string(5) "18874"

В последние годы наблюдается возобновление интереса к применению фиксированных комбинаций гипотензивных средств. Препараты данного типа применяются в медицинской практике с 1950–х гг., однако в 1990–е годы их популярность снизилась в связи с преобладанием концепции монотерапии АГ. Назначение комбинированных препаратов упрощает прием гипотензивной терапии, что повышает приверженность больного лечению (комплаентность). Таким образом, комбинированные препараты сочетают высокую гипотензивную эффективность комбинированной терапии с простотой приема, что способствует хорошему клиническому эффекту и ускоряет подбор антигипертензивной терапии. Последнее обстоятельство особенно важно в масштабе здравоохранения в целом. В России эффективно контролируют артериальное давление (АД) только 6–7% больных АГ (по данным исследования ЭПОХА – 5,7% мужчин и 17,5% женщин) [2]. Для сравнения: в США в настоящее время эффективно контролируют свое АД 34% больных АГ, что позволило снизить смертность от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) и ишемической болезни сердца (ИБС) на 60 и 50% соответственно по сравнению с 1970–ми гг., когда эффективный контроль АД достигался только у 10% больных с АГ [5]. Поэтому немаловажное значение имеет не только клиническая эффективность гипотензивного препарата, но и его доступность для широких слоев населения.
Этим критериям в полной мере отвечает хорошо известный комбинированный препарат адельфан–эзидрекс фармацевтической компании «Новартис» (Швейцария). В состав препарата входит гидрохлортиазид (эзидрекс) в дозе 10 мг, дигидралазин (10 мг) и резерпин (100 мкг). Первые сообщения об антигипертензивной эффективности фиксированной комбинации дигидралазина и резерпина (препарат адельфан) относятся к 1955 г., гидрохлортиазида (эзидрекс) – к 1959 г. В дальнейшем каждый из препаратов, входящих в состав комбинации адельфан–эзидрекс, был хорошо изучен в клинических испытаниях, в т.ч. в исследованиях VA I (1967) и VA II (1970), положивших начало доказательной гипертензиологии. Была продемонстрирована высокая эффективность терапии, ее хорошая переносимость, низкая частота побочных эффектов.
С внедрением в клиническую практику новых эффективных гипотензивных средств (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов, блокаторов кальциевых каналов) дигидралазин и резерпин практически вышли из широкого употребления. Однако ни в одном из клинических исследований не было показано, что адельфан–эзидрекс или его компоненты уступают другим гипотензивным препаратам по способности предотвращать неблагоприятные исходы АГ. При отсутствии особых противопоказаний (см. далее) адельфан–эзидрекс может безопасно применяться у большинства пациентов с АГ. По мнению ряда авторитетных ученых, при лечении АГ для снижения сердечно–сосудистого риска в первую очередь важна стабилизация АД на целевом уровне, при этом сведения о преимуществе какого–либо класса гипотензивных препаратов в этом плане над остальными противоречивы [2]. Тем не менее даже при наличии специальных показаний к назначению гипотензивных препаратов определенных групп (например, ингибиторы АПФ при сахарном диабете, b–адреноблокаторы при ИБС) адельфан–эзидрекс может применяться в качестве дополнительного препарата для обеспечения адекватного контроля АД. Компоненты адельфана–эзидрекс успешно применялись и в относительно недавних клинических исследованиях, что лишний раз доказывает их эффективность и безопасность. Так, в исследовании SHEP (1991–1998) [9] и в сравнительном исследовании нифедипина ГИТС и гипотиазида у пациентов негроидной расы [10] резерпин был одним из дополнительных препаратов, назначаемых при недостаточном контроле АД базовыми препаратами. В работе Kronig et al. (1997) [7] резерпин выступал в качестве одного из основных тестируемых препаратов наряду с тиазидным диуретиком клопамидом и блокатором кальциевых каналов нитрендипином. По гипотензивному эффекту резерпин не уступал нитрендипину и клопамиду, а в комбинации с клопамидом был достоверно эффективнее монотерапии любым из препаратов. При этом переносимость резерпина и его комбинации с клопамидом была достоверно лучше, чем монотерапии нитрендипином.
