Антицитокиновая терапия псориатического артрита

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 13.04.2006 стр. 605
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Бадокин В.В. Антицитокиновая терапия псориатического артрита // РМЖ. 2006. №8. С. 605

Псориатический артрит (ПА) является одним из типичных представителей группы серонегативных спондилоартритов. Это заболевание, ассоциированное с псориазом, характеризуется хроническим системным прогрессирующим течением с преимущественной локализацией патологического процесса в тканях опорно–двигательного аппарата. ПА отличается от ревматоидного артрита многими кардинальными признаками. Полагают, что первичной мишенью при этом заболевании является не синовиальная оболочка, а костная ткань и воспаленные энтезы. В клинической картине ПА это обстоятельство находит свое отображение в развитии параартиклярных явлений, дактилита, периоститов, различных типов костной деструкции, и прежде всего внутрисуставного остеолиза, параспинальных оссификатов. По тяжести течения и исходам это заболевание близко стоит к ревматоидному артриту [1,2]. При ПА наблюдается увеличение смертности по сравнению с популяционной (у мужчин на 59% и у женщин – на 65%) [3]. Основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидой нефропатии, болезни системы дыхания, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии (желудочные кровотечения, гемоцитопении, печеночная недостаточность).

ПА характеризуется чрезвычайным полиморфизмом воспалительного процесса в суставах и позвоночнике, не имеющих себе подобных при других заболеваниях. Это в равной степени относится и к системным проявлениям, которые подчас определяют прогноз и исходы ПА, при этом наряду со стертой моноорганной симптоматикой возможно развитие злокачественной формы ПА, характеризующейся длительной лихорадкой гектического типа, значительными трофическими нарушениями, генерализованным артритом и спондилоартритом, многообразной общей и висцеральной симптоматикой с поражением большинства органов и систем организма, крайне неблагоприятным прогнозом с возможным летальным исходом в течение первых 2–3 лет болезни.
Основными параметрами патологического процесса при ПА являются клинико–анатомический вариант суставного синдрома, характер течения заболевания и характер псориаза [4]. Первостепенное значение принадлежит вариантам суставного синдрома. Выделяют дистальный, моноолигоартритический, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический варианты. Они диагностируются по преобладанию того или иного симптомокомплекса в клинической картине заболевания. Помимо основных вариантов, при ПА выделяют особые варианты суставного синдрома, к которым относятся синдром SAPHO, изолированный энтезит, синдром передней грудной клетки, онихо–пахидермопериостит, спондилодисцит, хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит [5].
Выраженный полиморфизм клинической картины относится не только к суставному синдрому, но и к течению ПА. При быстро прогрессирующем течении, протекающем на фоне высокой лабораторной активности, в процесс вовлекаются большое число суставов и позвоночник. Рентгенонегативный период не превышает несколько недель, а тяжелый деструктивный процесс в суставах, вплоть до развития множественного внутрисуставного остеолиза, формируется за 2–3 года и быстрее. При этом течении системная симптоматика многообразна и ярко выражена. Часто встречается лихорадочный синдром, генерализованные амиотрофии, значительная потеря массы тела, аортит и недостаточность аортальных клапанов, гепатопатия, диффузный гломерулонефрит. При медленно прогрессирующем течении деструкция суставных поверхностей появляется спустя 6 и более лет от начала заболевания или, в редких случаях, вообще не развивается. Поражение позвоночника ограничивается только крестцово–подвздошными суставами. Характерно вовлечение небольшого числа суставов (олиго–, пауциартрит) без тенденции к распространению процесса на новые суставы. Выраженные общие реакции и поливисцериты, скорее, являются исключением, чем правилом.
Определение в каждом конкретном случае клинико–анатомического варианта суставного синдрома, характера течения заболевания и его воспалительной активности, функциональной способности опорно–двигательного аппарата, наряду с учетом особенностей системных проявлений и кожного синдрома, является основой для проведения дифференцированной терапии этого своеобразного заболевания. Все эти параметры патологического процесса определяют объем и содержание необходимых лечебных мероприятий при осложненном псориазе.
В развитии ПА и клинической его презентации принимают участие многие факторы, включая генетические, иммунологические и приобретенные [6, 7]. Первостепенное значение придается иммунопатологическим нарушениям (как гуморальным, так и клеточным). Многочисленными исследованиями доказана гиперпродукция циркулирующих иммунных комплексов, поликлональная гаммапатия, преобладание СД8+ Т–лимфоцитов в клеточных инфильтратах синовии, депрессия ответа лимфоцитов на специфические и неспецифические антигены, повышенная экспрессия тромбоцит–зависимого фактора роста, стимуляция пролиферации кератиноцитов Т–лимфоцитами, выделенными из синовиальной жидкости, высокий уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и в биоптатах поврежденной синовии. Участие иммунопатологических процессов в патогенезе ПА доказывает и высокая эффективность селективных иммуносупрессантов, в частности, такролимуса или циклоспорина А, а также моноклональных антител к фактору некроза опухоли–a (ФНО–a) и к его растворимым рецепторам.
В понимании патогенеза псориаза и ПА существенное место принадлежит дисбалансу про– и противовоспалительных цитокинов [7,8,9]. При осложненном псориазе наблюдается преобладание провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО–a в биологических средах и тканях организма, в частности, в очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови. При этом заболевании наблюдается корреляция активности воспалительного процесса с содержанием этого цитокина. Показано, что экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, включая ФНО–a, интерлейкин (ИЛ)–2, интерферон–g и особенно ИЛ–10, при ПА выше, чем при ревматоидном артрите, т.е. том заболевании, которое рассматривается в качестве модели значительных нарушений в дисбалансе цитокинов [7]. ФНО–a принимает непосредственное участие в развитии псориаза кожи, вызывая активацию Т–лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения чешуйчатым лишаем.
В каскаде провоспалительных цитокинов ключевое значение имеет ФНО–a, обладающий воспалительной и иммунорегуляторной активностью. Этот цитокин синтезируется моноцитами, макрофагами и Т–клетками и обладает широким спектром биологических эффектов (табл. 1). Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии–1, которые участвуют в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности, коллагеназы, стромелизина и желатиназы. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ–1, ИЛ–6, гранулоцитарно–макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон–g и провоспалительных хемокинов (ИЛ–8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С–реактивного и других острофазовых белков. ФНО–a индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток. Он принимает активное участие в костном ремодулировании, усиливая RANKL–зависимый остеокластогенез, и, возможно, ответственен за развитие внутрисуставного остеолиза у больных ПА. Подавление синтеза ФНО–a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментального артрита.
Признание важной роли ФНО–a в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы [10]. Эти свойства позволяют существенно снизить риск нежелательных реакций при применении иммунноактивных препаратов.
Первым заболеванием, при котором было официально разрешено применение ингибиторов ФНО–a, явился терминальный илеит (болезнь Крона). Позже показания для такой терапии были расширены за счет ревматоидного артрита и еще позже – анкилозирующего спорндилоартрита. В 2005 г. Фармакологический комитет нашей страны одобрил в качестве показания к такой терапии псориатический артрит, и в этом же году за рубежом для проведения биологической терапии был рекомендован псориаз.
Из ингибиторов ФНО–a наибольшее распространение получили этанерсепт и инфликсимаб. Инфликсимаб представляет собой IgG1 химерные моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% – из мышиного [12]. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО–a и этим самым инактивируют его провоспалительную активность. Для нейтрализации антител к вводимому чужеродному белку терапию инфликсимабом при РА обычно проводят в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом. В настоящее время изучается целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина, например, этанерсепт, D2E7 (адалимумаб), содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела, а также другие Т–клеточные модуляторы (алефасепт, эфализумаб, абатасепт) [8].
Эффективность этанерсепта у больных ПА показана в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании, в котором 60 больных ПА принимали этот препарат или плацебо в течение 12 недель [13]. Спустя 12 недель индекс тяжести и распространенности псориаза (PASI) снизился до 46% в основной группе и до 9% – в контрольной. К концу наблюдения у 23% больных полностью разрешились экссудативные явления в пораженных суставах, причем 87% больных, принимающих этанерсепт, соответствовали критериям ответа на терапию PsARC (Psoriasis Arthritis Response Criteria) по сравнению с 23% – из группы плацебо.
