Антагонисты кальция – дигидропиридины в лечении артериальной гипертензии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 445
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Антагонисты кальция – дигидропиридины в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2005. №7. С. 445

Главной целью лечения больных с артериальной гипертензией (АГ) является максимальное снижение суммарного риска сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности. Достижение этой цели требует коррекции всех модифицируемых факторов риска, включая курение, дислипидемию, сахарный диабет, а также адекватное лечение ассоциированных клинических состояний наряду с собственно снижением артериального давления (АД). Снижение повышенного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений и летальности.

Антагонисты кальция (АК) – группа лекарственных препаратов, которая рассматривается экспертами Всемирной Организации Здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертензии, как одно из средств первого выбора при лечении АГ.
Классификация, механизм действия и основные характеристики
антагонистов кальция
Современная классификация выделяет 3 поколения АК. К первому из них отнесены короткодействующие производные дигидропиридина (нифедипин), фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем). Вторая генерация АК включает 2 подкласса: 2А подкласс состоит из новых лекарственных форм соединений, относящихся к первому поколению АК, которым приданы свойства замедленного высвобождения (длительного действия). К ним относят хорошо известные в России ретардные препараты: нифедипин SR/GITS, фелодипин ER, верапамил SR, дилтиазем SR. В подкласс 2Б входят препараты с усовершенствованными фармакологическими свойствами: фелодипин, исрадипин, нитрендипин, нимодипин. И, наконец, третьему поколению АК (амлодипин, лацидипин) присущи наилучшие фармакокинетические и фармакодинамические параметры. Амлодипин, являясь одним из лучших антигипертензивных АК, успешно прошел всестороннее изучение во многих клинических испытаниях. Всасывается препарат медленно, достигая пика концентрации в крови через 6–12 часов после приема. Период полувыведения составляет 35–45 часов, поэтому однократный прием обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24–30 часов. Начинают терапию с 2,5–5 мг/сут., максимальная доза – 10 мг/сут.
К АК, применяемым в настоящее время в клинической практике, относят препараты, которые способны избирательно и обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки через так называемые медленные кальциевые каналы L–типа в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки и др. Дигидропиридины селективно блокируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах, в меньшей степени снижают сократительную способность миокарда и практически не оказывают действия на состояние проводящей системы сердца. В результате их воздействия развивается вазодилатация артерий и артериол, которая приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и системного систолического и диастолического АД. Однако в ответ на мощную вазодилатацию происходит активация симпато–адреналовой и других нейрогуморальных систем организма с последующим развитием рефлекторной тахикардии. У амлодипина эти негативные последствия выражены минимально благодаря оптимальным фармакокинетическим свойствам, стабильной концентрации в плазме в течение суток после однократного приема.
Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2003 год) дигидропиридиновые АК показаны пожилым пациентам, при изолированной систолической АГ, при вазоспастической стенокардии, атеросклерозе сонных артерий, болезнях периферических артерий, при беременности, а относительными противопоказаниями являются тахиаритмии и застойная сердечная недостаточность. Не рекомендуется назначать их при остром коронарном синдроме, гемодинамически значимом аортальном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Следует отметить, что для длительного использования как в случае ИБС, так и при АГ, из дигидропиридинов рекомендуются только препараты пролонгированного или изначально длительного действия (амлодипин). Необходимо также помнить и о возможных побочных эффектах дигидропиридиновых АК: тахикардия, чувство жара, гиперемия кожи лица и верхней части плечевого пояса, пастозность и отеки конечностей (голени, стопы). У амлодипина вышеописанные побочные эффекты выражены минимально. Важным положительным аспектом терапии АК является их метаболическая «нейтральность». Немаловажным преимуществом АК является тот факт, что при их длительном применении у больных с АГ количество новых случаев сахарного диабета достоверно меньше по сравнению с группами больных, получавших диуретики, b–блокаторы. Антагонисты кальция не влияют на уровень калия в крови, на уровень мочевой кислоты, не оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена, существенно уменьшают агрегацию тромбоцитов, обладают мягким натрийуретическим эффектом, значительно снижают протеинурию, не противопоказаны при хронической почечной недостаточности.
Опыт применения антагонистов кальция – дигидропиридинов с позиций
доказательной медицины
К настоящему времени накоплен большой опыт применения АК в лечении АГ. Эта группа препаратов используется в клинике с 70–х годов прошлого века.
В начале 90–х годов XX века принципы медицины, основанной на доказательствах, стали основой определения оптимальных способов лечения различных патологических состояний, в том числе и АГ. На основании суммарного анализа 17 исследований, включавших около 50 тысяч пациентов с АГ, показано, что даже умеренное снижение АД (систолического – на 16 мм рт.ст., а диастолического – ниже 90 мм рт.ст., на 6,5 мм рт.ст. в среднем) позволяет существенно снизить риск инсультов (на 38%), ИБС (на 16%), и риск смерти от общих причин – на 21%. Поэтому главный вывод проведенного мета–анализа бесспорен: необходимо лечить АГ, снижая уровень АД. Но как лечить (какие препараты более эффективно снижают уровень АД – «старые», т.е. диуретики и b–адреноблокаторы или «новые», т.е. иАПФ и АК?), какие препараты использовать для снижения риска смертельных осложнений, каково место АК в лечении АГ? На эти и другие вопросы были даны ответы в исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), организованном Национальным институтом сердца, легких и крови США. ALLHAT – это рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, основной целью которого являлось выяснение эффективности снижения фатальных исходов ИБС и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) у больных с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений при лечении АК (амлодипин), иАПФ (лизиноприл) или a–адреноблокатором (доксазозин) при сравнении каждого из этих препаратов с диуретиком (хлорталидон). При лечении АГ доксазозином в сравнении с хлорталидоном риск развития сердечно–сосудистых осложнений оказался выше на 25%, а риск развития ХСН – на 104%, поэтому изучение эффективности доксазозина было досрочно прекращено.
Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 55 лет с I или со II степенью АГ, осложненного течения (наличие подтвержденной ИБС, перенесенный ИМ, инсульт, проведение в прошлом операции по реваскуляризации миокарда, ГЛЖ по ЭКГ или Эхо–КГ, сахарный диабет 2 типа, курение, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (менее 55 мг/дл). Критерии исключения: госпитализация по поводу ХСН, ее лечение, фракция выброса менее 35%. Через день после рандомизации больным назначали хлорталидон, амлодипин или лизиноприл в соотношении 1,7:1:1. Всего в исследование было включено 42418 больных в 623 центрах США, Канады, Пуэрто–Рико и на Вирджинских островах (США). Период наблюдения за больными колебался от 3 лет 8 месяцев до 8 лет 1 месяца. Целевой уровень АД 140 и 90 мм рт.ст. достигали титрованием дозы основного препарата (1 ступень) или открытым добавлением другого лекарства (2 или 3 ступени). Препарат 2 ступени выбирал врач (атенолол, клонидин или резерпин). В случае неэффективности подключения препарата 2 ступени назначали препарат 3 ступени – гидралазин в дозе 25–100 мг дважды в день. Дозы титрации хлорталидона составляли 12,5 и 25 мг, амлодипина – 2,5–5–10 мг, лизиноприла – 10–20–40 мг в день. Диапазон доз титрации препаратов 2 ступени был следующим: для атенолола – от 25 до 100 мг, для резерпина – от 0,05 до 0,2 мг и для клонидина – от 0,1 до 0,3 мг дважды в день. В качестве первичных конечных точек в исследовании анализировали: все случаи смерти от ИБС и нефатальные ИМ. В качестве главных вторичных точек анализировали: все случаи летальности, фатальные и нефатальные инсульты, любые проявления ИБС, комбинации различных вариантов сердечно–сосудистых заболеваний. Кроме того, в качестве показателей безопасности лечения рассматривались такие параметры, как возникновение злокачественных новообразований, желудочно–кишечные кровотечения, развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). Средний возраст больных составил 67 лет, из них 47% – женщины, 35% были представителями негроидной расы, 19% – латиноамериканцы, 36% больных страдали сахарным диабетом, 22% пациентов курили, 90% больных получали антигипертензивную терапию до включения в исследование. Через 5 лет от начала исследования осталось 80,5% больных, изначально получавших хлорталидон, 80,4% – амлодипин и 72,6% – лизиноприл. Число больных, перешедших на 2 и 3 ступени терапии, составило 40,7% в группе хлорталидона, 39,5% – амлодипина и 43% – в группе лизиноприла. Максимальной дозы основного препарата достигли 56,9; 65,7 и 60,3% больных соответственно.
В результате лечения оказалось, что «старый» антигипертензивный препарат (диуретик хлорталидон) лучше снижал АД, чем «новые» (иАПФ лизиноприл и АК амлодипин) (табл. 1). Но не следует забывать, что в исследование было включено 35% представителей негроидной расы, проживающих в США, у которых снижен натрийурез и диуретики оказываются у них более эффективными, чем иАПФ.
Очевидно, что основные результаты исследования оцениваются по первичным и главным вторичным конечным точкам. По первичной конечной точке (смерть от ИБС и нефатальные ИМ) различий между 3 группами не было. Также никаких достоверных различий между группами не было отмечено и по главной вторичной конечной точке – показателю общей летальности и по частоте любых проявлений ИБС. В группе больных, получавших лизиноприл, в сравнении с хлорталидоном риск развития инсульта был достоверно выше на 15%, а риск развития комбинации всех форм сердечно–сосудистых заболеваний – на 10%. Оказалось, что риск развития этих осложнений достоверно зависел от расы: для негроидной расы – 1,4, для остальных –1,0. Аналогичная тенденция отмечена и для развития всех форм сердечно–сосудистых заболеваний. По 3 важнейшим параметрам безопасности (частота развития ХПН, злокачественных новообразований и кровотечений) статистически значимых различий между группами выявлено не было.
Значительный интерес представляют также результаты исследования, включающие динамику «метаболических» и электролитных показателей в процессе лечения (табл. 2).
В сравнении с лизиноприлом хлорталидон оказался хуже по всем параметрам, а в сравнении с амлодипином хлорталидон негативно влиял только на электролитный обмен (существенно выше процент лиц с гипокалиемией). Этот факт заслуживает внимания, так как за время наблюдения неблагоприятные «метаболические» и электролитные сдвиги не увеличили числа сердечно–сосудистых осложнений в исследовании ALLHAT, но неизвестно какие результаты были бы получены при увеличении сроков наблюдения. Предотвратить эти негативные явления и одновременно достичь оптимального контроля уровня АД возможно – благодаря принципу комбинированного подхода в терапии АГ. С этих позиций сочетание амлодипина с диуретиками позволит своевременно удалить избыточную жидкость, комбинация с иАПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов блокирует гиперактивацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, а совместное назначение с b–блокаторами предотвратит активацию симпато–адреналовой системы. Именно такая комбинированная терапия может существенно снизить риск развития или прогрессирования ХСН. Крайне важным представляется факт снижения риска инсульта на фоне лечения амлодипином. По этой позиции АК не уступили диуретику и превзошли иАПФ.
Наряду с уже ранее доказанной высокой эффективностью АК в лечении АГ у пожилых (исследования SYST–EUR, STOP–HYPERTENSION–2) появилось новое показание для их назначения – наличие атеросклероза сонных артерий у больного с АГ. В нескольких исследованиях (INSIGHT, ELSA) было показано, что в группах больных с АГ, получавших разные АК (нифедипин GITS, лацидипин), отмечалось значимое снижение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования при сравнении с контрольной группой. В 3–летнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT изучалось влияние длительного приема амлодипина на клинические исходы и атеросклеротическое поражение сонных и коронарных артерий (по данным количественной коронарной ангиографии и УЗИ) у 825 больных с ИБС. Амлодипин достоверно замедлил развитие атеросклеротического процесса в сонных артериях по сравнению с группой плацебо. Существенного влияния препарата на прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях не отмечалось.
По данным завершившихся исследований, таких как STOP–2, NORDIL, INSIGHT, ELSA, ALLHAT, антагонисты кальция не уступают препаратам сравнения (диуретики, b–блокаторы) в плане влияния на прогноз АГ. Амлодипин, по данным исследований ALLHAT и VALUE, оказался сопоставимым по эффективности с иАПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. В сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снизил частоту развития инфаркта миокарда на 19% у больных с АГ и многочисленными сопутствующими факторами риска.
Необходимо подчеркнуть, что положение о том, что АК не отличаются по влиянию на прогноз АГ от других антигипертензивных препаратов, справедливо только для АК 2 и 3 поколений (особенно для амлодипина). Имеются убедительные результаты, которые демонстрируют не улучшение, а ухудшение прогноза больных с АГ при длительном назначении АК 1 поколения, (особенно дигидропиридинов в высоких дозах. Короткодействующие АК могут назначаться для купирования гипертонических кризов.
Проведенные крупные контролируемые исследования показали, что длительное применение АК у больных с АГ, особенно амлодипина, действительно способствует снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и летальности. Стало очевидно, что по этим позициям они не уступают b–блокаторам, иАПФ и диуретикам. Наиболее рационально использовать комбинации амлодипина с тиазидными диуретиками, b–блокаторами, иАПФ или антагонистами ангиотензиновых рецепторов.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak