string(5) "19140"

Появление еще одного средства, селективно подавляющего ЦОГ–2, является дополнительной возможностью в лечении патологии суставов. Ацеклофенак (Аэртал) зарегистрирован в Российской Федерации относительно недавно (2002 год). Препарат привлекает к себе внимание в связи с особенностями его механизма действия и фармакокинетики. Ацеклофенак является еще одним производным фенилуксусной кислоты; как и диклофенак, был внедрен в клиническую практику еще в 1992 году, поэтому к настоящему времени накоплен большой опыт по его использованию при различных заболеваниях суставов. Аэртал в эксперименте на животных продемонстрировал противовоспалительную и анальгетическую активность, не уступающую таким препаратам, как диклофенак, индометацин, напроксен и фенилбутазон (рис. 2). Как видно из рисунков 3 и 4, Аэртал при использовании в клинической практике имеет эффективность, равную неселективным НПВП как при ОА, так и при РА. Данные по сравнению эффекта ацеклофенака в лечении ревматических болезней суммированы в таблице 1. Из данных таблицы видно, что ацеклофенак при всех заболеваниях и по всем параметрам не уступает эффективности наиболее часто используемым НПВП – диклофенаку, индометацину, напроксену и кетопрофену.
Ацеклофенак (Аэртал) имеет еще ряд особенностей, привлекающих внимание к этому препарату. Как и диклофенак, Аэртал относится к препаратам с коротким (3–6 часов) периодом полураспада, что исключает кумулятивный эффект (как, например, у пироксикама). Назначается Аэртал дважды в сутки по 100 мг, препарат быстро абсорбируется и через 1,25–3 часа достигается пик концентрации в плазме, фармакокинетика его не зависит от возраста пациента. Замедление фармакокинетики ацеклофенака отмечено только у больных с циррозом печени, при этом рекомендуется уменьшить суточную дозу препарата вдвое. Хотя препарат в основном выводится почками в виде метаболитов, значительных изменений его фармакокинетики при умеренной почечной недостаточности не отмечено. Биодоступность препарата не снижается при приеме пищи.
Еще в эксперименте на животных было отмечено, что ацеклофенак при равной эффективности с неселективными НПВП оказывает на слизистую ЖКТ гораздо меньшее повреждающее действие: его ульцерогенная доза в эксперименте была примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Более поздние исследования показали, что ацеклофенак преимущественно ингибирует ЦОГ–2 [4] и по механзму действия относится к числу средств с преимущественным ингибированием ЦОГ–2. По данным мета–анализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований, включивших 3574 больных с ревматическими заболеваниями, показано, что побочные реакции при приеме ацеклофенака развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП в течение 3–6 месяцев (p<0,001) [5]. Переносимость ацеклофенака по сравнению с диклофенаком была детально изучена в исследовании SAMM, в котором приняли участие 1078 врачей, регистрировавших все симптомы непереносимости при 12–месячном приеме ацеклофенака (7890 больных) или диклофенака (2252 больных) [6]. В исследование включались лица старше 50 лет. Для врача сравнение нового препарата с диклофенаком представляет большой интерес, так как именно диклофенак в нашей стране особенно часто назначается при лечении патологии суставов, независимо от возраста больных. Результаты исследования отражены на рисунке 5 и свидетельствуют о достоверно лучшей переносимости ацеклофенака по сравнению с диклофенаком (p<0,001) как по общему числу нежелательных реакций, так и по числу побочных реакций со стороны ЖКТ. Анализ частоты ЖКК у 142776 больных за 18–месячный период также продемонстрировал преимущества ацеклофенака: наибольшая частота этого серьезного осложнения, каковым является кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдалась при назначении пироксикама, кеторолака и индометацина [7]. При двойном слепом рандомизированном эндоскопическом исследовании [18] было показано, что ацеклофенак в дозе 150 мг/сут. по действию на слизистую желудка и 12–перстной кишки не отличался от плацебо, но был более безопасным, чем диклофенак в дозе всего 75 мг/сут. В этом исследовании было показано, что диклофенак достоверно (p<0,05) снижал уровень в слизистой желудка гастропротектора гексозамина, а прием ацеклофенака сопровождался увеличением уровня гексозамина (p<0,001). Прием именно ацеклофенака, а не диклофенака, приводил к достоверному снижению рН в желудке (p<0,05) [18].
Поскольку применение более безопасных средств особенно актуально у больных пожилого возраста, то есть у больных с ОА, во внимание должна приниматься и возможность влияния на основной патологический субстрат при ОА – на состояние хряща. Основными процессами, приводящими к развитию ОА, являются деструкция хряща, ригидность субхондральной кости и синовиальное воспаление. Практически облигатность развития вторичного синовита при ОА определяет широкое использование НПВП при этом заболевании. Неселективные НПВП при систематическом применении в течение 4–6 мес. ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов (ГАГ) [9,20,21]. Синтез ГАГ хондроцитами при развитии ОА снижается, а лечение неселективными НПВП еще в большей степени угнетает синтез ГАГ [22]. Недавно в исследовании in vitro в хряще, полученном при оперативном лечении больных ОА, было изучено в сравнительном аспекте влияние целекоксиба и диклофенака на процессы метаболизма хряща [23]. Целекоксиб в отличие от диклофенака увеличивал число [3H]–PG молекул, участвующих в синтезе простагландинов хряща; увеличивал число вновь синтезированных молекул гиалуроновой кислоты и замедлял разрушение сети [3H]–HA молекул, участвующих в синтезе гиалуроновой кислоты. Подобные результаты продемонстрированы и для ацеклофенака, который в исследованиях in vitro приводил к стимуляции синтеза ГАГ в хряще человека при ОА. Синтез ГАГ, макромолекул матрикса хряща, ингибируется цитокином IL–1b. В ряде исследований, как экспериментальных (in vitro на синовиальных клетках и хондроцитах суставов человека с ОА [24,25]), так и у больных с ОА [26], было показано увеличение продукции провоспалительных медиаторов IL–1b и TNFa при остеоартрозе, а также ингибицию этой продукции ацеклофенаком. Кроме того, ацеклофенак стимулирует синтез антагонистов рецепторов IL–1, которые блокируют стимуляцию синтеза простагландина Е (провоспалительного простагландина), опосредованную IL–1b [27]. Более того, недавние исследования на хондроцитах суставов кролика и клетках синовиальной оболочки человека при РА [28,29] показали, что 4–гидроксиацеклофенак (метаболит ацеклофенака) имеет хондропротективную способность, так как подавляет опосредованную IL–1b продукцию металлопротеаз и освобождает протеогликаны.
Таким образом, ацеклофенак (Аэртал) обладает рядом несомненных достоинств:
1. Ацеклофенак имеет хороший профиль фармакокинетики (коротко живущий препарат), высокую биодоступность, не зависящую от возраста или приема пищи.
2. По механизму действия ацеклофенак относится к препаратам, селективно подавляющим синтез ЦОГ–2, кроме того, ацеклофенак демонстрирует подавление продукции провоспалительных агентов, участвующих в процессах воспаления и разрушения хряща при патологии суставов, и стимуляцию выработки антивоспалительных агентов.
3. Ацеклофенак сопоставим по эффективности при дегенеративных и воспалительных заболеваниях суставов с диклофенаком, индометацином, напроксеном, кетпрофеном.
4. Ацеклофенак более безопасен, чем неселективные НПВП по данным клинико–эндоскопических исследований.
5. Ацеклофенак не усугубляет деградацию хряща и даже способствует подавлению выработки цитокинов, металлопротеаз, участвующих в патогенезе остеоартроза.
Суммируя данные по эффективности и переносимости ацеклофенака, полученные в контролируемых исследованиях, можно заключить, что этот препарат является активным противовоспалительным препаратом, способным подавлять активное воспаление при хронических артритах (РА,АС и др.), при дегенеративных заболеваниях суставов (ОА), обеспечивая достаточную безопасность лечения, а также не усугубляя процессы разрушения хряща при этих заболеваниях.

Литература
1. Antiarthtritis medication usage, United States, 1991. Stat. bull. Metrop. Ins. Co., 1992; 73: 25–34
2. Barat I., Andreasen F., Damsgaard E.M. “The consumption of drugs by 75–year–old individuals living in their own homes.” Eur. J. Clin. Pharm., 2000, 56: 501–509
3. Сороцкая В.Н., Серегина М.Ю., Корень Н.Н. и др. «Анализ причин летальных исходов у больными ревматическими заболеваниями Тульской области.» Научно–практ. ревматология, 2004, №2, С. 87
4. Lidburg P.s., Vojnovic J., Warner T.D. “COX2/COX1 selectivity of aceclofenac in comparison with celecoxib and rofecoxob in the human whole blood assay/ Fith world Congress og the OARS, Barselona, Spain, 4–6 October,2000. v/8, Suppl B. Th053.
5. Peris F., Bird H.A., Srni U. et.al. “Treatment compliance and safety of aceclofenac versus standartNSAIDs in patients with common arthritis disorders: a meta–analysis.” Eur. J. Rheum. Inflamm., 1996, 16 (1): 37–45
6. Huskisson E.C., Irani M., Murray F.”A large prospective open–label, multicenter SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease.” Eur. J. Rheumatol. Inflamm. 2000, 17 (1):1–7
7. Llorente M.J. “Specific types of non–steroidal anti–inflammatory drugs and relative risk of upper gastrointestinal bleeding [absteract].” Br. J. Rheumatol., 1998; 37 Suppl.1:115
8. Perez Busquier M , Calero E., Rodriguez M. Et.al. “Comparison of aceclofenac with piroxicam in the treatment osteoarthritis.” Clin. Rheum., 1007, 16: 154–159
9. Torri G., Vignati C., Agrifoglio E. Et.al. “Aceclofenac versus piroxicam in the management of osteoarthritis of knee: a double–blind controlled study.” Curr. Ther. Res., 1994, 55:576–583
10. Diaz C., Rodriguez de la Serna A., Geli C. et.al. “Efficacy and tolerability of aceclofenac versus diclofenacin the treatment of knee osteoarthritis: a multicenter study.” Eur. J. Rheumatol. Inflamm., 1996, 16: 17–22
11. Ward D.E., Veys E.M., Bowdler J.M. et.al. “Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis” Clin. Rheum., 1995, 14: 656–662
12. Kornasoff D., Frerick H., Bowdler J.M. et.al.”Aceclofenac as a well–tolerated alternative to naproxen in the treatment of osteoarthritis.” Clin. Rheum., 1997, 16:32–38
13. Kornasoff D.,Maisenbacher J., Bowdler J.M. et.al.”The efficacy and tolerability of aceclofenac compared to indometacin in patients with rheumatoid arthritis.” Rheum. Int., 1996, 15:225–30
14. Martin–Mola E., Gijon–Banos J., Ansoleaga J.J. “Aceclofenac in comparison to ketoprofen in the treatment of rheumatoid arthritis/” Rheumat. Int., 1995, 15” 111–116
15. Pasero G., Marcolongo R., Serni U. et.al. “A multi–centre, double–blind comparative study of the efficacy of aceclofenac and diclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis/” Curr. Med. Res. Opin., 1995, 13: 305–315
16. Batlle–Gualda E., Figueroa M., Ivorra J. et.al. “The efficacy and tolerability of aceclofenac in the treatment of patients with ankylosing spondylitis: a multicenter controlled clinical trial.” J.Rheum., 1996,23:1194–1199
17. Pasero G., Ruju G., Marcolongo R. et.al. “Aceclofenac versus naproxen in the treatment of ankylosing spondylitis:a double–blind, controlledstudy.” Curr.Ther. Res., 1994,55: 833–842
18. Yanagawa A., Endo T., Kusakari K. et.al. “Endocopic evaluation of aceclofenac–induced gastrointestinal mucosal damage: a double–blind comparison with sodium diclofenac and placebo.” Jpn. J.Rheum., 1998, 8:249–59
19. Doherty M. “Chondroprotection by nonsteroidal anti–inflammatory drugs”. Ann. Rheum. Dis., 1989, V.48: 619–621
20. Brandt K.D. “The mechanism of action of nonsteroidal anti–inflammatory drugs”. J. Rheum., 1991, V.18: 120–121
21. Ostensen M. “Cartilage changes in arthritis do non–steroidal antiphlogistics have positive or negative effects?” Tiddsskr–Nor–Laegeforen, 1991, V. 111, 838–840
22. Н.В. Чичасова «Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов» РМЖ, 2005, том 13, №8: 539–543
23. Hajjal H.E.L., Marcelis A., Devogelaer J–P., Manicourt D–H. “Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage.” J. Rheum., 2003,30: 2444–2451
24. Martel–pelletier J., Cloutier J.–M., Pelletier J.–P. « Effect of aceclofenaca and doclofenac on synovial inflammatory factors in human osteoarthritis. » Clin. Drug Invest.,1997, 14: 226–232
25. Henrotin Y., de Laval X., Mathy–Hartet M. et.al. “In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators.” Inflamm.Res. 1997, 25:314–319
26. Gonsalez E., de la Cruz C., de Nicola’s R. Et.al. “Long–term effect of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis.” Agents Actions, 1994, 41: 171–178
27. Blanco F.J., Maneiro E., de Toro F.J., et.al. “Effect of NSAIDs on synthesis of IL–1 receptor antagonist (IL–Ra) by human articular chondrocytes [abstr.]” Osteoarthritis Cartilage, 2000, 8 Suppl.: S27
28. Akimoto H., Yamazaki R., Hashimoto S. et.al. “$–Hydroxy aceclofenac suppressed the interleukin–1–induced production of promatrix metalloproteases and release of sulfated–glycosaminoglycans from rabbit articular chondrocytes.” Eur. J. Pharmacol., 2000, 401:429–436
29. Yamazaki R., Kawai S., Mizushima Y. et.al. “A mayor metabolite of aceclofenac, 4–hydroxy aceclofenac, suppressed the production of interstitial pro–collafenase|proMMP–1 and pro–stromelysin–1|proMMP–3 human rheumatoid synovial cells.” Inflamm. Res.> 2000, 49:133–138.