Гидрохлортиазид остается одним из наиболее популярных гипотензивных препаратов, в отношении которого эффективность, переносимость и влияние на прогноз были хорошо изучены в многоцентровых клинических исследованиях. Важная роль тиазидных диуретиков в лечении АГ была подтверждена в крупнейшем в истории кардиологии клиническом испытании ALLHAT (2002) [8].
Таким образом, адельфан–эзидрекс (типичный «старый» препарат) представляет собой комбинацию эффективных, безопасных и хорошо изученных гипотензивных средств.
Фармакодинамика
Компоненты адельфана–эзидрекс имеют различные точки приложения своего действия и взаимно дополняют антигипертензивные эффекты друг друга.
Резерпин – алкалоид раувольфии, первоначально применявшийся для лечения психотических расстройств, был одним из первых гипотензивных препаратов, внедренных в клиническую практику. Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС, что приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, вызывая снижение тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное АД и ЧСС, оказывая также некоторый седативный эффект. После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается постепенно, максимум действия достигается через 2–3 недели и поддерживается в течение длительного времени. Длительность последействия обусловлена тем, что для восстановления запасов норадреналина в симпатических волокнах требуется около 2 недель.
Дигидралазина сульфат близок по структуре и действию к гидралазину. Дигидралазин является прямым вазодилататором миотропного действия, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остается до конца не ясным. Известно, что под влиянием гидралазина снижается содержание свободного кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов, вследствие чего наступает их расслабление. В эксперименте обнаружена способность гидралазина стимулировать синтез вазодепрессорных сигнальных молекул и ангиогенез за счет активации специфического внутриклеточного сигнального каскада, который в физиологических условиях запускается воздействием гипоксии [6].
Под влиянием гидралазина сосудистое сопротивление в большей степени снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени – в сосудах кожи и скелетных мышц. Вазодилатация, приводящая к снижению АД, сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса, что нивелируется за счет комбинирования дигидралазина с резерпином в составе адельфана. Применение дигидралазина, как и других прямых вазодилататоров, может привести к задержке натрия и воды в организме и, следовательно, к развитию отеков и снижению диуреза. Эти нежелательные явления предотвращаются с помощью входящего в состав адельфана–эзидрекс диуретика гидрохлортиазида.
Гидрохлортиазид, являясь тиазидным диуретиком, действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl–) и усиливает реабсорбцию ионов кальция. Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода. При длительном применении гидрохлортиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления.
Таким образом, применение в составе препарата адельфан–эзидрекс комбинации гипотензивных средств, воздействующих на разные звенья патогенеза АГ, приводит к потенцированию гипотензивного действия и уменьшает побочные эффекты каждого из компонентов.
Фармакокинетика
и режим дозирования
Резерпин быстро всасывается при приеме внутрь, биодоступность составляет 50%. Препарат преимущественно распределяется в периферических тканях, в крови 96% резерпина связывается с белками плазмы. Средний период полуэлиминации составляет 33 ч. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и 62% – с фекалиями, преимущественно в неизмененном виде. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения с калом. В этих случаях иногда требуется коррекция разовой дозы адельфана–эзидрекс или увеличение интервалов между дозами с учетом динамики АД и переносимости. Обычная доза резерпина при лечении АГ составляет 50–100 мкг 2–3 раза в сутки, высшая суточная – 500–1000 мкг.
Дигидралазина сульфат после приема внутрь быстро всасывается, в плазме находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. В отличие от гидралазина на фармакокинетику дигидралазина способность пациента к реакциям ацетилирования существенного влияния не оказывает. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводятся в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном с калом. У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. Обычная терапевтическая доза в лечении АГ составляет 10–25 мг 2–4 раза в сутки, высшая суточная доза 200–400 мг.
Гидрохлортиазид после приема внутрь всасывается на 60–80%. Время достижения Cmax в плазме – 1,5–3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз биодоступность гидрохлортиазида примерно пропорциональна величине дозы. При частом назначении гидрохлортиазида его фармакокинетика не изменяется. В крови на 70% связывается с белками плазмы, 50–75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У пожилых больных и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлортиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Обычная терапевтическая доза при лечении АГ составляет 12,5–25 мг/сут.
Компоненты адельфана–эзидрекс присутствуют в нем в более низких дозах по сравнению с дозами тех же препаратов, назначаемых для лечения артериальной гипертензии по отдельности. Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Лечение начинают с назначения минимальной дозы, которую можно постепенно (не чаще, чем через каждые 2–3 недели) повышать – в зависимости от ответа больного на лечение. Суточная доза составляет обычно 1–3 таблетки. Максимальная суточная доза – 3 таблетки. Кратность приема препарата – 2–3 раза/сут.
У больных пожилого возраста, а также у больных с нарушением функции печени и/или слабо выраженными нарушениями функции почек разовую дозу препарата или интервал между его назначениями следует устанавливать с осторожностью, с учетом требуемого клинического ответа на лечение и переносимости. У больных с выраженными нарушениями функции почек (КК 30 мл/мин и менее), когда требуется применение диуретических средств, предпочтение следует отдавать петлевым диуретикам.
Безопасность лечения
Терапия адельфаном–эзидрекс хорошо переносится. В связи с уменьшенной дозой каждого компонента и использованием их в рациональной комбинации побочные действия встречаются редко. Возможно появление таких нежелательных явлений, как урежение числа сердечных сокращений, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, диарея, депрессия. Как и все препараты, содержащие резерпин, адельфан–эзидрекс противопоказан при феохромоцитоме, сопутствующем или недавнем лечении ингибиторами МАО. Препарат противопоказан также при системной красной волчанке. Лекарственный волчаночноподобный синдром встречается в 0,01–1% случаев, обычно при суточной дозе дигидралазина, превышающей 200–400 мг. При применении препарата в высоких дозах возможно развитие электролитных нарушений, обусловленных действием гипотиазида. В таких случаях можно рекомендовать добавление к терапии калийсберегающих диуретиков или увеличение в рационе пищи, богатой калием.
Заключение
В соответствии с рекомендациями по лечению больных АГ комбинированная терапия, в том числе с применением фиксированных комбинаций антигипертензивных средств, получает все большее распространение в клинической практике. Применение адельфана–эзидрекс в широкой клинической практике позволит улучшить контроль за уровнем АД у больных АГ при хорошей переносимости и безопасности лечения.

Литература
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. Сердце 2005; 3: 120–128.
2. Карпов Ю.А. Амбулаторное лечение больных с АГ в России: клинические и фармакоэкономические аспекты. Сердце 2004; 2: 54–55.
3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Секция артериальной гипертонии ВНОК. – Москва, 2004.
4. European Society of Hypertension–European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. //J. Hypertens. 2003; 21(6):1011–1053.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh Report of the Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. //Hypertension 2003; 42(6): 1206–1252.
6. Knowles HJ, Ya–Min Tian, Mole DR, Harris AL. Novel Mechanism of Action for Hydralazine: Induction of Hypoxia–Inducible Factor–1, Vascular Endothelial Growth Factor, and Angiogenesis by Inhibition of Prolyl Hydroxylases //Circulation Research 2004; 95: 162.
7. Kronig B, Pittrow DB, Kirch W et al. Different Concepts in First–Line Treatment of Essential Hypertension: Comparison of a Low–Dose Reserpine–Thiazide Combination With Nitrendipine Monotherapy. //Hypertension 1997; 29: 651–658.
8. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ et al. Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial. //JAMA 2002; 288: 2981–2997.
9. Bearden D, Allman R, McDonald R and the SHEP Cooperative Research Group. Systolic Hypertension in the Elderly Program. //J. Am. Geriatr. Soc. 1994; 42: 1143–1149.
10. Sareli D, Radevski IV, Valtchanova ZP et al. Drug Classes in Black Hypertensives. //Arch. Intern. Med. 2001; 161: 965–971.