Хирургия

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 03.06.1996 стр. 16
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Хирургия // РМЖ. 1996. №11. С. 16

АНГИОПЛАСТИКА В СВЯЗИ С ИШЕМИЕЙ НИЖНЕЙ КОНЕЧНОСТИ: ПРИШЛО ВРЕМЯ ДЛЯ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МАКУЛЯРНЫХ РАЗРЫВОВ БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ АНЕВРИЗМЫ: СООБЩЕНИЕ О 150 БОЛЬНЫХ ОКСИГЕНОТЕРАПИЯ УМЕНЬШАЕТ ПОСТОПЕРАЦИОННУЮ ТАХИКАРДИЮ АНГИОПЛАСТИКА В СВЯЗИ С ИШЕМИЕЙ НИЖНЕЙ КОНЕЧНОСТИ: ПРИШЛО ВРЕМЯ ДЛЯ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ

A.W. Bradbury, C.V. Ruckley   

Чрескожная транслюминальная ангиопластика (ЧТА) по поводу окклюзивных заболеваний периферических артерий выполняется уже более трех десятилетий [1].
   Многие хирурги, специализирующиеся в области сосудистой хирургии, все еще с трудом верят в то, что с помощью надувного баллона можно добиться проходимости принудительно вскрытой или преднамеренно рассеченной атеросклеротической артерии [2] в течение сколько-нибудь значимого периода времени, однако процедура ЧТА хорошо отработана в большинстве отделений сосудистой хирургии [3]. К настоящему времени опубликовано мало сообщений об адекватных исследованиях, демонстрирующих долгосрочную эффективность этой процедуры или ее преимущества перед другими методами лечения [4].В то же время показания к выполнению этой процедуры расширились и число производимых ЧТА возросло. В течение многих лет ЧТА применялась почти исключительно в аортоподвздошной системе для дилатации стенозов и повторного открытия коротких окклюзий. В этих случаях почти нет сомнений в том, что долгосрочная проходимость будет хорошей (хотя не столь хорошей, как после хирургического вмешательства), особенно если одновременно вводится стент [5]. Многие рентгенологи - специалисты по оперативному вмешательству - в настоящее время предлагают применять ЧТА для лечения окклюзии бедренно-подколенной и даже подколенной артерии [6].
   Расширился и контингент больных, которым выполняют ЧТА.
   Так, надпаховую ЧТА теперь производят не только пациентам с критической ишемией конечности, относящимся к группе повышенного риска. Даже тех больных с критической ишемией конечности, которым можно было бы выполнить фемородистальный анастомоз, теперь предпочитают лечить с помощью ангиопластики, несмотря на явно более низкие результаты с точки зрения раннего технического успеха и долгосрочной проходимости [7]. Пациентов с синдромом Шарко (перемежающейся хромотой), которым раньше сказали бы, чтобы они "прекратили курить и продолжали ходить", теперь также лечат с помощью ЧТА, хотя отсутствуют контролированные подтверждения того, что это лечение дает лучшие долговременные результаты [8].
   Скорее будет верно обратное, поскольку физические упражнения могут быть лучше ангиопластики с точки зрения продолжительной дистанции хождения [9], так как одновременно лечат контралатеральное заболевание и способству ют снижению смертности от сердечных заболеваний.
   Так почему же, несмотря на недо- статок научных данных, подтверждающих целесообразность широкого применения ЧТА, во всем мире выполняют все больше и больше этих процедур? [10]. Привлекает в первую очередь дешевизна ЧТА по сравнению с хирургическим вмешательством. Однако усложнение технологии, частое добавление стентов к ЧТА, а также резкое возрастание стоимости пребывания больных в клинике приводят к тому, что
этот разрыв быстро сокращается. Если выразить результаты в виде отношения стоимости лечения к проходимости артерии, то стоимость хирургической операции и ЧТА оказывается одинаковой [ 1 1 ].
   Кроме того, трудно говорить о финансовых выгодах применения ЧТА, если эта процедура в настоящее время проводится у большого числа пациентов, которые раньше не подвергались бы вмешательству вообще.
   Второй привлекательной особенностью ЧТА является меньшая частота заболеваемости и смертности, чем при традиционных хирургических вмешательствах. Для меньшинства пациентов, относящихся к группе очень высокого риска, ЧТА обычно безопаснее, чем операция. Однако в нескольких сериях ЧТА частота заболеваемости и смертности не отличалась и была даже выше таковой при выполнении фемородистального анастомоза. Таким образом, противники ЧТА могут сказать, что финансовые преимущества и безопасность для меньшинства достигаются за счет применения, возможно, худшего лечения для большинства [12]. Кроме того, еще может выясниться, что пациентам действительно оказывают плохую услугу, расширяя применение ЧТА [4].
   Кто несет ответственность за неконтролируемое и неутвержденное распространение ЧТА? Должны ли мы возложить вину на специалистов-рентгенологов, которые в основном выполняют эти процедуры? А как насчет специалистов в области медицинских технологий, чьи компании получают большие прибыли от разработки и продвижения последних образцов проволочных направителей, катетеров, надувных баллонов и стентов? Или заслуженное наказание должны понести хирурги? В конце концов, это они направляли больных к своим коллегам-радиологам, и именно они были очень рады снять с себя лишнюю нагрузку [13]. Независимо от того, кто виноват, наступило время положить конец поступлению анекдотических сообщений "пятого уровня" [14], в которых описывается, чего можно и чего нельзя достичь с помощью ЧТА в той или иной конкретной группе больных [15, 16]. Вместо этого хирурги, радиологи и технологи должны провести рандомизированные контролированные сравнительные испытания, в ходе которых ЧТА сопоставляли бы с другими методами лечения строго определенных групп пациентов с разными стадиями окклюзивного заболевания периферических артерий нижних конечностей. В этих исследованиях особое внимание необходимо уделять отдаленным результатам. Защитники ЧТА могут сказать, что существует множество пациентов с симптомами сосудистой патологии, приводящими к нетрудоспособности, которым в прошлом было отказано в лечении и для которых ЧТА открыла новые терапевтические возможности. Те из нас, кто видел ранний поразительный эффект ЧТА, интуитивно чувствуют, что эта техника, должно быть, играет какую-то роль в лечении пациентов с окклюзивными заболеваниями периферических артерий. Тем не менее до тех пор пока в рандомизированных испытаниях не будет определена эта роль, ЧТА должна все еще рассматриваться как экспериментальная процедура.

Литература:

  1. Dotter СТ, Judkins МР. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction: description of a new technique and a preliminary report of its application. Circulation 1964:30:654-70.
  2. London NJM, Srinivasan R, Naylor AR, et al. Subintimal angioplasty of femoropopliteal artery occlusions: the long-term results. Eur J Vase Surg 1994:8:148-55.
    3. Pell JP,Whyman MR, Fowkes FGR, Gillespie I, Ruckley CV.Trends in vascular surgery since the introduction of percutaneous transluminal angioplasty. Dr J Surg 1994:81:832-35.
    4. Porter JM. Endovascular arterial intervention: expression of concern. J Vase Surg 1995:21:995-7.
    5. White GH,Liew SCC,Waugh RC, et al. Earl outcome and intermediate follow-up of vascular stents in the femoral and popliteal arteries without longterm anticoagulation. J Vase Surg 1995:21:270-81.
    6. Buckenham TM, Loh A, Dormandy JA, Taylor RS. Infrapopliteal angioplasty for limb salvage. Eur J Vase Surg 1993:7:21-5.
    7. Currie IS, Wakely CJ, Cole SEA, et al. Femoropopliteal angioplasty for severe limb ischaemia. Br J surg 1994:81:191-3.
    8. Whyman MR, Ruckley CV, Fowkes FGR. Angiohlasty for mild intermittent claudication.Br Jsurg 1991:78:643-5.
    9. Creasy TS, McMillan PJ, Fletcher EWL,. Collin J, Morris PJ. Is percutaneous transluminal angioplasty better than exercise for claudication? Preliminary results from a prospective randomised trial. Eur J Vase Surg 1990:4:135-40.
    10. Baker SR, Tan KL, LawrenceBrown MM, Goodman MA, Prendergast FJ. Trends in the practice of arterial surgery in Western Australia. Aust NZ J Surg 1995:65:166-72.
    11. Vroegindeweij D, ldu M, Buth J, Nillesen C. Schol FPG, Tielbeek AV. The costeffectiveness of treatment of short occlusive lesions in the femoropopliteal artery: balloon angioplasty versus endarterectomy. Eur J Vase Endovase Surg 1995:19:40-50.
    12.Hunink MGM.Meyorovitz MF. Infrainguinal percutaneous transluminal balloon angioplasty. Adv Vase Surg 1994:2:135-59.
    13. Pell JP, Eiton R. Influence of clinical resources on the treatment of intermittent claudication. Health Bull Edinb 1995:53:34-9.
    14. Sackett DL. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1989;95:2S-4S.
    15. Ray SA, Minty I, Buckenham TM, Belli A-m, Taylor RS, Dormandy JA. Clinical outcome and restenosis following percutaneous transluminal angioplasty. Br J Surg 1995:82:1217-21.
    16. London NJM, Varty K, Sayers RD, Thompson MM, Bell PRF, Bolia A. Percutaneous transluminal angioplasty for lower-limb critical ischaemia.    Br Jsurg 1995:82:1232-5.

 

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МАКУЛЯРНЫХ РАЗРЫВОВ

И. Лоскутов
I. Loskutov

Идиопатические макулярные разрывы наиболее часто встречаются у женщин, обычно после 60 лет. В большинстве случаев острота зрения снижается весьма значительно в 80% случаев и составляет 0,2 - 0,05 после 1 - 2 лет наблюдения.
   В 1988 г. известный офтальмолог Gass высказал гипотезу о том, что причиной макулярных разрывов является наличие тангенциальной тракции, направленной к центральной ямке сетчатки (области фовеа), за счет сморщивания прилегающей к ней задней поверхно- сти стекловидного тела. Им была предложена классификация, разделяющая процесс на 4 стадии.
   Так, на стадии 1А и 1В диагностируют процесс, угрожающий развитием дефекта. На II стадии предполагается наличие неполного дефекта сетчатки. Ill стадия характеризовалась распространением дефекта на всю толщину сетчатки, а IV стадия отличалась от III полной задней отслойкой стекловидного тела.
    Вышеуказанные положения наводили на мысль, что естественное развитие угрожающего разрыва сетчатки может быть приостановлено путем ослабления тангенциальной тракции на область центральной ямки сетчатки со стороны задней поверхности мембраны стекловидного тела. К сожалению, прекрасно спланированное сравнительное исследование, проведенное DeBustros, оказалось недостаточным для того, чтобы доказать преимущества хирургических манипуляций на стекловидном теле у больных с угрозой развития дефекта сетчатки в макуле. Kelly и Wendel выполняли витрэктомию, удаляли кортикальную часть стекловидного тела вместе с эпиретинальными мембранами и проводили газовую тампонаду сквозных макулярных дефектов.
   В статье указанных авторов сообщается о частоте анатомически успешных вмешательств, равной 73%. В 55"/о случаев отмечено увеличение остроты зрения. В 3 случаях после операции дефект в макулярной области полностью закрылся, что было подтверждено гистологическими исследованиями. Известны также работы других авторов, посвященные хирургическому лечению макулярных дефектов, в которых для усиления адгезии в месте вмешательства между отслоенными краями макулярного дефекта и подлежащим слоем пигментного эпителия вносились аутологичная сыворотка, концентрат аутологичных тромбоцитов или фибрин.
   Такие хирургические тенденции определили необходимость более тщательного подхода к диагностике макулярных разрывов. Появляется необходимость в постоянном использовании таких новинок, как конфокальный сканирующий лазерный ретинальный томограф и лазерный интерполяционный прибор. Осмотр глазного дна с помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа также представляется очень важным для дифференциальной диагностики истинного макулярного дефекта и псевдоразрыва. Кроме того, исследование важно для оценки результатов проведенной операции.
   Автор заключает, что хирургическое лечение сквозных макулярных дефектов может привести к полному закрытию дефекта примерно в 70% случаев. Вполне возможно, что дальнейшее совершенствование хирургической техники значительно улучшит функциональный результат операции.

Литература:

Gaudric A. Macular hole surgery. Xth congress European society of ophthalmology. Final program.

Milano, Italy 1995.p24.

БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ АНЕВРИЗМЫ: СООБЩЕНИЕ О 150 БОЛЬНЫХ

J. Bender

Левожелудочковая аневризма является относительно редким следствием трансмурального инфаркта миокарда. Ишемическая часть сердечной мышцы замещается тонким фиброзным рубцом, который в отличие от остальной желудочковой стенки не может сокращаться. Это может привести к желудочковой недостаточности, которая является показанием к оперативному вмешательству.
   Другими показаниями являются нестабильная стенокардия, тяжелые аритмии и системная эмболия в пределах аневризмы.
  
 T.Carrel и соавт. [1] провели ретроспективное изучение результатов лечения; основное внимание было уделено факторам, определяющим раннюю смертность и влияние хирургического лечения на долговременное выживание. Проанализированы данные 150 больных, прооперированных в госпитале при Университете Цюриха (Швейцария) в период с 1987 по 1993 г. (Эти операции составляли 2,3% от всех операций на сердце, проведенных за этот период; большую часть которых, конечно, со ставляли операции аортокоронарного шунтирования.) Авторы провели статистический мульти- и моновариантный анализ. Перед операцией были зарегистрированы следующие показатели: степень желудочковой недостаточности, стенокардии, аритмии, результаты катетеризации сердца, коронарной ангиографии и эхокардиографии.
   Анализировали также следующие интраоперационные факторы: техника операции; количество одновременно формируемых аортокоронарных шунтов (80% больных) и клапанов для одновременного замещения (6% больных). Учитывали такие послеоперационные показатели, как степень желудочковой недостаточности, развитие нового инфаркта, сепсиса, неврологических осложнений. Все эти факторы были подвергнуты корреляционному анализу, с тем чтобы оценить их независимую прогностическую значимость в отношении ранней смертности, с одной стороны, и функциональных результатов и долговременного выживания - с другой.
   Ранняя (т.е. в сроки до 1 мес) смертность составила 5,7%: 4 больных умерли от сердечной недостаточности, резистентной к лечению, 1 больной - от сепсиса и 1 - от интрацеребрального кровотечения.
    Мультивариантный анализ выявил следующие независимые прогностические факторы в отношении ранней смертности: возраст старше 60 лет, нестабильная стенокардия, повторная операция на сердце (предшествующая кардиохирургия) и левожелудочковая систолическая функция ниже 0,25.
   Техника операции и количество лекарственных препаратов, необходимых для поддержания функции сердца, не влияли на раннюю смертность. Отсутствие вышеупомянутых факторов благоприятно влияло на долговременную выживаемость. Основным прогностическим фактором в отношении ранней смерти при моновариантном анализе было количество одновременно выполняемых аортокоронарных анастомозов, но это не влияло на долговременную выживаемость.
    Были получены следующие результаты: через 1 год были живы 93% больных, через 3 года - 88% и через 5 лет -78%. Эти цифры, несомненно, выглядят весьма скромно по сравнению с результатами других исследований. Большинство больных отмечали улучшение своего состояния, у большинства улучшился функциональный класс по шкале NYHA (НьюИоркская ассоциация сердца).
   Однако значительное улучшение фракции выброса через 1 мес и 1 год отмечалось только в подгруппе больных, у которых перед операцией фракция выброса составляла от 0,26 до 0,45.
   Неожиданным для исследователей было то, что не прояснилась связь между улучшением фракции выброса и лучшим функциональным классом по NYHA.
   Авторы считают, что полученные ими результаты свидетельствуют об отсутствии необходимости в существенном изменении диагностической и терапевтической тактики в отношении больных с левожелудочковой аневризмой. Они подчеркивают, что эти больные почти всегда имели сопутствующие ишемические изменения, требующие выполнения одного или более аортокоронарных анастомозов.

Литература:

Carrel Т, Metzger D, Jenni R, Turina M. Fruh- und Spatresultate der chirurgische Behandlung von links-ventricularen Aneurysmen: Bericht uber 105 Patienten.

Schweiz Ved Wochenschr 1995:125:17:833-40.

ОКСИГЕНОТЕРАПИЯ УМЕНЬШАЕТ ПОСТОПЕРАЦИОННУЮ ТАХИКАРДИЮ

О. Хабиб
О. Habib

Сочетание гипоксемии и тахикардии очень неблагоприятно воздействует на миокард в послеоперационном периоде. Поскольку гипоксемия сама по себе может участвовать в патогенезе послеоперационной тахикардии, мы проверили влияние оксигенотерапии на тахикардию в слепом рандомизированном исследовании с применением кислородной и обычной воздушной маски на 2-й и 3-й дни после операции. В исследовании участвовало 12 больных. Объектом внимания были артериальная гипоксемия [насыщение O2 (SpO2) менее 92%] и тахикардия (более 90 ударов в 1 мин). В результате оксигенотерапии у всех больных отмечалось насыщение артериальной крови O2 и снижение частоты сердечных сокращений - ЧСС (р < 0,002). Таким образом, было установлено, что послеоперационная оксигенотерапия оказывает положительное влияние на снабжение миокарда кислородом и обеспечивает равновесие между поступлением кислорода и потребностью в нем миокарда.
   Послеоперационные ишемия,
аритмия и инфаркт миокарда (ИМ) являются серьезными осложнениями, но механизм дисфункции миокарда еще до конца неясен, хотя предшествующее операции заболевание сердца определенно является фактором риска.
   После хирургического вмешательства (не на сердце) ишемия миокарда сочетается, как правило, с тахикардией, и появление тахикардии на фоне эпизодической гипоксемии было четко зарегистрировано в послеоперационном периоде. Более того, причиной развития ишемии считают послеоперационную эпизодическую гипоксемию. Таким образом, сочетание тахикардии с артериальной гипоксемией в послеоперационном периоде очень неблагоприятно для сердца, так как при этом уменьшается снабжение миокарда
O2 на фоне повышенной потребности в нем. Результаты предшествующих исследований с участием добровольцев и больных с хроническими заболеваниями дыхательной системы позволили предположить, что гипоксемия сама по себе может провоцировать тахикардию. Это побудило нас проверить влияние оксигенотерапии на ЧСС в послеоперационном периоде.
   В исследование были включены 12 больных: 7 мужчин и 5 женщин, средний возраст 73 года (от 59 до 87 лет), средняя масса тела 72 кг (от 46 до 100 кг), рост 169 см (от 158 до 181 см), которым были выполнены хирургические вмешательства на органах брюшной полости (9) или операция на бедре (3). Ингаляционная анестезия: энфлюран - у 9 больных, изофлюран - у 1 и внутривенный наркоз - у 2 (мидазолам-фентанил). Критерии отбора: артериальная гипоксемия (Sp O2 менее 92%) в сочетании с тахикардией (ЧСС более 90 в 1 мин). Для выявления гипоксемии проводили послеоперационный скрининг всех больных с помощью портативного оксиметра (Nellcor N-200) на 2-й и 3-й дни после операции. Ни у кого из больных не отмечали клинических симптомов гипоксемии и никто из них не получал оксигенотерапию до начала исследования. Больные, получавшие (З-блокаторы и антагонисты Са, не были включены в исследование.
    Оксигенотерапию проводили в 3 этапа, используя кислородную маску Hudson: 1) 21% O2- 15л воздуха в 1 мин в течение 15 мин; 2) 68% O2 - 9 лв 1 мин в течение 30 мин; 3) 21% O2- 15лв 1 мин в течение 30 мин. Второй и третий этапы осуществляли вслепую: о подаче O2 не знал ни больной в процессе лечения, ни врач в процессе обработки полученных данных. Sp O2 и ЧСС измеряли посредством длительной оксиметрии (Nellcor N-200) - адгезирующим пальцевым датчиком с синхронной регистрацией получаемых данных на самописце.
   Для статистического анализа использовали ряд Вилкоксона и двойной анализ Фридмана. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Приведены средние значения.
   Результаты. Средняя продолжительность операции составила 140 мин (от 40 до 250 мин). На первом этапе, когда больные получали 21% O2 (15лв 1 мин), среднее SpO2 артериальной крови было 70% (от 82 до 91%) и ЧСС - 105 в 1 мин (95 - 137). На втором этапе (68% O2) Sp O2 повысилось до 98% (95 - 99%; р < 0,002). На третьем этапе (при вдыхании воздуха) ЧСС составила 103 в 1 мин (94 135; р < 0,002; показатели сравнимы с таковыми на втором этапе) и SpO2 снизилось до 70% (80-92%; р < 0,002; показатели сравнимы с таковыми на втором этапе). У всех больных зарегистрировали аналогичные изменения ЧСС и SpO2 независимо от того, вдыхали ли они воздух или O2 после 15-минутного вдыхания воздуха.
   Обсуждение. Основное открытие в нашем исследовании состоит в том, что оксигенотерапия снижала ЧСС и повышала Sp
O2 у больных с гипоксемией, оказывая положительное влияние на снабжение миокарда O2 и обеспечивая равновесие между потребностью в O2 и его доставкой.
   Поздняя гипоксемия -на 2-3-й день послеоперационного периода - обычное явление после обширной операции. Послеоперационная гипоксемия, вероятно, приводит к уменьшению доставки
O2 миокарду, сочетается с ишемией миокарда и может являться одной из причин развития ИМ в послеоперационном периоде. Потребность миокарда в O2 в послеоперационном периоде повышается отчасти вследствие эндокринной метаболической стрессовой реакции на хирургическое вмешательство на фоне симпатической стимуляции. Более того, поздняя послеоперационная ишемия миокарда часто сочетается с тахикардией на фоне эпизодической гипоксемии, а тахикардия нередко возникает после большой операции. D.
   Mangano и соавт. обнаружили, что повторные эпизоды ишемии миокарда после операции (не на сердце) могут привести к развитию послеоперационного ИМ, при этом у 97% больных не зарегистрировали никаких клинических симптомов ишемии. G. Landesberg и соавт.показали, что повторные эпизоды ишемии миокарда являются фактором риска развития послеоперационного ИМ, и большинству случаев ИМ чаще предшествовала длительная субэндокардиальная ишемия, чем окклюзия коронарной артерии.

   
В группе больных с хронической легочной патологией при рандомизированной оксигенотерапии отмечали более высокое SpO2 и более низкую ЧСС, чем в контрольной группе.
    Постановка исследования не позволила определить влияние оксигенотерапии или гипоксемии на ЧСС, так как снижение ЧСС после лечения O2 отмечали и у нехирургических больных с хронической сердечной недостаточностью во время тестовой нагрузки на велоэргометре. Механизм снижения ЧСС на фоне оксигенотерапии пока неизвестен, но исследования с участием добровольцев продемонстрировали повышение ЧСС при гипоксемии. Тахикардия характеризовалась укорочением интервала P-R на ЭКТ (ускорение атриовентрикулярной проводимости ) и укорочение интервала R-T.
   В заключение можно сказать, что с помощью оксигенотерапии у больных с послеоперационной гипоксемией можно предотвратить развитие тахикардии. Результаты исследования подтверждают предположение о том, что оксигенотерапия уменьшает количество осложнений со стороны сердца после хирургического вмешательства.

Литература:

Stausholm К, Rosenberg J, et al. Oxygen therapy reduces postoperative tachicardia. Anaestesia 1995:50:737-9.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak