Актуальные аспекты применения азитромицина (Азитрал) в терапии внебольничных пневмоний у взрослых

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 03.11.2006 стр. 1625
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Бердникова Н.Г. Актуальные аспекты применения азитромицина (Азитрал) в терапии внебольничных пневмоний у взрослых // РМЖ. 2006. №22. С. 1625

Внебольничная пневмония является самым распространенным заболеванием, частым поводом для госпитализации, а также ведущей причиной смертности от инфекционных болезней. Заболеваемость внебольничной пневмонией в России составляет 3,9 случаев на 1000 человек в год среди лиц старше 18 лет, для Европы этот показатель почти в 4 раза больше. Однако как в Европе, так и в России пожилые пациенты более подвержены этому инфекционному заболеванию [1,15].

Лидирующее положение в этиологии внебольничных пневмоний по–прежнему остается за грамположительной и атипичной флорой, и только в 3–10% случаев принадлежит грамотрицательным микроорганизмам (за исключением гемофильной палочки и легионеллы) [3,15]. В последнее время появились сведения о возрастающей доли атипичных пневмоний среди всех случаев негоспитальной пневмонии. По имеющимся литературным данным, было показано, что на Streptococcus pneumoniae приходится 20–60% от числа верифицированных пневмоний, независимо от степени их тяжести. Среди больных пневмонией с бактериемией на долю S. pneumoniae приходится до двух третей всех причин заболевания, на атипичные возбудители – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae –до 10–20% (их распространенность очень зависима от сезона, возраста больных, географического региона); Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila и грамотрицательные бактерии (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeuruginosa и др.) играют значительно меньшую роль в генезе внебольничных пневмоний, однако их значение возрастает по мере нарастания тяжести заболевания [4,15]. Лидирующее положение среди антибактериальных препаратов, действующих на главные возбудители внебольничной пневмонии, остается за амоксициллином, амоксициллин/клавунатом, цефалоспоринами II и III поколения, а также карбапенемами. Возбудителями атипичной пневмонии являются микроорганизмы, расположенные внутриклеточно (хламидии, микоплазмы, легионеллы), по отношению к которым неэффективны традиционные b–лактамные средства [10]. По причине широкого использования и, как следствие, развития устойчивости, макролиды демонстрируют недостаточную активность против S. pneumonia, а против H. influenza обладают невысокой природной активностью, хотя при внебольничных нетяжелых пневмонях у лиц молодого возраста являются достойной альтернативой бета–лактамам [5,12–14]. В последнее же время макролиды все чаще позиционируются, как препараты первой линии в терапии атипичных пневмоний, возбудителями которых являются Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydia pneumoniae. Это открывает новые перспективы для использования макролидов, и в первую очередь в амбулаторной практике. Следует также помнить, что макролиды являются самыми безопасными среди антибактериальных препаратов и остаются средством выбора при непереносимости пенициллинов, а при лечении новорожденных, детей кормящих матерей и беременных альтернативы макролидам практически нет [6,10,11].
Вопрос о проведении антибактериальной терапии пневмоний всегда должен решаться незамедлительно, что позволяет не только улучшить исход заболевания, но и избежать осложнений. Антибактериальные препараты чаще всего назначают эмпирически, так как в 20–30, а по некоторым данным, и в 50% случаев не удается выявить микроорганизм, вызвавший пневмонию. К тому же проведение микробиологических исследований требует времени, а их специфичность и чувствительность невысока [1]. В случае, если пневмония развилась на фоне хронических заболеваний легких (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь и др.) и имеются данные предшествующего микробиологического исследования мокроты с указанием чувствительности найденных микроорганизмов к антибиотикам, то решение о назначении антибактериального препарата должно быть принято на основании результатов этого исследования.
 Как правило, диагностика пневмоний не вызывает затруднений в случаях классически протекающей пневмонии. Основная проблема клинициста, сталкивающегося с атипичной пневмонией – трудности в постановке этого диагноза, при этом выбор антибактериальной терапии не составляет сложностей. Для установления диагноза пневмонии опираются на эпидемиологические, клинические и рентгенологические данные. Нехарактерная для классической пневмонии клиническая и рентгенологическая картина, внелегочные проявления, данные эпидемиологического анамнеза, отсутствие эффекта от b–лактамных антибиотиков, дают возможность заподозрить атипичную пневмонию (табл. 1) [1,2,8,10].
На тяжесть течения пневмонии и ее клиническую картину влияют не только сам инфекционный агент, но и другие факторы: возраст больного, наличие сопутствующих заболеваний, состояние иммунной системы. В связи с этим атипичная пневмония может приобретать черты типичной (как правило, легионеллезная) и, наоборот, типичная пневмококковая пневмония может протекать с атипичной симптоматикой. В связи с этим при проведении эмпирической терапии при неизвестном возбудителе используются комбинации b–лактамных антибиотиков и макролидов или монотерапия новыми фторхинолонами [10].
Микробиологические характеристики
Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae являются внутриклеточными возбудителями и могут длительно персистировать в клетках эпителия, лимфоглоточном кольце, способствовать возникновению аллергии, значительно утяжелять течение неспецифических бронхо–легочных заболеваний (хроническую обструктивную болезнь легких, бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь и т.д.) и являться причиной их обострения. Legionella – грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila) нечасто вызывает внебольничную пневмонию (2–10%). В основном, инфекции Legionella spp. характерны для регионов с теплым климатом (страны Средиземноморья), и довольно редко для стран Северной Европы. Однако течение внебольничной легионеллезной пневмонии, как правило, тяжелое, а смертность при отсутствии или неэффективности антибактериального лечения достигает 16–30%; при госпитальных легионеллезных пневмониях смертность увеличивается до 50% [8,15].
Клинические, инструментально–лабораторные и эпидемиологические характеристики типичной и атипичных пневмоний представлены в таблице 1.
Лабораторная диагностика
атипичной пневмонии
 Диагностические тесты для выявления атипичных возбудителей имеют ограниченное значение и, как правило, используются в случаях неясного диагноза и отсутствия эффекта на стандартную антибактериальную терапию. Выделение возбудителей атипичной пневмонии с помощью традиционного бактериологического исследования мокроты невозможно. В настоящее время для диагностики большое значение имеют иммунологические методы, направленные на выявление антигенов и/или антител в биологических жидкостях (мокрота, мазки, бактериальные смывы, кровь). Самый распространенный метод – это метод иммунофлюоресценции (ИФА), основанный на обнаружении специфических IgM–, IgA– и IgG–антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем – G и в последнюю очередь – А. По мере снижения иммунного ответа происходит снижение титра антител каждого из классов. Иммунный ответ при повторном проникновении возбудителя характеризуется быстрым нарастанием титра антител классов G и A и практически полным отсутствием антител класса М. В результате адекватной терапии наблюдается 2–3–кратное снижение антител классов М или G и A. Если уровень IgA не падает после проведенного лечения, то это является свидетельством хронизации процесса. Критерием активной хламидийной, микоплазменной или легионеллезной инфекции являются, как минимум, четырехкратное увеличение титров IgG или IgA в парных сыворотках крови, взятых с 24–недельным интервалом в остром периоде, а затем в периоде реконвалесценции, или однократно определяемый высокий титр антител. Значение ИФА для легионелл носит ретроспективный характер, так как повышенные титры антител определяются не ранее, чем через 14–21 день. В последнее время разработан ПЦР метод для этих инфекций, позволяющий быстро осуществить диагностику, однако этот метод ограничен по причине своей сложности, высокой цены, а его клиническое значение продолжает изучаться [8].
Лечение атипичной пневмонии
Микробиологические характеристики возбудителей атипичных пневмоний объясняют отсутствие эффекта от стандартной терапии b–лактамными антибиотиками, действующими на бактериальную стенку, и обусловливают использование антибиотиков, способных проникать и накапливаться в пораженных клетках и блокировать внутриклеточный синтез белка. Из всех антимикробных препаратов такими свойствами обладают макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, которые и являются средствами не только антибактериальной, но и эрадикационной терапии. Тем не менее макролиды являются средствами выбора с учетом особенностей их спектра действия, удачных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, высокого профиля безопасности и хорошей переносимости. Макролиды являются самой безопасной группой антибиотиков. Следует помнить, что тетрациклины противопоказаны при беременности и пациентам с печеночной недостаточностью. К тому же, возросла резистентность микроорганизмов к тетрациклинам. Кроме того, макролиды по сравнению с тетрациклинами, фторхинолонами безопасны при лечении новорожденных, детей и беременных. С учетом всего вышеизложенного макролиды (азитромицин) можно считать препаратом первого ряда для лечения атипичной пневмонии.
Как уже было сказано, механизм действия макролидов связан с нарушением синтеза белка в клетках микроорганизмов. Макролиды накапливаются в больших количествах в фосфолипидном слое мембран лизосом альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, которые составляют самое большое депо препарата. Макрофаги, содержащие азитромицин, транспортируют его в очаг инфекционного воспаления, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Было показано, что в слизистой бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Для азитромицина характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, благодаря чему антибактериальное действие пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Показано, что процесс диффузии в макрофаги азитромицина гораздо дольше (24 ч), чем рокситромицина и кларитромицина (15–20 мин.), но при этом максимальная концентрация азитромицина в клетках сохраняется около 48 ч. Известно, что после приема одного грамма азитромицина его противоинфекционное действие сохраняется до 7 дней. Для макролидов характерно не только антибактериальное, но и противовоспалительное и иммуномодулирующее свойства: ингибирование «окислительного взрыва», в результате чего уменьшается образование окисляющих соединений и, как следствие, снижается способность повреждать собственные ткани и бактериальные клетки (у азитромицина этот эффект в меньшей степени выражен, чем у других макролидов); ингибировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, как интерлейкины –1, –6, –8, фактор некроза опухоли – альфа (ФНО–a), что способствует увеличению секреции противовоспалительных интерлейкинов–2, –4, –10; также макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма и тормозят экспрессию факторов вирулентности, а по степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов (особенно против хламидий) азитромицин занимает первое место по сравнению с другими макролидами [7,11].
Несмотря на то, что терапия азитромицином  (Азитралом) для лечения внебольничных пневмоний составляет 3–5 дней, для терапии атипичных пневмоний курс лечения должен быть не менее чем 2–3 недели. В противном случае повышается риск рецидива инфекции. Хотя имеются сообщения и об эффективности более короткого курса азитромицином – азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней или по 250 мг 2 раза в сутки в 1–й день и по 250 мг 1 раз в сутки со 2–го по 5–й дни. При нетяжелом течении микоплазменных и хламидийных пневмоний антимикробные препараты назначаются внутрь в среднетерапевтических дозах.  Разумеется, пероральные формы антибактериальных препаратов должны обладать высокой биодоступностью, которая и характерна для макролидов, в том числе и азитромицина азитрала. Интерес представляют сообщения о том, что макролиды, преимущественно азитромицин, значительно сокращают сроки госпитализации и снижают вероятность летального исхода. По мнению исследователей, это связано с противовоспалительными и иммуннокорректирующими свойствами макролидов, причем у азитромицина подобные проявления были выраженней, чем у кларитромицина [9,15].
Активностью по отношению к атипичным пневмониям также обладают и фторхинолоны – офлоксацин, ципрофлоксацин, в связи с чем эти антимикробные препараты рассматриваются в качестве альтернативы макролидам при данных инфекциях. Высокую активность проявляют новые фторхинолоны – левофлоксацин и моксифлоксацин, которые успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии. Однако профиль безопасности (уступающий азитромицину) и высокая стоимость ограничивают их возможность в применении.
Было показано, что применение антимикробных средств без иммунокорригирующей терапии у многих больных приводит к временному подавлению возбудителей; на фоне чего происходит сохранение и даже усугубление иммунологических расстройств, что повышает риск рецидива заболеваний [8]. Все это требует комплексного подхода к терапии атипичных пневмоний, включающей, помимо антимикробных средств, препараты, направленные на коррекцию иммунитета.
Выводы
Таким образом, азитромицин (Азитрал) является высокоэффективны антибактериальным препаратом с высоким профилем безопасности и может служить достойной альтернативой b–лактамным антибиотикам в терапии нетяжелых внебольничных пневмоний. В современных условиях при повышении уровня заболеваемости атипичными пневмониями азитромицин удерживает лидирующие позиции и является препаратом первой линии.

 

Литература:
1. Авдеев С.Н. Лечение внебольничных пневмоний. РМЖ, 2004, том 12, №2, стр. 70–75
2. Архипов В.В., Цой А.Н., Чучалин А.Г. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств. Consilium medicum", 2002; том 4, №12: стр. 620–645
3. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед) основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии. Антибиотики и химиотерапия, 2000; N10, стр. 28–37.
4. Дворецкий Л.И. Азитромицин в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Позиции сохраняются РМЖ, 2004; Том 12, № 2, стр. 83–87.
5. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В., и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС–II. Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2006; 8(1), стр. 33–47.
6. Лукьянов С.В. Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей Consilium Medicum Пульмонология, 2005; 07, №1, стр. 12–17.
7. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Под ред. Федосеева Г.Б. С–Петербург: Нормед–издат. 1998.
8. Мусалимова Г.Г., Саперова В.Н., Карзакова Л.М. Микоплазменные и хламидийные пневмонии. Методическая рекомендация. Чебоксары, 2003.
9. Синопальников А.И. Новые горизонты применения макролидов при инфекции дыхательных путей. Российские медицинские вести. 2004; №2, том 9, стр. 16–22.
10. Синопальников А.И. Атипичная пневмония. РМЖ, 2002; том 10, №23, стр. 1080–1085.
11. Смоленов И. В., Красильникова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничных пневмониях у взрослых. Фарматека, 2003; № 13 стр. 78–87 (8).
12. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998.
13. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б. Козлов С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Москва, 2000.
14. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. Под ред. Яковлева В.П., Яковлева С.В. Москва: Литера. 2003.
15. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Под ред. Чучалина А.Г. Москва: Литера, 2004.
16. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С., и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин Микробиология. Антимикробная химиотерапия. 2006; 8(1), стр. 54–86.
17. Garcia Vazquez Е, Mensa J., Martinez J.A. et al. Снижение летальности пациентов с внебольничной пневмонией при применении комбинации макролида и бета– лактамного антибиотика по сравнению с монотерапией бета–лактамами. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis., 2005; № 24, 190–195.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak