О. Хабиб
O. Habib

Достоверно известно, что лейкотриены В₄ (LTB₄) участвуют в патогенезе постишемического отека мозга. Мы решили выяснить, существует ли связь между количеством LTB₄ и другими индикаторами церебральной ишемии уровнем внутричерепного давления (ВЧД) , насыщением крови кислородом и лактат-кислородным индексом.
  При церебральной ишемии фосфолипиды подвергаются гидролизу, что приводит к увеличению концентрации арахидоновой кислоты, которая метаболизируется путем циклооксигенации в простагландины и тромбоксан и путем липооксигенации в лейкотриены. Лейкотриены являются потенциально хемотактильными веществами, вызывающими вазоконстрикцию и увеличивающими проницаемость сосудистой стенки.
   Полагают, что они усугубляют повреждение клеток в очаге ишемии и способствуют развитию отека мозга. В эксперименте на животных LTB₄ обнаруживали при развитии постишемического церебрального отека. Таким образом, LTB₄ можно было бы считать маркером повреждения мозга, следовательно, если это предположение подтвердится, снижение его уровня могло бы стать терапевтической задачей при ведении нейрохирургических больных и пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ).
    Цель исследования - определение количества LTB₄ в артериальной крови bulbus jugularis у пациентов с повышенным ВЧД вследствие ЧМТ или нейрохирургического вмешательства и сравнение полученных данных с классическими показателями церебральной функции: ВЧД, насыщение кислородом артериальной крови (SpO₂), артериовенозная разница по лактату и лактат-кислородный индекс.
    В исследование было включено 8 больных с ЧМТ с повышенным ВЧД (более 20 мм рт. ст.) и хирургической катетеризацией желудочков мозга. Были исключены случаи множественной ЧМТ с вероятностью летального исхода в ближайшие 48 ч, а также больные моложе 18 лет.
    Принципы ведения больных: полная седация (атракуриум 0,5 мг/кг, морфин 0,1 мг/кг, мидазолам 0,07 мг/кг), фармакологическое снижение ВЧД более 30 мм рт. ст. (маннитол 0,5 г/кг внутривенно, через полчаса фуросемид внутривенно 0,3 мг/кг, а также инфузия белковых фракций крови), искусственная вентиляция (р_aО₂ более 10 кПа и p_aСО₂ 3,5 4,5 кПа). Назофарингеальную температуру поддерживали на уровне 36°С, а в случае повышения ее до 38,5°С проводили активное охлаждение.
    Клинический мониторинг: ЭКГ-измерение внутриартериального давления, неврологический контроль, измерение назофарингеальной температуры; ежедневная оценка гематологических и биохимических показателей. ВЧД и назофарингеальную температуру регистрировали ежечасно. 3 раза в сутки брали кровь через катетер из bulbus jugularis ( катетеризация максимально на 85ч на пораженной стороне путем ретроградной канюляции яремной вены под радиографическим контролем), брали для анализа центральную венозную и артериальную кровь для определения содержания LTB₄, лактата и SpO₂. 5 кардиохирургических больных в состоянии компенсации составили контрольную группу - для определения нормального уровня LTB₄ (кровь для анализа брали после вводного наркоза перед операцией).
   Биохимический анализ. Отделенную плазму (10 мл крови) центрифугировали, замораживали, окисляли и снова центрифугировали.
   После этого флотат разделяли на фракции в жидком хроматографе, фракцию LTB₄ после вакуумной сушки подвергали радиоиммунологическому анализу.
   Результаты. 8 больных (6 мужчин и 2 женщины в возрасте от 18 до 66 лет), средний возраст 38 лет, средний балл по шкале АРАСНЕ 22,5 (16 - 35), с серьезной ЧМТ вследствие аварии (7 человек); средний балл по Glasgow Coma Csale 4 (от 3 до 7 ) при приеме в блок интенсивной терапии (БИТ).
   5 больных с остаточным неврологическим дефектом впоследствии были переведены на общий режим, 3 больным понадобилась трахеостома. Состояние этих больных осложнилось неконтролируемым подъемом ВЧД и смертью мозга на 6-8-й день после поступления в БИТ.
    Биохимические данные. Выход при проведении жидкой хроматографии - 73,2%, стандартное отклоне ние при проведении радиоиммунологического анализа составило 13,8% (10 -17%).
   Концентрация LT в образцах крови из bulbus jugularis у больных с ЧМТ составляла 0,197 нг/мл (0,007). Это сравнимо с концентрацией LT в артериальной крови 0,205 нг/мл (0,016) и в центральной венозной крови - 0,205 нг/мл (0,001) и контрольной ( нормальной) концентрацией LT в центральной венозной крови 0,085 нг/мл.
    Графическое изображение уровня LTB₄ в bulbus jugularis на фоне показателей ВЧД, лактат-кислородного индекса и артериовенозной разницы в концентрации LTB₄ не отразило какой-либо очевидной зависимости между этими показателями.
    Обсуждение. Нервные клетки, затрачивая значительную энергию на синаптическую трансмиссию и поддержание мембранных функций, имеют скудный резерв для выживания в анаэробных условиях и очень чувствительны к ишемии. В состоянии ишемии их мембраны деполяризуются, в клетке повышается концентрация свободного кальция, что ведет к активации фосфолипаз и образованию свободных жирных кислот, в частности арахидоновой. Арахидоновая кислота метаболизируется (путем циклооксигенации) в простагландины и тромбоксан, уровень которых всегда повышен при ишемии. Некоторое время полагали, что эти вещества вызывают постишемический церебральный отек и спазм сосудов. Однако результаты проведенного исследования опровергают эти предположения. Вопервых, ингибитор тромбоксансинтетазы не уменьшал, а увеличивал очаг повреждения мозговой ткани (окклюзия средней мозговой артерии в эксперименте на кошках). Во-вторых, было продемонстрировано, что индометацин не оказывает никакого влияния на отек мозга.
    Обратились к LT, продуктам липооксигеназного окисления арахидоновой кислоты. Сначала образуется LTA₄ в сегментоядерных лейкоцитах (отсюда и название - лейкотриены) с участием арахидонат-5-липооксигеназы. Если ингибировать фермент с помощью АА861, наблюдается уменьшение постишемического церебрального отека ( в эксперименте на крысах). Из LTA₄ образуется LTE₄ (цепочка LTA₄ - LTC₄ - LTD₄ - LTE₄), который может быть выделен из медленно действующей субстанции анафилаксии, и LTB₄ с участием фермента гидроксилазы, присутствующего во многих тканях. LTB₄ активно синтезируется нейтрофилами, вовлеченными в воспалительный процесс. LTB₄ увеличивает проницаемость сосудистой стенки, вызывая отек различных тканей. Уровень LTB₄ повышается в случае постишемического церебрального отека и снижается на фоне гипотермии. Авторы предположили, что положительный эффект гипотермии объясняется ингибированием LTB₄ (все исследования на животных, уровень LTB₄ определяли после декапитации).
    Принципы ведения больных с ЧМТ - борьба с церебральной ишемией посредством уменьшения отека мозга, оптимизации церебрального кровотока и снижения интенсивности обмена в мозговой ткани, а следовательно, и потребности в O₂. Индикатором успешной борьбы являются низкий уровень продуктов анаэробного обмена (лактата) в bulbus jugularis, а также хороший уровень насыщения кислородом.
   Авторы хотели узнать, существует ли связь между уровнем LTB₄ и другими индикаторами церебральной ишемии. Уровень LTB₄ у больных с ЧМТ был выше, чем в контрольной группе, но повышение регистрировали и в bulbus jugularis, и в артериальной, и в венозной крови. Возможно, это связано с режимом седации или длительной искусственной вентиляцией легких. Кроме этого, контрольные (нормальные) значения могли быть занижены из-за вводной анестезии барбитуратами или недавнего прекращения приема аспирина. Отсутствие четкой корреляции между концентрацией LTB₄ и другими показателями функций мозга может быть обусловлено угнетением последних барбитуратами и бензодиазепинами, использованными для седации. Их протективные свойства сомнительны, а негативное влияние бензодиазепинов на метаболизм кислорода в мозговой ткани известно.
    Полученные авторами результаты не позволяют предложить использование концентрации LTB4 для оценки состояния больных с ЧМТ.

Литература:

Kendall АР, Lin ES, Oh ТЕ. Leukotkiene В4 as a marker of cerebral disfunction. Anaesthesia 1995:50:590-3.

СОМАТОСТАТИН И ПОЛНАЯ ВНУТРИВЕННАЯ АНЕСТЕЗИЯ: ОЦЕНКА ПОТРЕБНОСТИ В АНАЛГЕТИКАХ И ВЛИЯНИЯ НА ФЕРМЕНТЫ ПЕЧЕНИ

О. Хабиб
O. Habib

Соматостатин используют в качестве противоопухолевого средства при проведении операций по поводу некоторых онкологических заболеваний и в послеоперационном периоде. Кроме того, соматостатин обладает аналгетическими свойствами и в последнее время используется для лечения острых и хронических болевых синдромов. Проверено его обезболивающее действие у человека при эпидуральном и интратекальном введении. Мы решили изучить эффект соматостатина (его обезболивающие свойства) в сочетании с полной внутривенной анестезией пропофолом, фентанилом и векуронием во время операции. Известно, что соматостатин подавляет секрецию инсулина и уменьшает приток крови к органам брюшной полости. Поэтому было решено определять дополнительно концентрацию глюкозы в плазме и содержание ферментов печени до и после операции.
    В исследование было включено 40 больных, разделенных на 2 группы по 20 человек. Они были оперированы по поводу карциномы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
   Премедикация - мидазолам 0,08 мг/кг внутривенно за 45-60 мин до операции. Использовали соматостатин-14 (тетрадекапептид), учитывая его противоопухолевые свойства. Исследование проводили двойным слепым методом.
   Контрольная (1-я) группа получала пропофол и 0,9% NaCl в дозе 0,35 мл/кг, а основная (2-я) группа - дополнительно начальную дозу соматостатина 10 мг/мл (3,5 мг/кг) до анестезии. Затем следовала внутривенная инфузия в продолжение всей операции: в основной группе - физиологический раствор с соматостатином в дозе 1 мг/мл со скоростью 3,5 мг/кг в час, в контрольной группе - только физиологический раствор. Инфузию прекращали только в конце операции после экстубации.
   Анестезия (сразу же после начальной дозы соматостатина): внутривенно пропофол 1 мг/кг(+ 15 - 20 мг по показаниям), затем капельное введение со скоростью 10 мг/кг в час в течение первых 10 мин, 8 мг/кг в час в течение следующих 10 мин и 6 мг/кг в час - поддерживающая доза до конца операции. Инфузию прекращали с момента наложения кожных швов. По показаниям добавляли 10 мг пропофола для завершения наложения кожных швов. Для интубации вводили векуроний (0,1 мг/кг), а для поддержания мышечной релаксации по мере необходимости - дополнительные дозы по 2 мг ( контроль на релаксографе).
   Для обезболивания во время операции вводили фентанил внутривенно разовыми дозами по 100 мг по мере необходимости. Анестезиолог не знал, к какой группе относился больной. Артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли каждые 5 мин. Анализ крови брали за 10 мин до вводной анестезии, через 5 мин после интубации, через 5, 30, 60 и 120 мин после разреза и через 30 мин после операции для определения концентрации глюкозы.
  Статистический анализ - тест ANOVA, значимые различия при р < 0,05.
   Результаты. Обе группы не различались по среднему возрасту, массе тела больных, соотношению мужчин и женщин, длительности операции и потребности в пропофоле. Отмечены существенные различия в потребности в фентаниле - в контрольной группе она составила 2,79 мг/кг в час, а в основной - 0,91 мг/кг в час. Средние значения АД и ЧСС были одинаковыми в обеих группах.
   Экстубацию осуществляли через 5 - 12 мин после последнего введения пропофола. Ни один больной не чувствовал боли во время операции.
    Концентрация глюкозы в крови изменялась в обеих группах по аналогичной схеме. Через 30 мин после разреза начиналось нарастание концентрации (в одинаковой пропорции в обеих группах), и эта тенденция сохранялась до конца операции, когда различия с дооперационными значениями уже были существенными.
   Наблюдали повышение активности АсАТ, АлАТ и лактатдегидрогеназы через 2 ч после разреза.
   Еще одно повышение активности отмечали через 24 ч после операции, причем в основной группе оно было менее выраженным.
   Обсуждение. Соматостатин - естественный циклический тетрадекапептид, который подавляет высвобождение гормона роста и все гормоны ЖКТ; соматостатин также подавляет рост всех солидных опухолей. Возможный механизм прямое угнетение рецепторов роста опухоли и подавление высвобождения факторов роста и гормонов, необходимых для роста опухоли. Эти антипролиферативные свойства соматостатина и натолкнули исследователей на мысль использовать препарат для лечения больных с опухолями ЖКТ.
   Соматостатин избирательно уменьшает кровообращение в органах брюшной полости и в портальной системе, но не влияет при этом на кровоснабжение слизистой оболочки. Снижение кровообращения в органах под действием соматостатина в сочетании с хирургическими манипуляциями может отрицательно сказаться на их функции, как это было показано на примере ферментов печени.
   У больных основной группы не отмечалось существенных нарушений в работе печени. Кстати, у больных контрольной группы отмечали более выраженное повышение активности ферментов печени, хотя и статистически незначимое.
    Аналгетические свойства соматостатина известны, хотя ранее его, как правило, использовали эпидурально или интратекально. Некоторой проблемой является возможность негативного воздействия на спинной мозг (наблюдали в экспериментах на животных).
   Механизм обезболивающего действия неясен, но можно предполагать воздействие либо на опиоидные рецепторы, либо на специальные соматорецепторы в ЦНС. Но соматостатин, в отличие от опиоидов, в меньшей степени угнетает дыхательную функцию. В данном исследовании показано, что при внутривенном введении соматостатина значительно уменьшается потребность в фентаниле. Это существенно для больных в тяжелом состоянии, когда возможность избежать дыхательной депрессии весьма приветствуется. Следует заметить, что 8 из 20 больных основной группы не потребовалась дополнительная доза фентанила во время операции, тогда как у всех больных контрольной группы такая потребность была.
   Подавление соматостатином синтеза инсулина приводило к гипергликемии, хотя после начальной дозы отмечали небольшое снижение концентрации глюкозы. В нашем исследовании повышение концентрации глюкозы началось на 30-й минуте операции, через 1 ч концентрация глюкозы была значительно выше, чем до операции, и оставалась высокой в послеоперационном периоде. Уровень глюкозы варьировал у разных больных и во времени, и такие колебания отмечались в обеих группах. Аналогичную картину наблюдали и в предыдущих исследованиях. Возможно, что повышение концентрации глюкозы вслед ствие операционного стресса усугубило гипергликемию, вызванную соматостатином. Метаболическая и гормональная реакция на хирургическое вмешательство на фоне эпидурального введения соматостатина и на фоне эпидурального диаморфина почти не различается.
    В заключение можно сказать, что применение соматостатина при общей внутривенной анестезии пропофолом позволяет значительно уменьшить дозу фентанила вследствие выраженного анальгезирующего действия соматостатина. И хотя маловероятно, что соматостатин будут широко использовать как специфический аналгетик, авторам удалось показать, каким образом можно извлечь наибольшую пользу от применения соматостатина во время анестезии. Кроме того, дополнительным преимуществом соматостатина являются его гепатопротективные свойства, так как он положительно влияет на активность ферментов печени.

Литература:

Kanakoudis FS, Konstantinidou AS, et al. Somatostatin and total intravenous anaesthesia. Anaesthesia 1995:50:594-7.