вероятно, DPC4 является частью так называемой системы подавления клеточного роста. С этих позиций становится понятно, почему утрата или поломка данного гена приводят к усиленному росту опухолевых клеток.
   Ген DPC4 локализуется на длинном плече хромосомы 18. В этом регионе находится также ген DDC, утрату или мутации которого связывают с возникновением рака толстой кишки. Локализацию того или иного гена и взаимосвязь его с определенным злокачественным заболеванием устанавливают при помощи тщательного изучения делеций и точечных мутаций хромосом. Так, было показано, что в 25 из 84 случаев рака поджелудочной железы ген DPC4 был утрачен в результате так называемых "гомозиготных делеций хромосом", когда в обеих нитях хромосомы утрачиваются гомологичные участки; следовательно, для развития рака решающее значение имеет одновременная инактивация двух генов хромосомы.
   Результаты проведенного исследования ставят новые вопросы. Делеций хромосомы 18 отмечаются в 70% случаев рака поджелудочной железы, но при этом только в 50% утрачивается ген DPC4. Остальные 40%, предположительно, связаны с изменениями какого-то другого гена. Возможно, его открытие поможет окончательно понять, почему рак поджелудочной железы характеризуется неостановимым ростом и особой агрессивностью.

Литература:

O'Brien С. New Tumor Suppressor Found In Pancreatic Center. Science 1996;(271):294.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ЛЕГКОГО: МЕТААНАЛИЗ

J. Geerling

Отдаленные метастазы обнаруживаются почти у 40% больных с вновь диагностированным раком легких. Это наблюдение имело важные последствия для лечения пациентов с немелкоклеточным или мелкоклеточным раком легкого. Выяснение, находится ли процесс в стадии метастазирования, является критическим моментом при выборе оптимального терапевтического подхода у больных раком легкого. Доказано, что при нормальной клинической оценке вероятность положительной радиоизотопной сканограммы при компьютерной томографии (КТ) достаточно низка; это означает, что клиническая оценка имеет достаточно большое отрицательное прогностическое значение (ОПЗ).
   Целью данного исследования является определение эффективности клинической оценки при обнаружении внегрудных метастазов по сравнению с таковой КТ головного мозга и брюшной полости и радиоизотопной сканограммы костей. Использую базу данных MEDLARS, мы провели поиск исследований, проведенных с 1977 г.   по август 1992 г., из которых были отобраны работы, в которых описаны внегрудные стадии бронхогенного рака. Ключевыми словами, использованными при этом поиске, являлись: бронхогенный рак, опухоль легкого, немелкокеточный рак, крупноклеточный рак, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, овсяноклетчный рак.
   Данные были классифицированы в зависимости
от типа проведенной клинической оценки и от того, позволяла ли клиническая оценка предполагать наличие (положительная) или отсутствие (отрицательная) метастазов. В исследования были включены больные с гистологически или цитологически верифицированным диагнозом мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого, у которых результатом первоначальной КТ брюшной полости, головного мозга и/или радиоизотопной сканограммы костей позволяли рассчитать корреляцию между клиническими признаками и результатами визуализации. Результаты должны быть опубликованы в специальных обзорных журналах, исследование должно было включать не менее 10 больных.
   Результаты. После проведения клинической оценки было выполнено 3089 сканограмм. Среднее ОПЗ клинической оценки при КТ головного мозга, брюшной полости и радиоизотопной сканограммы костей составило соответствен но 95, 94 и 89%. При проведении расширенной клинической оценки (включающей всесторонний неврологический анализ или расширенную оценку конституциональных и органоспецифических признаков, симптомов и простых лабораторных тестов) ОПЗ было даже выше. На ОПЗ влияло распространение метастазов, но все же ОПЗ имело большое значение в сериях в высокой скоростью распространения. Частота мозговых метастазов у больных с негативной клинической оценкой значительно варьировала по данным гистологического исследования, причем при аденокарциноме и мелкоклеточном раке вероятность метастазирования была выше, чем при плоскоклеточном раке (р < 0,05).
   Заключение Расширенная клиническая оценка является существенным первым шагом при определении стадии болезни у больных с вновь диагностированным бронхогенным раком. Негативная клиническая оценка должна убедить клиницистов в том, что вероятность получения положительного результата при КТ головного мозга или брюшной полости или радиоизотопного сканирования невелика. Необходимо проанализировать соотношение эффективности и затрат, чтобы выяснить, насколько целесообразно проведение исследований с использованием картиносоздающих техник при негативной клинической оценке. При положительной клинической оценке следует провести визуализацию с учетом того, что метастазирование будет подтверждено приблизительно у половины больных.

Литература:

Silvestri GA, Littenberg В, Colice GL. The clinical evaluation for detecting metastatic lung cancer. Am J Resp Crit Care Med 1995:152:225-30.

КОМБИНАЦИЯ ПАКЛИТАКСЕЛ КАРБОПЛАТИН ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО: ТОКСИЧНОСТЬ ВО II ФАЗЕ, РЕАКЦИЯ И АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ

J. Geerling

При распространенном немелкоклеточном раке легкого (НРЛ) период выживания составляет в среднем от 6 до 8 мес (в лучшем случае) в большинстве групп больных; только 10-20% больных живут свыше 1 года. Использование схем химиотерапии, включающих цисплатин, привело лишь к минимальному улучшению выживаемости. Однако определенные надежды связывают с разработанными новейшими препаратами. При использовании паклитаксела годичная выживаемость составила 21 и 25%при распространенном НРЛ: при НРЛ II стадии -41и38 %.Поскольку карбоплатин (циклоплатин) является самостоятельным активным агентом, а комбинация цисплатин - паклетаксел нейротоксична, авторы решили использовать сочетание карбоплатина и паклитаксела (в фазе II в рамках, терапевтического нерандомизированного неконтролируемого испытания при распространенной форме НРЛ, в качестве поддерживающего лечения применяли гранулоцитколониестимулирующий фактор (ГКСФ). Были отобраны пациенты старше 18 лет (средний возраст 62 года: от 38 до 84 лет), не подвергавшиеся химиотерапии, с гистологически подтвержденным рецидивирующего НРЛ стадия IV или стадия III в со злокачественным плевральным выпотом. Критериями включения также были двухмерность патологического образования, умеренная активность процесса, адекватные гематологические параметр, и функции почек, печени и сердца.
  Больных с метастазами в головном мозге включали в исследование после облучения всего мозга.
   Пациенты получали паклитаксел по 135 мг/м2 посредством непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 ч. Инфузии карбоплатина осуществляли на 2-й день в течение 30 мин в дозах, относящихся к зоне под кривой (ЗПК) 7,5. ГКСФ вводили подкожно с 3го по 17-й день в рамках второго и последующего циклов, доза составляла 5 мкг/кг. Дозы корректировали в зависимости от гематологических параметров.
   Результаты С июня 1993 г. по февраль 1994 г. зарегистрировано 54 пациента; у 53 оценены токсичность и реакция. Мужчин было 69, у 65% была аденокарцинома и у 93%-IV стадия болезни. Было проведено 268 циклов, 32 (59%) пациента прошли полностью все 6 циклов. Во время лечения имели место 25 непредвиденных госпитализаций (20 пациентов; 9,3% циклов). Миелодепрессия была основным проявлением токсичности; гранулацитопению III или IV степени наблюдали у 57% пациентов после первого цикла, однако этот показатель снизился до 3% во время второго цикла после введения ГКСФ и оставался не уровне, меньшем или равном 22%, во время последующих циклов. Отмечено 7 случаев нейтропенической лихорадки во время первого цикла. Тромбоцитопения III или IV степени и анемия наблюдались соответственно у 47 и 33% больных.
   8 (15%) пациентов нуждались во внутривенном вливании тромбоцитов и 16 (30%) больным потребовалась поддержка уплотненными эритроцитами.
Невропатия, боли в мышцах или суставах, тромбоцитопения, хотя обычно умеренные, были кумулятивными.
   Доза паклитаксела была увеличена до 215 мг/м2 более чем у 70% больных, которым провели 3 цикла или более. При ЗПК 7,5 средняя доза карбоплатина в первом цикле была 424 мг/м2 (от 273 до 709 мг/м2). Явно выраженная реакция наблюдалась у 62% пациентов, у 5 (9%) больных ответ был полным и у 28 (53%) - частичным.
    Среднее время выживания без прогрессирования составляло около 28 нед, а среднее общее время выживания - 53 нед. Годичная выживаемость составила 54%.
   Заключение. Комбинация паклитаксел - карбоплатин эффективна при запущенной форме НРЛ и может способствовать улучшению выживаемости; необходимы дальнейшие исследования в рамках III стадии испытаний.

Литература:

Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase II toxicity, response, and survival analysis. J ClinOncol 1995:13:1860-70.

ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ PAKE ЛЕГКОГО: МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ 52 РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

J. Geerling

Немелкоклеточный рак (аденокарциномы, плоскоклеточный и крупноклеточный рак) составляет около 80% всех случаев рака легкого.
   Пятилетняя выживаемость на протяжении всех стадий составляет около 12%. Только примерно в 20% случаев возможна потенциально куративная резекция опухоли.
   Небольшая часть больных подвергается радикальной лучевой терапии. При оценке химиотерапии возникают большие разногласия.
   Целью настоящего метаанализа данных всех доступных рандомизированных испытаний, как опубликованных, так и неопубликованных, является определение влияния химиотерапии на выживаемость на ранних стадиях, стадиях локального и обширного распространения. Были проанализированы результаты 52 клинических испытаний, в которых участвовало 9387 больных мелкоклеточным раком легкого. После рандомизации больные получали лечение по 4 основным схемам или такое же лечение в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Сравнивали результаты хирургического лечения с таковыми хирургического лечения в комбинации с химиотерапией, операции в комбинации с радиотерапией и хирургического лечения в комбинации с адьювантными радио- и химиотерапией на ранних стадиях болезни; радикальной лучевой терапии с таковыми радикальной радиотерапии в комбинации с химеотерапией на стадии локального распространения; заместительной терапии с таковыми заместительной терапии в комбинации с химиотерапией на стадии обширного распространения.
   Результаты. Результаты испытаний современных схем лечения, включающих цисплатинум, показали преимущества химиотерапии при всех видах сравнения, причем различия достигли уровня статистической значимости при сравнении с радикальной лучевой терапией и поддерживающим лечением. При сравнении хирургического лечения с хирургическим лечением в комбинации с химиотерапией был получен коэффициент риска 0,87 (13% снижение риска смерти, эквивалентное абсолютной выгоде 5% за 5 лет). При
сравнении радикальной лучевой терапии с радикальной радиотерапией в комбинации с химиотерапией был получен коэффициент риска 0,87 (13% снижение риска смерти, абсолютная выгода 4% за 2 года); при сравнении заместительной терапии с заместительной терапией в комбинации с химиотерапией коэффициент риска 0,73 (27% уменьшение риска смерти; 10% улучшение выживаемости за 1 год). Лекарственные средства, необходимые для получения этого эффекта, не были идентифицированы. Ни в одной подгруппе больных не наблюдалось различий в выраженности эффекта. Кроме исследований с использованием радикальной лучевой терапии, в более ранних испытаниях с применением алкилирующих агентов длительного действия наблюдалось слабовыраженное вредное влияние химиотерапии. Этот эффект достигал принятого уровня значимости при сравнении адъювантного хирургического лечения.
   Заключение. Перед проведением этого метаанализа у авторов было скептическое отношение к химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого. Полученные результаты, однако, позволяют надеяться на дальнейшее развитие в этом направлении и предполагать, что со временем химиотерапия станет играть значительную роль в лечении данной патологии. Необходимы дальнейшие клинические испытания для оценки эффективности краткосрочной химиотерапии и сравнения различных схем лечения.

Литература:

Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a mete-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials.

BMJ1995-.311:899-909.

РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭТОПОЗИДЛ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ МЕЛКОКЛЕТОЧНОМ PAKE ЛЕГКОГО И ЛЕЙКЕМИИ ГРУППЫ В: III СТАДИЯ ИСПЫТАНИЯ ПРЕПАРАТА

J. Geerling

Мелкоклеточный рак (МРЛ) составляет примерно 25% всех случаев рака легкого. Его биологическое поведение уникально, оно характеризуется быстрой пролиферацией опухоли, резким клиническим проявлением: средняя продолжительность выживания нелеченных больных составляет 3 мес.
   Комбинированная химиотерапия способствует
увеличению средней выживаемости, при том, что уро вень реагирования на нее весьма высок. Сочетание этопозида и цисплатина является одной из наиболее широко используемых схем лечения при распространенной стадии МРЛ. Результаты некоторых исследований позволяют предполагать, что эффективность этопозида зависит от схемы применения. Возможно пероральное применение данного препарата, что важно при долговременном лечении. Целью настоящего рандомизированного многоцентрового исследования в рамках III фазы испытаний препарата была проверка предположения о том, что этопозид при длительном применении может быть более эффективным, чем при кратковременном лечении. В исследование были включены пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом распространенного МРЛ при условии, что можно было оценить параметры патологического процесса.
   Классификация распространенной формы болезни в рамках этого протокола включала все локализации, не соответствующие критериям ограниченного процесса (последний был определен как новообразование, ограниченное одной половиной грудной клетки с регионарными метастазами в лимфатические узлы, включая воротный, медиастинальный и надключичный узлы, независимо ипсилатеральный или контралатеральный); больных с плевральным выпотом не включали в группу с ограниченным патологическим процессом. Требованиями для включения в исследования были возраст старше 16 лет, умеренная активность процесса, ожидаемая продолжительность жизни более 2 мес, отсутствие беременности: не допускалось никакой предшествующей химио- или лучевой терапии. Больных с гематологическими нарушениями и выраженными заболеваниями почек или печени исключали из исследования.
   Рандомизация была проведена с разделением в зависимости от статуса активности: 0 против 1 или 2.
   Этопозид вводили внутривенно по 130 мл/м2 в день в течение 3 дней, цисплатин - по 25 мг/м2 в день внутривенно в течение 3 дней каждые 3 нед, всего 8 курсов (схема 1); согласно схеме 2 этопозид назначали перорально по 50 мг/м2 в день в течение 21 дня и цисплатин - по 33 мг/м2 внутривенно в течение 3 дней каждые 28 дней, всего 6 курсов. В 1990 г. было высказано предположение о том, что биодоступность орального этопозида составляет 50%, в связи с чем исследование было организовано таким образом, чтобы общие дозы этопозида и цисплатина были одинаковыми при схемах лечения на протяжении 24 нед; использование ростовых факторов было исключено.
   Результаты. В период с декабря 1990 г. по октябрь 1993 г. были госпитализированы 306 пациента, подходящих для участия в исследований. 69% составляли мужчины; 66% пациентов были старше 66 лет; у 21% больных отмечалась активность 0, у 42% - 1 и у 32% - 2.
  56 больных после рандомизации получали лечение по схеме 1, 150 пациентов -
по схеме 2. Медианная выживаемость составила соответственно 9,5 и 9,9 мес (различия статистически незначимы). 95% интервал достоверности (ИД) для общей продолжительности выживания при обеих схемах составлял 8 - II мес. 125 и 117 больных, получавших лечение соответственно по схеме 1 и 2, умерли. При обеих схемах лечения медианное выживание без отказа составило 7 мес (95% ИД 6 - 8 мес для обеих схем).
   Полный и частичный ответ зафиксирован соответственно у 15 и 22% пациентов, получавших лечение по схеме 1, и у 14 и 47% - по схеме 2. Общий уровень гематологической токсичности III и IV степени в отношении лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и гемоглобина составил соответственно 62, 85, 32, и 32% при лечении по схеме 1 и 83, 83, 52 и 55% при лечении по схеме 2 (различия для лейкопении, лимфопении, тромбоцитопении и анемии статистически значимы). Уровень летальной токсичности, обусловленной нейтропенией и инфекцией, составил 4% при лечении по схеме 1 и 10% - по схеме 2 (различия статистически незначимы).
   Заключение. При двух схемах назначения этопозида в сочетании с цисплатином не наблюдалось различий в исходе лечения, реакции опухоли и продолжительности выживания. Однако значительно более высокий уровень тяжелой или жизнеугрожающей гематологической токсичности отмечен при пероральном приеме этопозида в течение 21 дня.

Литература:

Miller АА, Herndorn JE, Hollis DR et al. Schedule dependency of 21- day oral versus 3-day intravenous etposide in combination with intravenous cisplatin in extensive-stage smallcell lung cancer: a randomised phase III ctudy of the cancer and leukaemia group B. J Clin Oncol 1995:13:1871-79.

КАНЦЕРОГЕННОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

В. Назаренко
V. Nazarenko

В последнее десятилетие частота назначения гиполипидемических препаратов (ТЛП) возросла в 10 раз. В 1992 г. в США их получали 26 млн человек. В связи с необходимостью приема ТЛП в течение многих лет ужесточаются требования к их безопасности. Между тем, согласно данным ряда исследований в области первичной профилактики ИБС, терапия ТЛП может сопровождаться увеличением риска смерти от некардиальных причин. Опыт применения наиболее эффективной группы ТЛП статинов - еще относительно невелик и не позволяет судить об их безопасности при приеме в течение 10 лет и более. В этой связи могут быть интересны данные, полученные при изучении хронической токсичности ТЛП у грызунов - мышей и крыс. Установлено, что некоторые ТЛП обладают канцерогенными свойствами. Это ка сается производных фибриновой кислоты (клофибрата и гемфиброзила) и статинов ( ловастатина, правастатина, симвастатина и флювастатина). Секвестранты желчных кислот (холестирамин и колестипол) и пробукол этими свойствами не обладают. Канцерогенность никотиновой кислоты в экспериментальных условиях не изучалась, однако большой клинический опыт ее применения практически исключает такую возможность. Вначале данные о канцерогенности фибратов и статинов у грызунов не вызвали особого беспокойства, поскольку они были получены только при скармливании животным очень высоких доз препаратов. В расчете на 1 кг массы тела дозы гемфиброзила примерно в 10 раз, а ловастатина - в 300 раз превосходили клинические. Однако вскоре выяснилось, что из-за низкой биоусвояемости ТЛП у грызунов концентрация гемфиброзила в крови была всего в 1,3 раза, а ловастатина - в 3-4 раза выше терапевтической. Механизм канцерогенного действия ТЛП неясен, особенно ввиду того, что они не обладают мутагенными свойствами. Экстраполяция этих экспериментальных данных на человека весьма затруднительна.
   Тем не менее считают, что применение статинов и фибратов должно ограничиваться только пациентами группы наиболее высокого риска. Подчеркивается неправомерность широкого применения гемфиброзила, занимающего в США второе место по частоте назначения после статинов. Его следует применять в основном в качестве препарата резерва в тех случаях, когда немедикаментозные мероприятия и терапия никотиновой кислотой и секвестрантами желчных кислот оказываются недостаточно эффективными.

Литература:

Newman Т, Hulley S.Carcinogenicity of lipidoweriTg drugs. JAMA 1996;275:55-60.

 


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak