string(5) "18912"

и ингибиторы b–лактамаз
Несмотря на наличие в арсенале врачей большого количества высокоэффективных антибактериальных препаратов, борьба с инфекциями в настоящее время представляет большие трудности. Это прежде всего связано с широким распространением резистентных форм микроорганизмов, снижающих эффективность антибактериальных препаратов.
Развитие приобретенной резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам может осуществляться различными механизмами:
– изменением проницаемости клеточной стенки бактерий для препаратов;
– изменением места действия лекарственных средств в микробной клетке;
– активным выведением антибиотика из микробной клетки;
– продукцией ферментов, таких как b–лактамазы, которые гидролизуют антибиотик и тем самым инактивируют его.
Последний механизм резистентности является самым частым для b–лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов).
Существует несколько способов борьбы с резистентностью бактерий, обусловленной продукцией b–лактамаз. Наиболее эффективным считается комбинирование b–лактамных антибиотиков с различными ингибиторами b–лактамаз, среди которых широкое клиническое применение получили клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Имея b–лактамную структуру, последние необратимо связывают b–лактамазы и инактивируют их (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении b–лактамного антибиотика и ингибиторов b–лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза [1].
Лекарственные препараты, в которых соединены антибиотики и ингибиторы b–лактамаз, получили название комбинированных или защищенных b–лактамов. Ингибиторы b–лактамаз работают только в присутствии b–лактамаз и потому не могут повлиять на резистентность бактерий, связанную с другими причинами (как в случае с резистентностью стафилококков к метициллину), не изменяют они и чувствительность природно–резистентных микроорганизмов. В клинической практике применяются три ингибитора b–лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.
В настоящее время многие клинически значимые микроорганизмы продуцируют различные b–лактамазы, гидролизующие природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, а иногда и карбапенемы (табл. 1). Продукция лактамаз – ведущий механизм устойчивости у стафилококков, гонококков, Enterobacteriaceae и бактероидов, реже встречается у гемофильной палочки; для синегнойной палочки характерны многие механизмы устойчивости к b–лактамным антибиотикам, в том числе продукция b–лактамаз, однако последний все же не является доминирующим. Наряду с этим известны микроорганизмы, у которых продукция b–лактамаз не описана. К ним относятся пневмококки и другие стрептококки.
Все известные b–лактамазы разделяются на классы [2] и группы по классификации Bush [3], а также выделяют различные типы b–лактамаз. На основании деления b–лактамаз на классы и группы можно охарактеризовать спектр их активности и эффективность ингибиторов b–лактамаз [4] (табл. 2). Спектр активности различных b–лактамаз схематично представлен на рисунке 1 [5].
Таким образом, ингибиторы b–лактамаз в основном эффективно подавляют ферменты класса А; b–лактамазы других классов менее чувствительны к ингибиторам.
Ферменты с плазмидной локализацией более чувствительны к ингибиторам, чем локализованные в хромосоме [6].
Доступные в клинической практике ингибиторы b–лактамаз – клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам – имеют сходный спектр ингибирующей активности. В то же время установлено, что сульбактам по сравнению с клавулановой кислотой в меньшей степени вызывает индукцию продукции b–лактамаз грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacter spp., Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa [6].
Собственная антимикробная активность ингибиторов b–лактамаз минимальная или вообще отсутствует, поэтому ингибиторы применяются только в комбинации с пенициллинами или цефалоспоринами. Исключением является сульбактам, обладающий выраженной природной активностью в отношении Acinetobacter, поэтому ингибитор–защищенные b–лактамы, содержащие сульбактам, рассматриваются как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных ацинетобактериями.
Таким образом, можно сформулировать следующие основные положения:
1. b–Лактамазы являются важным и частым, но не единственным механизмом устойчивости микроорганизмов к b–лактамным антибиотикам.
2. Для большинства клинически значимых микроорганизмов характерна продукция b–лактамаз, которые гидролизуют различные b–лактамные антибиотики, включая карбапенемы.
3. Ингибиторы b–лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) проявляют активность только в присутствии b–лактамаз. Они не влияют на резистентность, обусловленную другими причинами.
4. В наибольшей степени ингибиторы b–лактамаз подавляют ферменты класса А с плазмидной локализацией; в меньшей степени к ним чувствительны b–лактамазы класса В; хромосомные b–лактамазы класса С не чувствительны к ингибиторам.
5. Ингибиторы b–лактамаз обладают минимальной антибактериальной активностью, поэтому применяются только в комбинации с пенициллинами или цефалоспоринами. Исключением является сульбактам, обладающий выраженной природной активностью в отношении Acientobacter, поэтому ингибитор–защищенные b–лактамы, содержащие сульбактам, рассматриваются как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных ацинетобактериями.
6. Ингибиторы b–лактамаз (клавулант, тазобактам и сульбактам) имеют сходный спектр ингибирующей активности, однако сульбактам в меньшей степени вызывает индукцию b–лактамаз.
Ингибитор–защищенные
b–лактамные антибиотики
До настоящего времени в РФ применялись 5 комбинированных препаратов, содержащих b–лактамный антибиотик и ингибитор b–лактамаз. Комбинированные препараты на основе аминопенициллинов главным образом применяются для лечения внебольничных инфекций, препараты, содержащие антипсевдомонадные b–лактамы (тикарциллин, пиперациллин, цефоперазон) – госпитальных инфекций (табл. 3).
Наиболее хорошо исследованным комбинированным препаратом, содержащим аминопенициллин, является амоксициллин/клавуланат, который в течение многих лет является антибиотиком выбора при лечении внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Среди ингибитор–защищенных антипсевдомонадных препаратов наибольшее распространение получил препарат пиперациллин/тазобактам, который во многих странах является средством выбора при госпитальных абдоминальных инфекциях и пневмонии.
Амоксициллин/сульбактам
В настоящее время в РФ зарегистрирован новый комбинированный препарат, в состав которого входит аминопенициллин амоксициллин и ингибитор b–лактамаз сульбактам. Лекарственные формы для перорального применения содержат аминопенициллин и ингибитор в соотношении 1:1 (амоксициллин 250 мг + сульбактам пивоксил 250 мг и амоксициллин 500 мг и сульбактам пивоксил 500 мг), для паренетерального введения – в соотношении 2:1 (амоксициллин 500 мг + сульбактам натрий 250 мг и амоксициллин 1000 мг + сульбактам натрий 500 мг).
Амоксициллин/сульбактам характеризуется широким спектром антибактериального действия, включающим грамположительные кокки (стафилококки, чувствительные к оксациллину, стрептококки, пневмококки, энтерококки), грамотрицательные бактерии (H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp.), анаэробные бактерии (Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.). За счет эффективного ингибирования b–лактамаз многие штаммы микроорганизмов, устойчивые к амоксициллину, проявляют чувствительность к комбинации (табл. 4). Представленные данные показывают сходную активность двух ингибиторов b–лактамаз – сульбактама и клавулановой кислоты в отношении грамположительных бактерий, гемофильной палочки и грамотрицательных энтеробактерий. В то же время отчетливо видна более выраженная активность сульбактама в отношении Acinetobacter и Bacteroides fragilis.
В многочисленных клинических исследованиях, проведенных в течение 11 лет в регионе Центральной и Южной Америки, установлена высокая эффективность амоксициллин/сульбактама при инфекциях различной локализации как у взрослых, так и у детей (табл. 5) [9].
В настоящее время препарат амоксициллин/сульбактам имеет хорошие перспективы применения при следующих инфекционных заболеваниях:
Внебольничная пневмония
Препаратом выбора является амоксициллин, однако у пациентов пожилого возраста и при наличии отягощяющих факторов (сахарный диабет, алкоголизм, сердечная недостаточность) преимущество имеют ингибитор–защищенные антибиотики. С учетом увеличения частоты встречаемости пенициллинорезистентных штаммов S.pneumoniae, амоксициллин/сульбактам следует назначать в суточной дозе 1,5 г (по амоксициллину).
Обострение хронического бронхита
Амоксициллин/клавуланат является средством выбора при данной патологии. Учитывая сходную активность амоксициллин/сульбактама в отношении респираторных патогенов, можно ожидать также высокую клиническую эффективность последнего препарата, однако для подтверждения этого требуется проведение клинических наблюдений. Рекомендованная доза должна составлять 1 г (500 мг амоксициллина + 500 мг сульбактама) с интервалом 8 часов.
Острый средний отит у детей
В качестве средства выбора многие годы рассматривается амоксициллин. Часто болеющим детям (риск резистентных микроорганизмов) может назначаться амоксициллин/сульбактам.
Острый риносинусит
При бактериальной этиологии синусита показана антибактериальная терапия. Рекомендованными антибиотиками в США, Канаде и Европе являются амоксициллин и амоксициллин/клавуланат. Амоксициллин/сульбактам может быть альтернативой последнему.
Внебольничные абдоминальные
и гинекологические инфекции
Амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам рассматриваются как средства выбора. Амоксициллин/сульбактам может назначаться по этому показанию. Учитывая высокую антианаэробную активность, амоксициллин/сульбактам не требует сочетания с антианаэробными средствами (метронидазолом или клиндамицином), как цефалоспориновые антибиотики.
Неосложненные и осложненные
инфекции кожи и мягких тканей
Амоксициллин/сульбактам потенциально высоко эффективен при этих инфекциях, включая наиболее сложные для лечения ситуации, такие как диабетическая стопа (без признаков сепсиса).
Инфекции мочевыводящих путей
В настоящее время в РФ отмечается существенный рост устойчивости уропатогенов к амоксициллин/клавуланату и, возможно, к амоксициллин/сульбактаму. Устойчивость кишечной палочки, на долю которой приходится до 90% внебольничных урогенитальных инфекций, к защищенным пенициллинам превысила 20%. В связи с этим данные антибиотики не могут рассматриваться как средства первого ряда.
Неосложненная гонорея
Препаратом выбора является цефтриаксон в однократной дозе (или цефотаксим). В качестве пероральных препаратов обычно рекомендуются фторхинолоны. В то же время устойчивость гонококков к фторхинолонам в РФ превышает 10%, что лимитирует использование препаратов этой группы. Альтернативой им может быть амоксициллин/сульбактам.
Профилактика в хирургии
Общепринятыми средствами предоперационной профилактики являются амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам, особенно при операциях на кишечнике и органах малого таза, где имеют значение анаэробные микроорганизмы. Амоксициллин/сульбактам также высоко эффективен в таких ситуациях.
Госпитальные инфекции,
вызванные ацинетобактериями
Acinetobacter baumanii – клинически значимый возбудитель госпитальных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, особенно у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких. Этот микроорганизм характеризуется низкой природной чувствительностью к большинству антибактериальных средств. Исключением является сульбактам, проявляющий высокую природную активность против ацинетобактерий. При инфекциях, вызванных A.baumanii, амоксициллин/сульбактам может рассматриваться как средство выбора.
Приведенные данные свидетельствуют о высоком потенциале нового комбинированного препарата амоксициллина с ингибитором b–лактамаз сульбактамом. Однако окончательное суждение о месте и значении этого антибиотика в лечении бактериальных инфекций будет установлено после получения результатов контролируемых клинических исследований по эффективности и переносимости амоксициллин/сульбактама в РФ.

Литература
1. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Бета–лактамные антибиотики. Русский медицинский журнал, 1997; 5 (21): 1367–81.
2. Ambler PR. Thestructure of beta–lactamases. Philos Trans R Soc Lond Ser B 1980;289:321–31.
3. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for beta–lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211–33.
4. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. 2–е изд. – М.: Издательство «Бионика», 2003. – 208 с.
5. Miller LA, Ratnam K, Payne D. Beta–lactamase–inhibitor combinations in the 21st centure : current agents and new developments. Curr Opin Pharmacol 2001;1:451–8
6. Williams JD. Interaction between antibiotics and beta–lactamase inhibitors. Complications Surg 1993;12(Suppl A):15–21.
7. Colemann K, Griffin DR, Page JW, et al. In vitro evaluation of BRL 42715, a novel beta–lactamase inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:1580–7.
8. Casellas JM, et al. Estudio Comparativo in vitro e in vivo de tres asociaciones de inhibidores suicidas de betalactamasas con aminopenicillinas. Rev Esp Quimioterap 1993;6(4):289–97.
9. Pensotti C. et al. Meta–analisis sobre la actividad in vitro e in vivo. Efficacia y tolerancia de la combinacion amoxicillina, sulbactam en humanos. La Prensa Medica Argentina 1998;85(4):515–22.