Другое мультицентровое исследование этанерсепта основано на изучении 205 больных ПА, половина из которых была резистентна к предшествующей терапии метотрексатом. Оценивали не только симптом–модифицирующий, но и болезнь–модифицирующий эффекты препарата [14]. Спустя 3 месяца от начала лечения положительный ответ, соответствующий АСR20, был выявлен у 59% больных, получающих этанерсепт, и только у 15% – в группе плацебо, а по критериям PsARC – у 72 и 31% соответственно.
Но самое широкое применение получил другой ингибитор ФНО–a – инфликсимаб. При ПА он назначается по такой же схеме и в той же дозировке, что и при ревматоидном артрите. Однако при этом заболевании целесообразность его сочетания с метотрексатом остается спорной и большинство авторов полагает, что он может применяться в качестве монотерапии. Это обстоятельство вызывает несомненный интерес, т.к. метотрексат при ревматоидном артрите выполняет роль ингибитора формирования антител к инфликсимабу, а, соответственно, предупреждает развитие вторичной неэффективности антицитокинового препарата. Другой особенностью такой терапии является более яркое антивоспалительное действие инфликсимаба при ПА по сравнению с ревматоидным артритом, сопоставимое с ее эффективностью при анкилозирующем спондилоартрите. Следует отметить, что полную или частичную ремиссию ПА удается достигнуть за менее короткий период лечения, чем при ревматоидном артрите, при этом возможно и назначение 3 мг, а не 5 мг инфликсимаба на кг массы тела.
Chaudhari U. и соавт. провели первое многоцентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности монотерапии инфликсимабом у 33 больных со среднетяжелым и тяжелым течением вульгарного псориаза, торпидного к локальным кортикостероидам [15]. Всего больные получили 3 инфузии инфликсимаба (исходно, через 2 и через 6 недель). После проведенного лечения больных продолжали наблюдать еще в течение 26 недель. К 10–й неделе хороший и отличный эффект, вплоть до полного разрешения кожных высыпаний, получен у 82% больных, принимавших инфликсимаб 5 мг/кг, у 91% – 10 мг/кг и только у 18% – в группе плацебо. За этот же период средние показатели индекса активности и тяжести псориаза (PASI) достоверно снизились по сравнению с плацебо (р<0,0003), что наблюдалось уже через 2 недели после первой инфузии инфликсимаба. К концу наблюдения у 55% больных сохранялось снижение PASI на 50% и у 48% – на 75%. В этом исследовании монотерапия инфликсимабом обеспечивала выраженный и быстрый клинический эффект, что подтверждает значение ФНО–a как цитокина, занимающего ключевое положение в патогенезе псориаза.
Инфликсимаб продемонстрировал позитивное действие при лечении 23 больных с распространенным вульгарным псориазом [16]. Препарат вводили внутривенно по 3 мг/кг 3 раза (исходно, через 2 и 6 нед.). У всех больных уже после первой инфузии инфликсимаба отмечался быстрый регресс высыпаний: на 3–5–е сутки уменьшилось шелушение и экссудативные явления, исчезал венчик гиперимии вокруг папул и бляшек, на 8–10–е сутки появлялся псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшалась инфильтрация элементов.
Убедительные результаты, свидетельствующие о высокой терапевтической активности инфликсимаба, получены при лечении ПА. В нескольких открытых испытаниях продемонстрировано заметное снижение активности воспаления у больных, которые получали инфликсимаб в дозе 3–5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделе терапии. В ряде исследований был отмечен значительный («драматический») результат уже в течение 7 дней после первой инфузии инфликсимаба [17]. При ретроспективном 12–месячном наблюдении за больными, у которых после трех инфузий инфликсимаба был получена полная или частичная клинико–лабораторная ремиссия, она сохранялась в течение всего периода наблюдения.
Наиболее интересным представляется мультицентровое, рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование IMPACT (The Infliхimab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial) [18]. Эффективность инфликсимаба была оценена у 102 больных активным ПА, имеющих 5 и более воспаленных суставов, а также один из следующих признаков: СОЭ более 28 мм/ч, уровень С–реактивного белка более 15 мг/л и утренней скованности более 45 минут. Длительность терапии составляла 50 недель. Первые 16 недель оно было двойным слепым, а затем до конца исследования – открытым. В основной группе на фоне лечения инфликсимабом АСR20, АCR50 и АCR70 достигли 69, 49 и 29% больных, соответственно, а во второй – 8, 0 и 0%. К концу 4 месяца терапии улучшение по критериям PsACR было отмечено у 75% в группе инфликсимаба и 21% больных в группе плацебо, причем этот показатель оставался таким же до конца исследования. DAS28 снизился на 46% при лечении инфликсимабом и на 2,8% при применении плацебо (р<0,001).
Инфликсимаб активно влиял не только на основные проявления ПА – синовит и дерматит, но и на другие проявления заболевания. Так, к 50–й неделе количество больных с дактилитом и энтезопатиями достоверно снизилось (р<0,001 и р<0,016, соответственно). Это обстоятельство имеет большое значение, тем более что ПА некоторыми авторами рассматривается с позиций генерализованной энтезопатии. Существенной динамике подвергся и кожный синдром. Положительная динамика индекса PASI в основной группе наблюдалась у 80,7% больных, в то время как в контрольной – этот показатель, напротив, ухудшился у 36%. Интересно, что результаты терапии статистически не отличались у больных, которые получали инфликсимаб в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом.
В исследовании IMPACT II проводилось лечение инфликсимабом 200 больных ПА, которые прекратили терапию метотрексатом, но продолжали принимать какой–либо другой болезнь–модифицирующий препарат [19]. Давность ПА в среднем составляла 5,5 г. Все больные были рандомизированы на 2 группы. Больные основной группы принимали инфликсимаб и контрольной – плацебо. Длительность терапии равнялась 2 годам. На 14 неделе терапии АСR20 и РАSI75 составили 58 и 64% в основной группе и 11 и 2%, соответственно, в контрольной. Через 2 года непрерывной терапии 77% больных основной группы соответствовали критериям PsARC и только 27% – контрольной. У 87% больных, леченных инфликсимабом, наблюдалось существенное снижение индекса PASI. Эти данные свидетельствует о высокой эффективности инфликсимаба в плане подавления основных синдромов ПА. Не всегда разрешение псориаза ассоциировалось со снижением воспалительной активности в суставах. Нежелательные реакции, зарегистрированные в этом исследовании, были аналогичны тем, которые наблюдаются при лечении инфликсимабом больных ревматоидным артритом.
Инфликсимаб обладает терапевтическим потенциалом у больных ПА, рефрактерных к проводимой терапии высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидами или базисными противовоспалительными препаратами. Salvarani C. et al. [20] провели 30–недельное лечение инфликсимабом 3 мг/кг больных ПА. Все больные были резистентными к ранее проводимой терапии преднизолоном (<7,5 мг/сут.) или к одному или более БПВП (метотрексат, циклоспорин, сульфасалазин, соли золота). Спустя 2 недели от начала лечения 67% больных соответствовали критериям АCR20 и ACR50. К этому периоду статистически значимой динамике подверглись такие показатели, как число болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, глобальная оценка активности болезни пациентом и врачом, функциональный индекс НАQ и функциональный индекс Dougados, а также лабораторные тесты активности воспалительного процесса (СОЭ и С–реактивный белок). У больных с псориатическим анкилозирующим спондилоартритом полностью разрешилась утренняя ригидность и боль в позвоночнике и на последующих этапах лечения не возобновлялись. Достоверному снижению подвергся и индекс PASI.
Наибольший интерес представляют исследования, в которых анализируется влияние инфликсимаба при его длительном применении на рентгенологическое прогрессирование у больных тяжелым ПА [19,21]. В открытом 24–месячном исследовании, в котором больным вводился инфликсимаб 5 мг/кг, оценивали многие параметры патологического процесса, включая рентгенологическое прогрессирование по модифицированному методу Шарпа [21]. К 26 неделе наблюдалось значительное улучшение практически всех параметров патологического процесса. К концу первого года непрерывной терапии критериям АСR70 соответствовали 66% больных, а к завершению исследования – 88,7%. Спустя 2 года от начала терапии у преобладающего большинства больных (62,5%) не наблюдалось прироста эрозий или нарастание сужения суставной щели. Результаты этого исследования продемонстрировали, что инфликсимаб способен не только контролировать течение заболевания, но и приостанавливать рентгенологическое его прогрессирование. В исследовании IMPACT II оценивали динамику структурных изменений за 2–летний период лечения инфликсимабом [19]. Анализ рентгенологических изменений также проводился с использованием метода Шарпа, специально модифицированного для ПА. Прогрессирование структурных изменений в суставах было достоверно ниже в основной группе, чем в контрольной. Однако существенных различий между группами в прогрессировании внутрисуставного остеолиза не получено.
В литературе представлены единичные работы по анализу иммуноморфологических изменений в органах–мишенях при проведении антиФНО–a терапии. Изучение биоптатов кожи и синовиальной оболочки, полученных от больных с активным псориазом и ПА до введения и спустя 48 часов после инфузии инфликсимаба, показал достоверное уменьшение инфильтрации Т–лимфоцитами и макрофагами как эпидермиса, так и синовиальной оболочки, а также апоптоз иммунокомпетентных клеток [22]. При ревматоидном артрите снижение инфильтрации Т–клетками и макрофагами также наблюдалось, но на более высокой дозе инфликсимаба (10 мг/кг) и только после 2–4 недель после его введения. Этим можно объяснить более яркий результат терапии ингибиторами ФНО–a у больных осложненным псориазом по сравнению с ревматоидным артритом.
Ингибиторы ФНО–a отличаются от БПВП, широко используемых в ревматологии, многими особенностями. Во–первых, диапазон их биологического действия намного шире, а их лечебный потенциал выше, чем у БПВП. Существенным отличием препаратов биологического действия является быстро наступающий терапевтический эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом кортикостероидов. Но в отличие от последних ингибиторы ФНО–a способны не только активно воздействовать на клинические проявления основных синдромов, но и тормозить его рентгенологическое прогрессирование, причем независимо от выраженности клинического эффекта.
Основным показанием к назначению инфликсимаба при ПА является максимальная активность воспалительного процесса, которую не удается снизить высокими дозами НПВП и системных глюкокортикоидов или упорный артрит, резистентный к локальной терапии дипроспаном (табл. 2). Он также показан при быстро прогрессирующем течении заболевания, когда его не удается контролировать метотрексатом, лефлуномидом или сульфасалазином, а также при ассоциации ПА с атипичным характером кожного синдрома, проявляющегося генерализованным экссудативным, пустулезным или эритродермическим псориазом, т.е. тех вариантах, при которых, как правило, наблюдается особенно тяжелое поражение суставов и позвоночника. Показания к проведению такого вида терапии в каждом конкретном случае могут быть расширены.
При лечении ингибиторами ФНО–a необходимо проводить тщательный мониторинг с целью своевременного выявления осложнений такой терапии и профилактики серьезных нежелательных реакций. Биологические агенты с ФНО–a активностью чаще всего способствуют развитию пневмонии, herpes zoster, сепсиса, существенно реже – туберкулеза и системных микозов. Кроме того, они вызывают гематологические цитопении, демиелинизирующие нарушения, волчаночноподобный синдром, васкулиты, кожные реакции, сердечную недостаточность, повышение печеночных энзимов. Крайне редко возможны бронхоспазм, развитие лимфом и других опухолей, остановка сердца. Но в целом эти препараты отличаются небольшим спектром нежелательных явлений, а прерывание терапии из–за их развития встречается реже, чем при лечении БПВП. К абсолютным противопоказаниям антиФНО–a терапии относятся активные очаги инфекции, и прежде всего туберкулез. Что же касается относительных противопоказаний, то они включают системную красную волчанку или overlap синдромы, множественный склероз, неврит глазного нерва, хронические рецидивирующие инфекции, иммуносупрессия, туберкулез в анамнезе, застойная сердечная недостаточность и беременность [23].
Таким образом, инфликсимаб у больных ПА обладает высокой терапевтической активностью как при краткосрочном, так и при длительном его применении. Он позволяет контролировать течение основных синдромов этого заболевания, активно подавляет воспалительный процесс в суставах, энтезах и позвоночнике, быстро обрывает прогрессирующую стадию псориаза, включая и наиболее тяжелые его варианты. Инфликсимаб способен прервать рентгенологическое прогрессирование ПА или существенно его замедлить. Необходимы дальнейшие исследования для определения конкретных показаний для антицитокиновой терапии, поисков рациональных комбинаций с другими болезнь–модифицирующими препаратами, уточнении спектра возможных побочных реакций при длительном (многомесячном и многолетнем) применении препаратов биологического действия и методов их профилактики. Высокая эффективность ингибиторов ФНО–a еще более подчеркивает участие иммунных механизмов в инициации и хронизации воспалительного процесса как при псориазе, так и при ассоциированном с ним артрите.

Литература
1. Rahman P., Ngyen E.,Cheung C. et al. Comparison of radiological severity in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2001; 28: 1041– 4.
2. Kane D., Stafford L., Bresnihan B., FitzGerald O. A prospective, clinical and radiological study of early psoriatic arthritis: an early synovitis clinic eхperience. Rheumatology (Oхford) 2003; 42: 1460–8.
3. Wong K., Gladman D.D., Husted J. et al. Mortality studies in psoriatic arthritis. I. Causes and risk death. Arhtritis Rhum. 1997; 40: 1868–72.
4. Бадокин В.В. Псориатический артрит (клиника, диагностика, лечение). Автореферат докт. дисс. М., 2003.
5. McGonagle D., Conaghan P.G., Emery P. Psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1080–86.
6. Fearon U., Veale D.J. Pathogenesis of psoriatic arthritis. Clin. Eхp. Dermatol. 2001; 26: 333–7.
7. Ritchlin C.T. The pathogenesis of psoriasis and psoriatic arthritis. New applications for TNF inhibition. Immunex, Philadelphia, 2000, 9–20.
8. Меаse P., Antoni C.E. Psoriatic arthritis treatment: biological response modifiers. Аnn. Rheum. Dis. 2005; 64: (Suppl II): 78–82.
9. Beutler B.A. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol. 1999; 26 (Suppl. 57): 16–21.
10. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях. М., 2005, 56 с.
11. Kalden J.R. Emerging role of anti–tumor necrosis factor therapy in rheumatic diseases. Arthritis Res. 2002; 4 (suppl 2): 534–40.
12. Ремикейд (инфликсимаб). Монография. Шеринг–Плау, 20 с.
13. Mease P.J. Cytokine blokers in psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60 (suppl. 3): 37–40.
14. Меаse P., Kivitz A.J., Burch F.Х. et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum. 2004; 50: 2264–72.
15. Chaundhary U., Romano P., Mulcahy L.D. et al. Efficacy and safety of infliхimab monotherapy for plaque–type psoriasis: randomised trial. Lancet 2001; 357: 1842–47.
16. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия – новое направление в лечении псориаза. Вестн. дерматол. 2005; 1: 3–8.
17. Braun J., Sieper J. Overview of the use of the anti–TNF agent infliхimab in chronic inflammatory diseases. Eхpert Opin. Biol. Ther. 2003; 3:141–68.
18. Аntoni C, Kavaugh A, Kirkham B. еt al. Sustained benefits of infliхimab therapy for dermatological and articular manifestation of psoriatic arthritis. Results from Ifliхimab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthritis Rheum. 2005; 52(4): 1227–36.
19. Kavaugh A., Krueger G.G., De Vlam K. Infliхimab improves arthritis and psoriasis in patients with active polyarticular psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 (Suppl.1): 402.
20. Salvarani C., Cantini F., Olivieri I. et al. Efficaсy of infliximab in treatment of resistent psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. (Arthritis Care and Reserch) 2003; 49: 541–45.
21. Provenzano G., Rinaldi F., Termini A. et al. Long term infliхimab for severe psoriatic arthritis: evidence of sustained clinical and radiographic response. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 (Suppl. 1): 417– 18.
22. Goedkoop A.Y., Krann M.C., Teunissen M.B.M. et al. Early effects of tumor necrosis factor–? blokade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann. Rhum. Dis. 2004; 63: 769–73.
23. Cush JJ. Biological drug use: US perspectives on indications and monitoring. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: iv 18–23.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak