string(5) "18904"

По современным представлениям ХОБЛ – заболевание, характеризующееся прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией, которая связана с воспалением дыхательных путей, возникающим под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (курения, профессиональных вредностей, поллютантов и др.). Морфологические изменения при ХОБЛ наблюдаются в центральных и периферических бронхах, легочной паренхиме и сосудах [12,13,24]. Это явилось причиной использования термина «хроническая обструктивная болезнь легких» вместо привычного диагноза «хронический обструктивный бронхит», подразумевающего преимущественное поражение у больного бронхов. Клиническими симптомами ХОБЛ являются кашель с выделением мокроты и одышка. В международных рекомендациях подчеркивается, что развитие этого заболевания можно предупредить и при его лечении возможно добиться успехов [10].
Предложенная экспертами ВОЗ классификация тяжести ХОБЛ основана на выраженности нарушений бронхиальной проходимости, оцениваемых с помощью спирометрии (табл. 1).
Настоящая статья посвящена терапии ХОБЛ стабильного течения. Диагностика и лечение обострений являются предметом отдельного обсуждения [1].
Задачами терапии ХОБЛ являются предупреждение прогрессирования болезни, уменьшение выраженности клинических симптомов, улучшение переносимости физической нагрузки и повышение качества жизни больных, предупреждение осложнений и обострений, а также снижение смертности [12,13].
Основными направлениями лечения ХОБЛ стабильного течения являются уменьшение воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, образование больных, использование лекарственных средств и немедикаментозная терапия (оксигенотерапия, реабилитация и др.).
Уменьшение влияния на больных факторов риска (табачного дыма, профессиональных вредностей, поллютантов) является неотъемлемой частью лечения ХОБЛ, позволяющей предупредить развитие этого заболевания. Установлено, что отказ от курения – это единственный метод, который позволяет замедлить прогрессирование бронхиальной обструкции. Поэтому лечение табачной зависимости должно использоваться у всех пациентов, страдающих ХОБЛ. Наибольшей эффективностью обладают беседы медицинского персонала (индивидуальные и групповые) и фармакотерапия. Существуют три программы лечения табачной зависимости: короткая (1–3 мес.), длительная (6–12 мес.) и снижения интенсивности курения [3]. Принципы применения антисмокинговой терапии приведены в таблице 2.
Лекарственные препараты показаны больным, у которых недостаточно эффективны беседы с врачом. Следует взвешенно подходить к их применению у людей, выкуривающих менее 10 сигарет в день, подростков и беременных. Противопоказанием к назначению никотин–замещающей терапии является нестабильная стенокардия, нелеченная пептическая язва 12–перстной кишки, недавно перенесенные острый инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения. Эффективность лечения никотиновой зависимости нередко остается недостаточно высокой. В настоящее время проводятся исследования новых лекарственных средств и вакцины против никотина [6].
Образование пациентов улучшает их работоспособность, состояние здоровья, умение справляться с болезнью, повышает эффективность лечения обострений, хотя непосредственно не влияет на функции легких и выполнение физических нагрузок [12]. Его формы различны: от распространения печатных материалов до проведения семинаров и конференций. Наиболее эффективно интерактивное обучение, которое проводится в рамках небольшого семинара. Рекомендуемые темы занятий с больными приведены в таблице 3.
Принципы лечения ХОБЛ стабильного течения [9,12]:
1. Объем лечения увеличивается по мере нарастания тяжести болезни. Его уменьшение при ХОБЛ в отличие от бронхиальной астмы, как правило, невозможно.
2. Медикаментозная терапия используется для предупреждения и уменьшения выраженности симптомов, осложнений, частоты и тяжести обострений, повышения толерантности к физической нагрузке и улучшения качества жизни больных.
3. Ни одно из имеющихся лекарственных средств не влияет на темп снижения бронхиальной проходимости, которое является отличительной чертой ХОБЛ.
4. Бронхолитики занимают центральное место в лечении ХОБЛ. Они уменьшают выраженность обратимого компонента обструкции бронхов. Эти средства используются в режиме «по требованию» или регулярно.
5. Ингаляционные глюкокортикоиды показаны при тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (при объеме форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) менее 50% от должного и частыми (как правило, более 3 за последние 3 года или 1–2 обострения за 1 год) обострениями, для лечения которых используются пероральные стероиды и антибиотики. Эти препараты назначаются при отсутствии эффекта от правильно подобранной бронхолитической терапии.
6. Комбинированное лечение ингаляционными глюкокортикоидыми и b2–адреномиметиками длительного действия оказывает существенный дополнительный эффект на функцию легких и клинические симптомы ХОБЛ по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Наибольшее влияние на частоту обострений и качество жизни получено у больных ХОБЛ с ОФВ1<50% от должного. Эти препараты предпочтительно назначать в виде ингалятора, содержащего их фиксированные комбинации (формотерол/будесонид, сальметерол/флутиказон пропионат).
7. Длительное использование таблетированных глюкокортикоидов не рекомендуется в связи с риском развития системных побочных эффектов.
8. На всех стадиях ХОБЛ высокой эффективностью обладают физические тренирующие программы, повышающие толерантность к физической нагрузке и уменьшающие выраженность одышки и утомления.
9. Длительное назначение кислорода (более 15 ч в сутки) больным с дыхательной недостаточностью повышает их выживаемость.
Оценка эффективности лечения должна осуществляться с учетом его влияния на бронхиальную проходимость, симптомы болезни, физическую работоспособность и качество жизни больного [9].
Бронхолитики
Являются препаратами первого ряда при лечении ХОБЛ. К их числу относятся b2–адреномиметики, холинолитики, а также теофиллин. Формы выпуска этих препаратов и их влияние на течение ХОБЛ приведены в таблицах 4 и 5. Бронхолитики короткого действия (b2–адреномиметики и ипратропиум бромид) действуют в течение 4–6 ч, сальметерол и формотерол – 12 ч, тиотропия бромид – 24 ч. Короткодействующие средства назначаются в фазу ремиссии и обострения ХОБЛ в режиме «по требованию». Бронхолитики длительного действия используются при стабильном течении болезни (рис. 1).
Принципы бронхолитической терапии ХОБЛ [9,10–12]:
1. Предпочтительным путем введения бронхолитиков является ингаляционный.
2. Изменение легочной функции после кратковременного назначения бронхорасширяющих препаратов не является предиктором их длительной эффективности. Относительно небольшой прирост ОФВ1 может сочетаться со значительными изменениями легочных объемов и снижением гиперинфляции, что способствует уменьшению выраженности у больных одышки (рис. 2).
3. Выбор между b2–адреномиметиками, холинолитиками, теофиллином зависит от их доступности, индивидуальной чувствительности больных к их действию и отсутствия побочных эффектов. У пожилых больных, имеющих сопутствующие заболевания сердечно–сосудистой системы (ИБС, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия и др.), в качестве препаратов первого ряда предпочтительны холинолитики.
4. Метилксантины эффективны при ХОБЛ, но в связи с возможностью развития побочных эффектов они относятся к препаратам «второго» ряда. При их назначении рекомендуется измерять концентрацию теофиллина в крови. Следует подчеркнуть, что положительным влиянием на течение ХОБЛ обладают только теофиллины длительного действия.
5. Ингаляционные бронхолитики длительного действия более эффективны и удобны для больных, но стоят дороже, чем короткодействующие средства.
6. Регулярное лечение бронхорасширяющими средствами длительного действия (тиотропий бромидом, сальметеролом и формотеролом) показано при ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения.
7. Комбинация нескольких бронхорасширяющих средств (например, холинолитиков и b2–адреномиметиков, холинолитиков и теофиллинов, b2–адреномиметиков и теофиллинов) может повысить эффективность и снизить вероятность развития побочных эффектов по сравнению с монотерапией одним препаратом.
Для доставки b2–адреномиметиков и холинолитиков используются дозированные аэрозоли, порошковые ингаляторы и небулайзеры. Последние рекомендуются при лечении обострений ХОБЛ, а также у пациентов с тяжелым течением болезни, которые испытывают трудности при применении других систем доставки. При стабильном течении ХОБЛ предпочтительны дозированные и порошковые ингаляторы.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды обладают выраженной противовоспалительной активностью, хотя у больных ХОБЛ она выражена существенно меньше, чем у пациентов с астмой. Короткие (10–14 дней) курсы системных стероидов используются для лечения обострений ХОБЛ. Длительное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется из–за опасности развития побочных эффектов (миопатия, остеопороз и др.).
Данные о влиянии ингаляционных глюкокортикоидов на течение ХОБЛ суммированы в таблице 5. Показано, что они не оказывают влияния на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Их высокие дозы (например, флутиказон пропионат 1000 мкг/сут.) могут улучшать качество жизни пациентов и снижать частоту обострений ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения.
Причины относительной стероидной резистентности воспаления дыхательных путей при ХОБЛ являются предметом интенсивных исследований. Возможно, это обусловлено тем, что кортикостероиды увеличивают продолжительность жизни нейтрофилов за счет торможения их апоптоза. Молекулярные механизмы, лежащие в основе устойчивости к действию глюкокортикоидов, изучены недостаточно. Появились сообщения о снижении под влиянием курения и свободных радикалов активности деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов. Это может уменьшать тормозящее влияние глюкокортикоидов на транскрипцию «воспалительных» генов и ослаблять их противовоспалительное действие [7].
Комбинированная терапия
ингаляционными глюкокортикоидами
и b2–адреномиметиками длительного действия
В последние годы получены данные об эффективности комбинированных препаратов (флутиказон пропионат/сальметерол 500/50 мкг, 1 инг. 2 раза в день и будесонид/формотерол 160/4,5 мкг, 2 инг. 2 раза в сутки) у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения. Показано, что их длительное (12 мес.) назначение улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту средней тяжести и тяжелых обострений, а также улучшает качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами, b2–адреномиметиками длительного действия и плацебо [8,20]. Отмена ингаляционных глюкокортикоидов у таких больных может приводить к ухудшению течения ХОБЛ [23].
Другие препараты
Вакцины
Вакцинация против гриппа снижает тяжесть обострений и смертность больных ХОБЛ примерно на 50%. Вакцины, содержащие убитые или инактивированные живые вирусы гриппа, обычно назначаются однократно в октябре – первой половине ноября.
Данных об эффективности пневмококковой вакцины, содержащей 23 вирулентных серотипа этого микроорганизма, у больных ХОБЛ недостаточно [12,13]. Вместе с тем некоторые эксперты рекомендуют ее применение при этом заболевании для профилактики пневмонии [9].
Антибиотики
В настоящее время не получено убедительных данных о влиянии профилактического назначения антибактериальных средств на частоту и тяжесть обострений ХОБЛ [9]. Эти лекарственные препараты могут использоваться только для лечения инфекционных обострений болезни.
Выбор антибиотиков при обострении ХОБЛ осуществляется эмпирически на основании особенностей течения заболевания и с учетом данных о локальной резистентности возбудителей к различным средствам. При нетяжелых обострениях ХОБЛ назначаются макролиды (кларитромицин, азитромицин) и b–лактамные антибиотики (амоксициллин и цефалоспорины 2 и 3 поколения). Достоинством макролидов является их способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препарата в сыворотке крови. Например, тканевые концентрации азитромицина (Хемомицина) в 10–100 раз превосходят его уровень в крови. Этот антибиотик обладает важными особенностями: хорошо всасывается в желудочно–кишечном тракте, устойчив в кислой среде, имеет продолжительный период полувыведения, способен проникать в клетки и сохраняться в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы.
Азитромицин редко вызывает побочные эффекты, хорошо сочетается с основными группами лекарственных средств. Препарат следует принимать всего один раз в сутки, что повышает приверженность пациентов к лечению.
Респираторные фторхинолоны и защищенные пенициллины показаны больным с «осложненными» обострениями ХОБЛ, имеющим факторы риска резистентности микроорганизмов к амоксициллину и макролидам. Пациентам с высокой вероятностью развития инфицирования Ps.aeruginosae назначаются ципрофлоксацин и b–лактамы, обладающие антисинегнойной активностью [1].
Муколитики (мукокинетики, мукорегуляторы)
Муколитики (амброксол, карбоцистеин, фенспирид, препараты йода и др.) уменьшают вязкость мокроты и улучшают ее отделение. Бромгексин и его активный метаболит амброксол также усиливают синтез сурфактанта и обладают некоторым противокашлевым действием. В исследованиях in vitro показано, что амброксол (в отличие от бромгексина) уменьшает продукцию свободных радикалов нейтрофилами и предупреждает инактивацию a1–антитрипсина [17]. При совместном использовании с антибиотиками (амоксициллином, цефуроксимом и др.) амброксол увеличивает их проникновение в трахеобронхиальный секрет.
Муколитики рекомендуется назначать больным ХОБЛ, имеющим кашель и вязкую мокроту [9]. Клиническая эффективность амброксола выше, чем бромгексина. В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании было показано, что при длительном (12 мес.) назначении амброксол в дозе 150 мг/сут. уменьшает частоту обострений у части больных ХОБЛ средней тяжести течения, имеющих выраженные клинические симптомы [15].
Антиоксиданты
Установлено, что N–ацетилцистеин, обладающий антиоксидантной и муколитической активностью, при длительном применении (3 года) в дозе 600 мг/сут. может снижать гиперинфляцию легких и частоту обострений ХОБЛ у больных, не получающих ингаляционные глюкокортикоидов [11]. Полученные результаты подтверждают результаты опубликованного ранее мета–анализа [18].
Иммунорегуляторы
(иммуностимуляторы, иммуномодуляторы)
Убедительные доказательства эффективности этих препаратов пока не получены.
Заместительная терапия
при дефиците a1–антитрипсина
Больные с генетически детерминированным дефицитом a1–антитрипсина, у которых ХОБЛ развивается в молодом (до 40 лет) возрасте, являются возможными кандидатами для заместительной терапии. Вместе с тем стоимость такого лечения очень высока, и оно доступно не во всех странах.
Немедикаментозное лечение ХОБЛ стабильного течения включает оксигенотерапию, реабилитацию и хирургическое лечение.
Оксигенотерапия
Известно, что дыхательная недостаточность – это основная причина смерти больных ХОБЛ. Коррекция гипоксемии с помощью подачи кислорода является патогенетически обоснованным методом лечения. Различают кратковременную и длительную оксигенотерапию [5,21]. Первая используется при обострениях ХОБЛ. Вторая применяется при крайне тяжелом течении ХОБЛ (при ОФВ1<30% от должного) постоянно или ситуационно (при физической нагрузке и во время сна). Целью оксигенотерапии является увеличение парциального напряжения кислорода (РаO2) в артериальной крови не ниже 60 мм рт.ст. или сатурации (SaO2) не менее чем до 90% в покое, при физической нагрузке и во время сна.
При стабильном течении ХОБЛ предпочтительна постоянная длительная оксигенотерапия [13]. Доказано, что она увеличивает выживаемость больных ХОБЛ, уменьшает выраженность одышки, прогрессирование легочной гипертензии, снижает вторичный эритроцитоз, частоту эпизодов гипоксемии во время сна, повышает толерантность к физической нагрузке, качество жизни и нейропсихический статус пациентов [4,5].
Показания для длительной оксигенотерапии у больных ХОБЛ крайне тяжелого течения (при ОФВ1< 30% от должного или менее 1,5 л):
1. РаО2 менее 55% от должного, SaО2 ниже 88% при наличии или отсутствии гиперкапнии.
2. РаО2 55–60% от должного, SaО2 89% при наличии легочной гипертензии, периферических отеков, связанных с декомпенсацией легочного сердца или полицитемии (гематокрит более 55%).
Параметры газообмена должны оцениваться только на фоне стабильного течения ХОБЛ и не ранее, чем через 3–4 недели после обострения при оптимально подобранной терапии. Решение о назначении оксигенотерапии должно основываться на показателях, полученных в покое и при выполнении физической нагрузки (например, на фоне 6–минутной ходьбы). Повторная оценка газов артериальной крови должна проводиться через 30–90 дней от начала оксигенотерапии.
Длительное лечения кислородом должно проводиться не менее 15 часов в день. Скорость потока газа обычно составляет 1–2 л/мин,, при необходимости она может быть увеличена до 4 л/мин. Оксигенотерапия никогда не должна назначаться больным, которые продолжают курить или страдают алкоголизмом.
В качестве источников кислорода используются баллоны со сжатым газом, концентраторы кислорода и цилиндры с жидким кислородом. Наиболее экономичны и удобны для домашнего использования концентраторы кислорода.
Доставка кислорода больному осуществляется с помощью масок, назальных канюль, транстрахеальных катетеров. Наиболее удобны и широко используются назальные канюли, которые позволяют осуществлять поступление больному кислородо–воздушной смеси с 30–40% О2. Доставка кислорода в альвеолы осуществляется только в раннюю фазу вдоха (первые 0,5 с). Газ, поступающий позднее, используется только для заполнения мертвого пространства и не участвует в газообмене. Для повышения эффективности доставки имеется несколько типов кислородсберегающих устройств (резервуарные канюли, устройства, осуществляющие подачу газа только во время вдоха, транстрахеальные катетеры и др.). У больных ХОБЛ крайне тяжелого течения, имеющих дневную гиперкапнию, возможно комбинированное использование длительной оксигенотерапии и неинвазивной вентиляции легких с положительным давлением на вдохе [13]. Следует отметить, что оксигенотерапия является одним из наиболее дорогостоящих методов лечения больных ХОБЛ. Внедрение ее в повседневную клиническую практику является одной из актуальных медико–социальных задач в России.
Реабилитация
Реабилитация – «это мультидисциплинарная программа индивидуально помощи больным ХОБЛ, которая предназначена для улучшения их физической, социальной адаптации и автономии». Ее компонентами являются физические тренировки, обучение больных, психотерапия и рациональное питание [10]. В нашей стране к ней традиционно относят санаторно–курортное лечение. Легочная ребилитация должна назначаться при ХОБЛ средней тяжести, тяжелого и крайне тяжелого течения. Показано, что она улучшает работоспособность, качество жизни и выживаемость больных, уменьшает восприятие одышки, частоту госпитализаций и их продолжительность, снижает тревогу и депрессию. Эффект реабилитации сохраняется после ее завершения. Оптимальны занятия с больными в небольших (6–8 чел.) группах с участием специалистов различного профиля в течение 6–8 недель.
В последние годы большое внимание уделяется рациональному питанию, т.к. снижение массы тела (> 10% в течение 6 мес. или > 5% в течение последнего месяца) и особенно потеря мышечной массы у больных ХОБЛ ассоциированы с высокой летальностью. Таким пациентам должна рекомендоваться высококалорийная диета с повышенным содержанием белка и дозированные физические нагрузки, обладающие анаболическим действием.
Хирургическое лечение
Роль хирургического лечения у больных ХОБЛ является предметом исследований. В настоящее время обсуждаются возможности использования буллэктомии, операции по уменьшению легочного объема и трансплантации легких.
Показанием для буллэктомии при ХОБЛ является наличие у пациентов буллезной эмфиземы легких с буллами большого размера, вызывающими развитие одышки, кровохарканья, легочных инфекций и боли в грудной клетке. Эта операция приводит к уменьшению одышки и улучшению функции легких.
Роль операции по уменьшению легочного объема при лечении ХОБЛ изучена пока недостаточно. Результаты завершившегося недавно исследования (National Emphysema Therapy Trial) свидетельствуют о положительном влиянии этого хирургического вмешательства по сравнению с медикаментозной терапией на способность выполнять физическую нагрузку, качество жизни и летальность больных ХОБЛ, имеющих преимущественно тяжелую верхнедолевую эмфизему легких и исходно низкий уровень работоспособности [16]. Тем не менее эта операция остается пока экспериментальной паллиативной процедурой, не рекомендуемой для широкого применения [13].
Трансплантация легких улучшает качество жизни, функцию легких и физическую работоспособность больных. Показаниями для ее выполнения являются ОФВ1<25% от должного, РаСО2>55 мм рт.ст. и прогрессирующая легочная гипертензия. К числу факторов, лимитирующих выполнение этой операции, относятся проблема подбора донорского легкого, послеоперационные осложнения и высокая стоимость (110–200 тыс. долларов США). Операционная летальность в зарубежных клиниках составляет 10–15%, выживаемость в течение года и 3 лет – соответственно 70–75 и 60%.
Ступенчатая терапия ХОБЛ стабильного течения представлена на рисунке 1 [13].
Лечение легочной гипертензии
и легочного сердца
Легочная гипертензия и хроническое легочное сердце являются осложнениями ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения. Их лечение предусматривает оптимальную терапию ХОБЛ (см. выше), длительную (>15 ч) оксигенотерапию, использование диуретиков (при наличии отеков), дигоксина (только при мерцательной терапии и сопутствующей левожелудочковой сердечной недостаточности, т.к. сердечные гликозиды не оказывают влияния на сократимость и фракцию выброса правого желудочка). Спорным является назначение возодилататоров (нитратов, антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Их прием в ряде случаев приводит к ухудшению оксигенации крови и артериальной гипотензии. Тем не менее антагонисты кальция (нифедипин SR 30–240 мг/сут. и дилтиазем SR 120–720 мг/cут.), вероятно, могут применяться у больных с тяжелой легочной гипертензией при недостаточной эффективности бронхолитиков и оксигенотерапии [22].
В последние годы изучается возможность использования для лечения легочной артериальной гипертензии у больных ХОБЛ антагонистов рецепторов эндотелина–1, препаратов простациклина, ингибиторов фосфодиэстеразы [6,24].

Литература
1. Емельянов А.В. Диагностика и лечение обострений хронической обструктивной болезни легких// Русский медицинский журнал.–2004.–Т 13, № 4.–С.183–189
2. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа (издание второе, переработанное и дополненное)/Под ред. акад. РАМН, профессора А.Г.Чучалина.–М, 2004.–61с
3. Чучалин А.Г., Сахарова Г.М., Новиков Ю.К. Практическое руководство по лечению табачной зависимости.–М., 2001.–14 с.
4. Barnes P. Chronic obstructive pulmonary disease//New Engl J Med.–2000–Vol 343, N 4.–P.269–280.
5. Barnes P. Management of chronic obstructive pulmonary disease.–Science Press Ltd, 1999–80 p.
6. Barnes P., Stockley R.A. COPD: current therapeutic interventions and future approaches// Eur Respir J.–2005.–Vol 25, N 6.–P.1084–1106
7. Barnes P.J., Adcock I. M, Ito K. Histone diacetylation and deacetylation importance in inflammatory lung diseases// Eur Respir J.–2005.–Vol 25, N 3.–P.552–563
8. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticason in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial// Lancet.–2003.–Vol 361, N 9356.–P.449–456
9. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care// Thorax.–2004.–Vol 59, suppl 1.–P.1–232
10. Cеlli B.R.,MacNee W and committee members. Standards for diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of ATS/ERS position paper// Eur Respir J.–2004.–Vol 23,N6.–P.932–946
11. Decramer M., Rutten–van Molken M., Dekhuijzen RPN. et al Effects of N–acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost Utility Study, Bronchus): a randomized placebo controlled trial// Lancet.–2005.–Vol 365.–P.1552–1560
12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report.– National Heart, Lung, and Blood Institute. Publication number 2701, 2001.100 P
13. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report.– National Heart, Lung, and Blood Institute, update 2004// www.goldcopd.com
14. Loddenkemper R, Gibson G.J., Sibille et al. European Lung White Book. The first comprehensive survey on respiratory health in Europe, 2003.–P.34–43
15. Malerba M., Pontichello A., Radaeli A. et al. Effect of twelve months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double blind, randomized, multicenter, placebo–controlled study (the AMETHIST Trial)// Pulm Parmacol Ther.–2004.–Vol 17, N 1.–P.27–34.
16. National Emphysema Treatment Trial Research Group. A randomized trial comparing lung volume reduction surgery with medical therapy for severe emphysema// N Engl J Med.–2003.–Vol 348, N 21.–P.2059–2073
17. Ottonello L., Arduino N., Bertolotto M et al. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for multistep mechanism// Br J Pharmacol.–2003.–Vol 140, N 4.–P.736–742.
18. Poole P J., Black P.N. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease// BMJ.–2001.–Vol 322.–P.1–6
19. Sutherland E.R., Cherniak R.M. Management of chronic obstructive pulmonary disease// N Engl J Med.–2004.–Vol 350, N 26.–P.2689–2697
20. Szafranski W, Cukier A, Ramiez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease// Eur Respir J.–2003.–Vol 21, N 1.–P.74–81.
21. Tierp B, Carter R. Long term oxygen therapy//UpToDate, 2004
22. Widemann H.P. Cor pulmonale //UрToDate, 2004
23. Wouter E.F.M., Postma D., Fokkens B et al. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/ fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomized controlled trial// Thorax.–2005.–Vol 60.–P.480–487
24. Wright J.L., Levy R.D., Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implication for treatment// Thorax.–2005.–Vol 60.–P.605–609