Ключевые слова: альфа-интерферон, гепатит С, комбинированная терапия, рибавирин, РНК HCV, трансаминазы

Краткое содержание

      От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Его последствиями могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.
    При оценке результатов контролированных испытаний антивирусной терапии используют следующие критерии: активность трансаминаз в сыворотке, присутствие в сыворотке РНК HCV, а также показатели биопсии печени.
    Наиболее вероятен хороший ответ на антивирусную терапию у относительно молодых пациентов, имеющих низкий уровень РНК HCV и трансаминаз в сыворотке и не имеющих цирроза. У пациентов, инфицированных вирусом с генотипом 1b, вероятность ответа крайне мала.
    Альфа-интерферон (3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес) ассоциирован с частотой ответа и рецидива соответственно 50 и 50%; устойчивый ответ, таким образом, наблюдается у 25% больных. Увеличение продолжительности терапии может повысить уровень устойчивого ответа.
   Рибавирин, вводимый перорально, может быть использован у пациентов, не отвечающих на лечение интерфероном, или у тех, у кого наблюдается рецидив болезни после прекращения интерферонотерапии. При использовании рибавирина побочные явления наблюдаются редко. Лечение приводит к снижению активности трансаминаз и некоторому уменьшению выраженности воспалительного процесса в печени, однако титр РНК HCV в сыворотке (вирусный титр) остается неизменным. Комбинация интерферона с рибавирином дает многообещающие результаты, увеличивая уровень устойчивого полного ответа.
  После обнаружения причин гепатитов А и В стало понятно, что еще один крупный тип гепатита, названный ни А ни В, возможно, ответственен за повторяющиеся приступы гепатита у пациентов, которым часто проводят трансфузии, и у лиц, злоупотребляющих наркотиками. В 1987 г. стало возможно идентифицировать инфекционный агент благодаря разработке теста на антитела к вирусу гепатита С (HCV), затем последовала идентификация полипротеинов, кодируемых вирусом [1].
   Считается, что гепатит С поражает 3,5 млн человек в США и еще 3 млн в Европе. Установлено, что у 65% инфицированных развивается хроническое поражение печени, которое прогрессирует до хронического гепатита, цирроза (который может быть фатальным) или гепатоцеллюлярной карциномы [2, 3].
   В США в год регистрируется от 8000 до 10 000 смертей от последствий хронического поражения печени, обусловленного инфекцией HCV; 1000 пациентов подвергается трансплантации печени [2].
   Реципиенты крови или ее продуктов (например, больные гемофилией) формируют группу риска. В последние несколько лет эта проблема была решена благодаря введению тестирования крови, используемой для трансфузий или в виде продуктов переработки, на наличие антител к HCV.

Рисунок. Естественное течение гепатита С

   Лица, злоупотребляющие наркотиками, могут получить инфекцию через нестерильные шприцы и иглы, однако роль сексуальной передачи, безусловно, ниже, чем в случае вирусного гепатита В. Имеющихся свидетельств сексуальной передачи инфекции HCV недостаточно для обоснования целесообразности изменения сексуальной практики в том случае, если существуют стабильные отношения. Вертикальная передача инфекции от матери к ребенку наблюдается редко, если ребенок не инфицирован также вирусом иммунодефицита человека. Однако у многих пациентов, обычно среднего или более старшего возраста, выходцев из Южной Европы, с Ближнего Востока или из Японии, явные факторы риска отсутствуют. Эти пациенты могли заразиться в детстве через загрязненные шприцы или иглы, используемые для вакцинации или лечения.
   Существует острая необходимость в эффективной антивирусной терапии, и хорошо спланированные плацебо-контролированные клинические испытания должны проводиться и уже проводятся. Простейшими методом определения результата является •серийное измерение активности АлАТ в сыворотке (табл.
   1). К сожалению, активность АлАТ не является удовлетворительным показателем улучшения, поскольку активность АлАТ в сыворотке может периодически быть нормальной, несмотря на то что по результатам биопсии в печени имеет место воспалительный процесс [4]. Более того, биохимический ответ не отражает вирусологического (РНК HCV) профиля [5].
   Определение РНК HCV стало основным методом выявления пациентов с хронической инфекцией HCV и должно вытеснить такие неспецифичные методы, как, например, измерение активности АлАТ.
   Доступный в настоящее время метод обнаружения HCV посредством ПЦР слишком сложен, требует больших затрат времени и слишком дорог для повседневного использования, кроме того, существует вероятность межлабораторной ошибки.
   Новым количественным методом является амплификация сигнала разветвления ДНК. Этот метод тоже дорог, однако более доступен и легко выполним по сравнению с ПЦР. Его чувствительность ниже, чем таковая ПЦР. и порог чувствительности составляет 350 • 10⁵ мэкв/мл. У пациента может иметь место виремия, несмотря на отрицательный результат теста ветвления ДНК [6]. У большинства доноров крови, у которых результаты теста ветвления ДНК положительны, положительна и ПЦР. Уровень РНК HCV, определенный посредством теста ветвления ДНК, не коррелирует с активностью трансаминаз, которая может быть нормальной при высоких титрах циркулирующего вируса, однако уровень РНК HCV коррелирует со степенью серьезности заболевания по данным гистологического исследования [7,8].
   Биопсия, выполняемая до начала лечения, является обязательной для поддержания диагноза и позволяет выяснить, имеется цирроз или нет. Гистологическая активность определяется посредством биопсии до начала лечения, и последующие биопсии позволяют оценить эффективность лечения. Оценка по шкале Knodell включает распространенность и распределение гепатоцеллюлярного некроза, воспаления, фиброза, а также архитектурные нарушения [9]. Последующие биопсии печени и дальнейшие измерения гистологической активности очень важны при проведении контролированных клинических испытаний, однако, возможно, излишни при лечении конкретного больного, не включенного в клиническое исследование.

Отбор пациентов для антивирусной терапии

   Это очень сложная задача. В наиболее легких случаях при низком уровне виремии вероятность ответа выше всего, однако заболевание может протекать легко длительное время без лечения. Предикаторы хорошего ответа в настоящее время активно изучаются (табл. 3). Вероятно, ответ зависит от возраста пациента, что, возможно, соотносится с продолжительностью инфекции; следовательно, чем старше пациент, тем выше вероятность наличия основного хронического поражения печени циррозом. У пациентов, у которых уже развился цирроз, уровень ответа выражение снижен. У них часто наблюдаются осложнения во время лечения, такие как цитопения, инфекции и декомпенсация печени [10, II]. Ответ на лечение находится в обратной связи с уровнем РНК HCV в сыворотке. Низкий уровень РНК HCV, определенный посредством теста ветвления ДНК, ассоциирован с высокой частотой успешного лечения, а более высокие уровни (выше 3 • 10⁶ мэкв/мл) связаны с отсутствием ответа [12, 13]. Высокая активность АлАТ также ассоциирована с плохим ответом.
   HCV представляет собой вирус с вариабельной РНК и структурными и неструктурными протеинами; некоторые участки генома более изменчивы, чем остальные. Капсидный белок относительно хорошо сохранен. Устойчивый 5 '-некодирующий участок был амплифицирован для генотипирования [14], и результат лечения представляется зависимым от генотипа вируса - частота устойчивого ответа при заражении вирусом с генотипом 2a или 2b выше, чем таковая при заражении вирусом с генотипом 1Ь [15]. Полагают, что РНК-вирусы состоят из гетерогенной смеси близкородственных мутантных геномов, что является следствием высокой частоты ошибок при репликации РНК; данный феномен соответствует квазиштаммовой природе. HCV согласуется с такой моделью. Различные группы квазиштаммов HCV могут проявлять разную чувствительность к антивирусным препаратам [16].

Альфа-интерферон

   В настоящее время альфа-интерферон (а-ИФН) остается предпочтительным препаратом лечения хронической инфекции HCV. Обычно его назначают в дозе 3 млн ед. 3 раза в неделю на протяжении 6 мес, частота ответа составляет от 40 до 50% на основании определения активности трансаминаз. Однако у 50% пациентов, отреагировавших на лечение, после его прекращения развивается рецидив, и общий уровень устойчивого ответа составляет 25% [17]. Увеличение дозы препарата, по-видимому, приносит лишь незначительную пользу [18], однако увеличение продолжительности лечения может быть полезным.
   В недавно выполненном контролированном исследовании пациенты с хроническим ни А ни В гепатитом, получившие по 3 млн ед. а-ИФН 3 раза в неделю в течение 6 мес, были рандомизированы в 3 группы: больные 1-й группы продолжали лечение еще в течение 12 мес; больные 2-й группы в течение 12 мес получали по 1 млн ед. сх-ИФН 3 раза в неделю; больные 3-й группы не получали дальнейшего лечения. Период наблюдения после прекращения лечения составил от 19 до 42 мес [19]. В 1-й группе у 22,3% пациентов отмечалась нормальная активность АлАТ, у 69,6% гистологическое улучшение и у 65,4% (17 больных из 26) в сыворотке не обнаруживалась РНК HCV. Во 2-й и 3-й группах данные показатели составили соответственно 9,9 и 8,1, 47,6 и 38,6, 27,6 и 31,0%.
   В другом исследовании продление лечения с 28 до 52 нед увеличило частоту устойчивых ответов с 33,3 до 53,3% [20]. Однако 38% пациентов оказались резистентными к пролонгированной терапии а-ИФН. В третьем исследовании лечение а-ИФН в дозе 3 млн ед. 3 раза в неделю на протяжении 60 нед привело к нормализации активности АлАТ у 60% пациентов после прекращения лечения, у 15 из 24 больных отмечался устойчивый ответ. Гистология печени у пациентов, ответивших на лечение, также улучшилась [21].

Рибавирин

   Примерно у одной трети пациентов лечение интерфероном не дает стойкого результата, несмотря на увеличение продолжительности терапии. Альтернативой для таких больных является рибавирин - аналог гуанозина, обладающий широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов, включая се мейство флавивирусов. Рибавирин назначают перорально (что является его преимуществом) в дозе 1000 - 1200 мг в день в 2 приема.
   Препарат оказывает некоторые побочные действия, включая незначительный абдоминальный дискомфорт в 1-ю неделю лечения, легкую бессимптомную гемолитическую анемию (уровень гемоглобина 100120 г/л) и легкую бессимптомную гиперурикацидемию. Слабовыраженный гемолиз может обусловить увеличение накопления железа печенью в период лечения [22]. Рибавирин может быть полезен пациентам, не рецидивирует после прекращения терапии, а также больным с циррозом, которые предположительно не будут реагировать на лечение а-ИФН. Больным, имеющим противопоказания к лечению a-ИФН, такие как наличие тереоидных аутоантител или гиперспленизм (тромбоцитопения и лейкопения), также может быть назначен рибавирин (табл. 3).
   Использование рибавирина при хронической инфекции HCV было впервые предложено О. Reichard и соавт. [23], которые продемонстрировали снижение активности АлАТ во время лечения рибавирином. В последующем испытании, в котором участвовало 13 пациентов, лечение рибавирином привело к постепенному снижению активности АлАТ в сыворотке, причем у 4 пациентов был достигнут нормальный ее уровень [24]. Два плацебо-контролированных испытания подтвердили, что рибавирин снижает активность трансаминаз в сыворотке [25,26].
   Начальные исследования показали, что гистологическая активность, в особенности интралобулярное воспаление, могут быть снижены у пациентов, получающих лечение рибавирином [27]. Впоследствии, однако, два плацебо-контролированных испытания не показали, что рибавирин более эффективен с точки зрения улучшения гистологии печени [25,26].
   После этих многообещающих ранних результатов в отношении активности АлАТ и гистологической активности влияние рибавирина на вирусный титр HCV в сыворотке разочаровало. Средний уровень РНК HCV в одном исследовании снизился только с 4,1 • 10⁶ до 3,4 • 10⁶ сразу после прекращения лечения, а титр РНК HCV не изменился у 5 из 10 леченных этим препаратом больных. Через 12 нед после окончания лечения только у 3 из 10 больных титр был ниже, чем до лечения [28]. Другой исследователь сообщает о значимом снижении титра РНК HCV во время лечения и после его окончания, однако титры вернулись к изначальному уровню через 6 мес после прекращения лечения [24]. И в то же время некоторые авторы сообщают об отсутствии влияния на РНК HCV [25, 26].
   Монотерапия интерфероном или рибавирином не решает проблемы антивирусного лечения хронической инфекции HCV. Необходимы другие стратегии антивирусного лечения. Представляется целесообразным комбинировать рибавирин, который может подавлять репликацию вируса, и интерферон, который усиливает выход протеинов HLA класса 1 и может повышать активность интерлейкина-2 и разрушать пораженные гепатоциты.

Комбинация интерферона с рибавирином

   Интерферон и рибавирин могут действовать синергически, и такая комбинация действительно снижает активность АлАТ, и этот уровень сохраняется после окончания лечения, как показали в своем исследовании S. Brillanti и соавт. [29]. Стойкое исчезновение РНК HCV из сыворотки наблюдалось у 40% пациентов, получавших комбинированное лечение, а результаты биопсии показали снижение некровоспалительной активности.
    В другом исследовании комбинация a-ИФН (3 млн. ед. 3 раза в неделю) с рибавирином (0,6-1 г в день), назначенная пациентам без цирроза, у которых развился рецидив в течение 6 мес после лечения, причем у этих больных результаты теста на РНК HCV были отрицательными [30]. Сравнение монотерапии a-ИФН, рибавирином и комбинации препаратов показало, что монотерапия рибавирином дает лишь временный эффект, тогда как частота устойчивого ответа при комбинированном лечении была выше таковой при монотерапии a-ИФН [30]. В ходе 6-месячного испытания комбинации a-ИФН с рибавирином активность АлАТ нормализовалась у 7% пациентов, причем эффект сохранялся в течение 5 мес после окончания лечения, тогда как в группе получивших монотерапию a-ИФН данный показатель составил 33% (и 0% в контрольной группе) [31].
   В большинстве этих испытаний были включены малочисленные группы больных. Будущие многоцентровые испытания должны включать пациентов, восприимчивых к a-ИФН, не отвечающих на лечение аИФН, и тех, у кого после окончания интерферонотерапии развивается рецидив. Серийное определение РНК HCV является основным методом. Эти испытания должны прояснить, является ли комбинированная терапия a-ИФН и рибавирином, будучи весьма дорогой, эффективным методом антивирусного лечения хронического гепатита С, имеющим преимущества перед уже используемыми.
Таблица 1. Оценка эффективности лечения"- Активность АлАТ

• Серийное определение РНК HCV (количественное)
• Биопсия печени (оценка по шкале Knodell) до и после лечения

Таблица 2. Факторы, связанные с хорошим ответом на антивирусную терапию

• Молодой возраст
• Child А и В
• Отсутствие цирроза
• Небольшая давность заболевания
• Низкий уровень РНК HCV в сыворотке
• НЕ генотип 1b

Таблица 3. Возможные показания к лечению рибавирином

• Отсутствие эффекта при лечении интерфероном
• Рецидив после интерферонотерапии
• Цирроз
• Тромбоцитопения
• Наличие тиреиодных антител

  Hepatitis С affects at least 200 million people worldwide. It can be followed by chronic hepatitis, cirrhosis, and primary liver cancer.
    Outcome assessments in controlled trials of antiviral therapy are based on serum transaminase values, serum HCV-RNA determinations, and liver biopsy scores.
    Patients most likely to respond to antiviral treatment are relatively young, have low serum HCV-RNA and transaminase levels, and do not have cirrhosis.
   Patients whose disease is caused by genotype 1b HCV isolates are unlikely to respond.
    Interferon alfa (3 million units [MU] three times a week for 6 months) is associated with a 50% response rate and a 50% relapse rate - an overall response rate of 25%. Increasing the duration of therapy may increase the sustained response rate.
    Ribavirin, given orally, maybe used for patients who fail to respond to or relapse after interferon therapy.
   Its side effects are few. Treatment results in a fall in transaminase levels and some decrease in hepatic inflammation, but serum HCV RNA (viral titer) is unaltered. Combinations of interferon with ribavirin are giving promising results with increased sustained, complete responses.

Литература:

Взято из Journal of Hepatology 1995;23(suppL 2):3-7 с разрешения главной редакции.

1. Houghton M, Weiner A, Han J, Kuo G, Choo QL.
   Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease. Hepatology 1991; 14:381-8.
    2. Terrault N, Wright Т. Interferon and hepatitis C. N EnglJMed 1995:332:1509-11.
    3. Tong MJ, EI-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N EnglJMed 1995:332:1463-6.
    4. Naito M, Hayashi N, Hagiwara H, Hiramatsu N, Kasahara A, Fusamoto H, Kamada T. Serum hepatitis C virus RNA quantity and histological features of hepatitis C virus carriers with persistently normal ALT levels. Hepatology 1994:19:871-5.
    5. Lau JYN, Mizokami M, Ohno T, Diamond DA, Kniffen J, Davis GL. Discrepancy between biochemical and virological responses to interferon-alfa in chronic hepatitis C. Lancet 1993:342:1208-9.
    6. Bresters D, Cuypers HT, Reesink HW, MauserBunschoten EP, van den Berg HM, Schaasberg WP, Wilber JC, Urdea MS, Neuwald P, Leiie PN.   Comparison ofquantative cDNA-PCR with the branched DNA hybridization assay for monitoring HCV RNA levels in haemophilia patients participating in a controlled interferon trial. J Med Virol 1994:43: 262-8.
    7. Martinot-Peignoux M, Marcellin P, Gournay J, Gabriel F, Courtois F, Brnager M, Wild AM, Eriinger S, Benhamou JP. Detection and quantitation of serum HCV-RNA by branched DNA amplification in antiHCV positive blood donors. J Hepatol 1994;20:676-8.
    8. Gordon SC, Kodali VP, Silverman AL, Dmuchowski CF, Urdea MS, Chan CS, Wilber JC.
   Levels of hepatitis С virus RNA and liver histology in chronic type С hepatitis. Am J Gastroenterol 1994:89:1458-61.
    9. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, Kiernan TW, Wollman J. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981:1:431-5.
    10. Jouet P, Roudot-Thoraval F, Dhumeaux D, Metreau JM. Comparative efficacy ofinterferon alfa in cirrhotic and non-cirrhotic patients with non-A, поп-В, С hepatitis. Gastroenterology 1994; 106:686-90.
    11. Pagliaro L, Craxi A, Cammaa C, Tine F, Di Marco V, Lo lacono 0, Almasio P. Interferon-alpha for chronic hepatitis C: an analysis of pretreatment clinical predictors of response. Hepatology 1994:19:820-8.
    12. Hagiwara H, Hayashi N, Mita E, Takehara T, Kasahara A, Fusamoto H, Kamada T. Quantative analysis of hepatitis C virus RNA in serum during interferin alpha therapy. Gastroenterology 1993:104:877-83.
    13. Aiyarna T, Yoshioka K, Hirofuji H, Kusakabe A.
   Yamada M, Tanaka K, Kakumu S. Changes in serum hepatitis C virus RNA titer and respoinse to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1994:39:2244-9.
    14. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus.
   Hepatology 1995:21:570-83.
    15. Kanazawa Y, Hayashi N, Mita E, Li T, Hagiwara H, Kasahara A, Fusamoto H, Kamada T. Influence of viral quasispecies in effectiveness of interferon therapy in chronic hepatitis C patients. Hepatology 1994:20:112130.
    16. Mizokami M, Lau JY, Suzuki K, Nakano T, Gojobori T. Differential sensetivity of hepatitis C virus quasispecies yo interferon-alpha therapy. J Hepatol 1994:21:884-6.
    17. Tine F, Magrin S, Craxi A, Pagliaro L. Interferon for non-A, поп-В chronic hepatitis. A meta-analysis of randomised clinical trials. J Hepatol 1991:13:192-9.
    18. Benelux Multicantre Trial Study Group. Benelux multicantre trial of alpha interferon treatment for chronic hepatitis C: standard v high dose treatment monitored by biochemical and virological markers (interim analysis). Gut 1993:suppl 2:SI 19-20.
    19. Poynard T. Bedossa P, Chavallier M, Mathurin P, Lemonnier C, Trepo C, Couzigou P, Payen JL, Sajus M, Costa JM, Vidaud M, Chaput JC, the Multicentre Study Group. A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A, поп-В hepatitis. N Engi J Med 1995:332:1457-62.
    20. Kasahara A, Hayashi N, Hiramatsu N, Oshita M, Hagiwara H, Katayama K, Kato M,. Masuzawa M, Yoshihara H, Kishida Y, Shimizu Y, Inoue A, Fusamoto H, Kamada T. Ability of prolonged interferon treatment to suppress relapse after cessation of therapy in patients with chronic hepatitis C: a multicenter randomized controlled trial. Hepatology 1995:21:291-7.
    21. Reichard 0, Glaumann H, Norkrans G, Wejstal R, Fryden A, Schvarcz R, Weiland 0. Histological outcome in patients with chronic hepatits C given a 60week interferon alfa-2b treatment course. Liver 1994:14:169-74.
    22. Di Bisceglie AM, Bacon BR, Kleiner DE, Hoofnagle JH. Increase in hepatic iron stores following prolonged therapy with ribavirin in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1994:21:1109-12.
    23. Reichard 0, Andersson J, Schvarcz R, Weiland 0.
   Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991:337:1058-61.
    24. Di Bisceglie AM, Shindo M, Fong T-L, Fried MW, Swain MG, Bergasa NV, Axiotis CA, Waggoner JG, Park Y, Hoofnagle JH. A pilot study of ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Hepatology 1992:16:649-54.
    25. Dusheiko G, Weiland 0, Thomas H, Reichard 0, Lee C, Dhillon A, Fryden A, Reesink H, Bassendine M, Norkrans G, Cuypers H, Leiie P, Main J, Telfer P, Rassam S, Watson J, Weegink C. Results ofa placebocontrolled study of ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20:206A.
    26. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, Lewis JH, Thung SN, Mahaney K, Seeff L. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicentre trial. Hepatology 1994:20:207A(4, part 2), abstract 441.
    27. Di Bisceglie AM, Fried MW, Swain MG, Bergasa NV, Yurdaydin C, Simpson LH, Sallie R, Conjeevaram H, Kleiner D, Park Y, Hoofnagle JH. Randomized, double-blind placebo-controlled trial of ribavirin therapy for chronic hepatitis C. hepatology 1993;18:(4, part 2):93A, abstract 145.
    28. Reichard 0, Yun Z-B, Sbnnerborg A, Weiland 0.
   Hepatitis C viral RNA titers in serum prior to, during, and after oral treatment with ribavirin for chronic hepatitis C. J Med Virol 1993:41:99-102.
    29. Brillanti S, Garson J, Foli M, Whitby K, Deaville R, Masci C, Miglioli M, Barbara L. A pilot study of combination therap^with-ribav-irin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C.
   Gastroenterology 1994:107:812-7.
    30. Chemello L, Cavaletto L, Bernardinello E, Silvestri E, benvegnu L, Pontisso P, Alberti A. Response to ribavirin, to interferon and to a combination of both ijn patients with chronic hepatitis C and its relation to HCVgenotypes.J Hepatol 1994;21(suppl 1):S12, abstract.
    31. Lai MY, Yang PM, Kao JH, Wang JT, Lee HS, Chen DS. Combination therapy of alfa-interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C: an interim report, hepatology 1993:18(4 part 2):93A, abstract 146.