Амоксициллин/сульбактам – клиническая фармакология и клиническая эффективность

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 29.10.2005 стр. 1424
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Прохорович Е.А. Амоксициллин/сульбактам – клиническая фармакология и клиническая эффективность // РМЖ. 2005. №21. С. 1424

В 1929 английский микробиолог Аlexander Fleming обнаружил, что культура гриба Penicillium notetum образует субстанцию, подавляющую рост Staphylococcus aureus. Эту субстанцию он назвал пенициллин. Пенициллин был первым представителем класса b–лактамных антибиотиков, которых объединяет наличие в структуре пятичленного b–лактамного кольца, и его открытие положило начало новой эре в лечении инфекционных заболеваний. В то же время пенициллин не действовал на грамотрицательные бактерии, что существенно ограничивало возможности клиницистов. Создание и внедрение в клиническую практику полусинтетических аминопенициллинов (ампициллина и амоксициллина) широкого спектра действия, обладающих бактерицидной активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных возбудителей сделало возможным эффективное лечение многих инфекций, вызываемых клинически значимыми грамотрицательными микроорганизмами (табл. 1).

Ампициллин и амоксициллин несколько различаются по степени активности в отношении некоторых возбудителей и ряду фармакокинетических параметров. Амоксициллин обладает активностью против пневмококков, умеренно резистентных к пенициллину. Он значительно лучше всасывается при приеме внутрь, создает высокие концентрации в мокроте и легочной ткани, лучше переносится, реже вызывает диспептические симптомы и более удобен при применении (табл. 2). Эти различия позволяют рассматривать амоксициллин как предпочтительный препарат, особенно при респираторных инфекциях.
Согласно международным и национальным рекомендациям амоксициллин является препаратом первого ряда для лечения ЛОР–инфекций (средний отит, синуситы, фарингиты), респираторных инфекций (обострений хронического бронхита, внебольничной пневмонии легкой и средней степени тяжести). Он показан для профилактики эндокардита при эндоскопических и стоматологических процедурах, входит в схемы эрадикации H.pylori. Его назначают при мочевых инфекциях, инфекциях желчевыводящих путей, брюшном тифе. Амоксициллин безопасен у самых разных категорий пациентов: беременных, стариков, детей разных возрастов.
Однако в последние десятилетия врачи всего мира столкнулись с проблемой роста устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам, и, прежде всего b–лактамным антибиотикам, как наиболее часто используемым в клинической практике. Первые сообщения о выделении штаммов микроорганизмов резистентных к пенициллину появились почти одновременно с открытием пенициллина. В 1940 г. Abraham et Chain установили, что причиной устойчивости к пенициллину E. coli является способность бактерии образовывать ферменты, разрушающие структуру антибиотика. Эти ферменты получили название пенициллиназ. Оказалось, что пенициллиназы способны вырабатывать и другие микроорганизмы (например, стафилококки). А вскоре было установлено, что пенициллиназы являются представителем целого класса ферментов – b–лактамаз, гидролизующих b–лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы). У грамотрицательных микроорганизмов b–лактамазы находятся в периплазматическом пространстве, у грамположительных они диффундируют в окружающую среду. Бета–лактамазы различаются способностью к преимущественному гидролизу тех или других b–лактамов, например, пенициллинов, цефалоспоринов или и тех и других в равной степени. Микроорганизмы могут синтезировать ферменты с постоянной скоростью (конститутивный тип) или образование фермента резко возрастает при контакте микроба с антибиотиком (индуцибельный тип). По локализации кодирующих генов выделяют плазмидные и хромосомные b–лактамазы. При плазмидной локализации происходит быстрое внутри– и межвидовое распространение резистентности, а при хромосомной – распространение резистентного клона (табл. 3). Полусинтетические пенициллины (амоксициллин и ампициллин) чувствительны к действию b–лактамаз, что может существенно снижать их эффективность.
О том, насколько распространена резистентность, обусловленная выработкой b–лактамаз, можно судить по следующим данным:
– 60–80% штаммов стафилококков вырабатывают b–лактамазы;
– распространенность штаммов H.influenzae, устойчивых к аминопенициллинам благодаря продукции плазмидных b–лактамаз, составляет в США более 40%, в Австралии – 20%, в странах Европы до 20%. В России резистентность H.influenzae пока не является значимой проблемой и составляет, по данным многоцентрового исследования, около 2–3% [Страчунский Л.С. и соавт., 2002]. Однако уровень резистентности в отдельных регионах может существенно отличаться от усредненных цифр;
– среди штаммов кишечной палочки 30–40% вырабатывают b–лактамазы широкого спектра действия. В среднем по РФ уровень резистентности к аминопенициллинам составляет 33,3% [Страчунский Л.С. и соавт., 2002];
– до 60–80% штаммов Moraxella cattarhalis образуют b–лактамазы, гидролизующие пенициллины, цефалоспорины 1 поколения;
– нарастает частота продукции b–лактамаз у гонококков, что делает малоэффективным применение пенициллинов при этой инфекции. Исследования, проведенные в Москве и Смоленске, показали высокий уровень резистентности гонококков к пенициллину (43,9 и 38,4% соответственно).
Как же можно преодолеть антибиотикорезистентность к b–лактамам, обусловленную выработкой b–лактамаз? Разумеется, можно создавать и внедрять в клиническую практику новые антибиотики, но через некоторое время к ним также может формироваться резистентность. Кроме того, обнаружилась способность ряда b–лактамных препаратов индуцировать выработку b–лактамаз. Был предложен еще один путь преодоления антибиотикорезистентности – это создание комбинированных препаратов, один из которых является ингибитором b–лактамаз. Как ингибиторы используются вещества группы b–лактамов (клавулановая кислота, тазобактам, сульбактам), имеющие крайне слабую антимикробную активность, но зато способные необратимо связываться с b–лактамазами, инактивируя их. Ингибиторы b–лактамаз еще называют антибиотиками–самоубийцами. При одновременном применении b–лактама и ингибитора b–лактамаз последний защищает антибиотик от гидролиза. Бета–лактамазы разных групп обладают различной чувствительностью к их действию (табл. 3). Лекарственные препараты, в которых объединены два b–лактама – антибиотик и ингибитор – называют комбинированными или защищенными b–лактамами.
Одним из таких препаратов является амоксициллин/сульбактам (Трифамокс ИБЛ®, производство «Лабораторис Баго С.А.»), представляющий комбинацию полусинтетического аминопенициллина широкого спектра действия амоксициллина и ингибитора b–лактамаз сульбактама. Сульбактам обладает высоким сродством к стафилококковым b–лактамазам, b–лактамазам грамотрицательных бактерий, необратимо связывая их. Он устойчиво стабилен в водных растворах, что позволяет создавать высокие концентрации в тканевой жидкости, быстро пенитрирует клеточные мембраны и проникает внутрь микробной клетки. Сульбактам имеет небольшую собственную активность в отношении штаммов Neisseriaceae, Acinetobacter spp., Bacteroides spp., Moraxella cattarhalis. Присоединение сульбактама к амоксициллину позволило расширить спектр действия антибиотика за счет грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., Proteus spp., Citrobacter spp.) и анаэробов группы Bacteroides fragilis, продуцирующих хромосомные b–лактамазы класса А. Амоксициллин/сульбактам активен в отношении метициллинчувствительных стафилококков, Moraxella cattarhalis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией b–лактамаз. D. Andrea et al. (1990) исследовали 120 штаммов аэробов и факультативных микроорганизмов, продуцирующих b–лактамазы. Все они оказались чувствительны к амоксициллину/сульбактаму. При исследовании 820 штаммов кишечной палочки, выделенных из мочи больных с неосложненной мочевой инфекцией, чувствительными к амоксициллину оказались 23,7%, резистентными – 59,4%, умеренно резистентными – 16,9%. К амоксициллину/сульбактаму чувствительными были 52,8%, резистентными – 28%, умеренно резистентными 19,2% штаммов [Casellas J.V. et al., 2001]. Амоксициллин/сульбактам не действует на метициллинорезистентные стафилококки, множественно–резистентные пневмококки (т.е. те возбудители, устойчивость которых к пенициллинам не связана с продукцией b–лактамаз) и синегнойную палочку.
Выбор сульбактама в качестве «партнера» для амоксициллина был обусловлен еще и сходством их фармакокинетических параметров. Так, например, максимальная концентрация амоксициллина и сульбактама при приеме внутрь 1 таблетки амоксициллина/сульбактама (250 мг амоксициллина и 250 мг сульбактама пивоксила) достигается в плазме через 90 минут и составляет для амоксициллина 6,18±1,45 m/mg, а для сульбактама 4,5±0,7 m/mg [Dall et al., 1990]. При внутримышечном введении пик концентрации в плазме отмечается через 45 минут. Результаты экспериментальных исследований показали, что наиболее оптимальным соотношением амоксициллина и сульбактама для пероральных форм является 1:1, а для парентеральных – 2:1. Оба препарата широко распределяются в организме, проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко, плохо проходят через гематоэнцефалический барьер. При воспалении мозговых оболочек проницаемость через гематоэнцефалический барьер увеличивается. Большая часть введенной дозы (75–80%) выводится через почки в неизмененном виде, при этом в моче создаются бактерицидные концентрации для чувствительных микроорганизмов.
Амоксициллин/сульбактам выпускается в виде форм как для парентерального (внутримышечного и внутривенного), так и перорального введения. При этом сульбактам, обладающий низкой биодоступностью при приеме внутрь, в таблетированных формах используется в виде пролекарства сульбактама пивоксила (pivoxyl sulbactam). После приема внутрь оба активных компонента препарата быстро абсорбируются в желудочно–кишечном тракте. Пища на биодоступность не влияет. Сульбактам пивоксил подвергается гидролизу в кишечной стенке с образованием сульбактама, при этом в крови достигаются терапевтические концентрации последнего. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет для обоих препаратов 1–2 часа, период полувыведения около 1 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет для амоксициллина 20%, для сульбактама 40%, т.е. клинически незначимо.
Амоксициллин/сульбактам не обладает эмбриотоксичностью и может применяться у беременных. Фармакокинетические параметры и дозы одинаковы у беременных и небеременных [Guntin R. et al., 1998]. Учитывая минимальную токсичность, амоксициллин/сульбактам используют у детей всех возрастов, больных пожилого и старческого возраста. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек требуется коррекции дозы. Противопоказания к назначению – непереносимость компонентов препарата, гиперчувствительность к b–лактамам в анамнезе, инфекционный мононуклеоз, неспецифический язвенный колит. С осторожностью следует применять препарат у больных с тяжелым нарушением функции почек и печени, колитом.
Нежелательные побочные явления развиваются нечасто и, как правило, носят нетяжелый характер. Антациды, глюкозамин, слабительные замедляют и снижают, а аскорбиновая кислота повышает абсорбцию ампициллина/сульбактама. При совместном применении с метотрексатом выведение последнего замедляется. Ампициллин/сульбактам повышает эффективность непрямых антикоагулянтов, уменьшает эффективность пероральных контрацептивов. При сочетании с аллопуринолом возрастает риск развития кожной сыпи.
Существование форм как для парентерального, так и для перорального введения позволяет применять амоксициллин/сульбактам в режиме «ступенчатой» терапии, т.е. начиная лечение с внутривенного или внутримышечного введения, а после улучшения клинического состояния пациента переходить на прием препарата внутрь. Существуют специальные формы (суспензия), предназначенные для детей младшего возраста.
Первое сообщение о клиническом применении амоксициллина/сульбактама (Трифамокс ИБЛ®) прозвучало в 1984 г. на 2–ом Панамериканском конгрессе по инфекционным болезням. С тех пор препарат широко применяется в различных областях медицины: для лечения респираторных, урологических инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, в акушерстве и гинекологии, в хирургии – для профилактики или лечения инфекционных осложнений при хирургическом вмешательствах. За все время использования препарата к нему не отмечено роста резистентности. За эти годы опубликовано большое количество исследований, посвященных изучению клинической эффективности и безопасности амоксициллина/сульбактама при различных инфекциях у разных групп пациентов. Результаты некоторых из них приведены ниже.
Velazquer A. еt al. (1998) изучали эффективность и безопасность амоксициллина/сульбактама (Трифамокс ИБЛ®) при респираторных инфекциях. В исследование были включены 134 взрослых амбулаторных пациента с острым фарингитом (46), острыми синуситами (18), острым бронхитом (29), обострением хронического бронхита (20), внебольничной пневмонией (21). Пациенты получали препарат (250 мг амоксициллина и 250 мг сульбактама пивоксила) 3 раза в сутки. Эффективность лечения составила 98% у пациентов с острыми фарингитами, 83% – при острых синуситах, 90–100% при обострении хронического и остром бронхите, 90% – при пневмонии. Эрадикация возбудителей отмечена у большинства больных. Нежелательные эффекты (преимущественно в виде диареи) развились у 9% больных, у 1 больного препарат был отменен.
В исследовании Clavero C.A. (1990) было включено 30 пациентов обоего пола в возрасте от 1 месяца до 58 лет с острым средним отитом. Длительность заболевания до начала антибиотикотерапии составила от 1 до 4 суток (в среднем 2,4). Амоксициллин/сульбактам применяли внутрь в дозе 500 мг/500 мг у взрослых и в виде суспензии по 125 мг/125 мг и 250 мг/250 мг у детей 3 раза в день. Длительность лечения от 7 до 10 дней. Клиническая эффективность составила 100%. Нежелательные эффекты отмечены у 1 пациента в виде умеренной диареи.
При сравнении двух режимов дозирования (амоксициллин/сульбактам по 500 мг/500 мг и 875 мг/125 мг 2 раза в сутки) у пациентов с внебольничными инфекциями нижних отделов респираторного тракта эффетивность обоих режимов в целом была сравнима. Авторы отмечают несколько большую эффективность больших доз амоксициллина при инфекциях вызванных пневмококками с умеренно сниженной чувствительностью к пенициллину [Bantar C et al., in press]. Полученные результаты становятся понятными, если вспомнить, что устойчивость пневмококков к пенициллинам не связана с выработкой b–лактамаз и что умеренно резистентные к пенициллину штаммы могут сохранять чувствительность к другим b–лактамам.
В опубликованном мета–анализе результатов 30 клинических исследований амоксициллина/сульбактама (Трифамокса ИБЛ®) за 11 лет, представлены данные по эффективности и безопасности препарата (табл. 4).
Таким образом, амоксициллин/сульбактам (Трифамокс ИБЛ), комбинация полусинтетического пенициллина широкого спектра действия – амоксициллина и ингибитора b–лактамаз – сульбактама, является эффективным и безопасным препаратом, который может быть рекомендован для лечения различных категорий пациентов.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak