Арбидол – эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 14.01.2005 стр. 72
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Ленева И.А. Арбидол – эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей // РМЖ. 2005. №1. С. 72

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к распространенным болезням, которые на протяжении многих лет по числу случаев превосходят все другие инфекционные заболевания вместе взятые. Однако в педиатрической практике эта проблема приобретает особую значимость. Уровень заболеваемости ОРВИ превышает уровень всех остальных инфекций среди детей в 7,5 раз, по сравнению со взрослыми ОРВИ у детей наблюдаются в 1,5–3 раза чаще. Показано, что в среднем каждый ребенок переносит от 3 до 5 эпизодов ОРВИ в год. Несмотря на то, что в большинстве случаев исход болезни благоприятен, опасность заболевания гриппом и ОРВИ у детей заключается в осложнениях, наблюдаемых в виде поражений центральной нервной системы: от легких неврологических расстройств до тяжелых поражений головного мозга. Такие осложнения, как бронхит, пневмония, острый средний отит, регистрируются у каждого третьего ребенка, переболевшего гриппом и ОРВИ [1,2,3].

ОРВИ – группа заболеваний респираторного тракта, имеющих сходные клинические симптомы, механизмы развития и передающиеся в основном воздушно–капельным путем. Эти заболевания вызываются вирусами гриппа А и В, аденовирусами, респираторно–синцитиальным вирусом, вирусами парагриппа, риновирусами, коронавирусами, вирусами Коксаки. Ведущая роль в структуре ОРВИ принадлежит гриппу, поскольку только вирусы гриппа вызывают эпидемии и пандемии, поражая людей всех возрастов. Инфекции, вызываемые аденовирусами и клинически протекающие в виде ОРЗ, пневмоний и коньюктивитов, занимают второе место среди ОРВИ после гриппа. Другим главным и наиболее широко распространенным патогеном респираторного тракта детей в возрасте от 6 недель до 6 месяцев, вызывающим серьезные осложнения в виде бронхитов и пневмоний, является респираторно–синцитиальный вирус (РС–вирус). Риновирусы и коронавирусы чаще всего вызывают обычную простуду в виде ринита и назофарингита, вирусы Коксаки нередко вызывают острые заболевания носоглотки в виде фарингита и герпангины. Арсенал средств, используемых для облегчения течения инфекций, вызванных ОРВИ, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает в себя средства иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии, вирулицидные препараты. Однако ведущее место принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в цикле вирусной репродукции. К настоящему времени в мире и в России для лечения и профилактики ОРВИ широко используется несколько групп таких препаратов. Это прежде всего применяемые для лечения и профилактики гриппа А препараты адамантанового ряда – амантадин и римантадин. В 1966 г. амантадин был утвержден для использования в качестве профилактического средства против гриппа в США, а в 1976 г. для профилактики и лечения гриппа у детей и взрослых. В России амантадин используется только для лечения болезни Паркинсона, для лечения и профилактики гриппа вместо амантадина применяется его аналог – римантадин. Амантадин и римантадин выпускаются в виде таблеток, капсул и в жидкой форме, что является удобным для их применения у взрослых и детей, имеющих проблемы, связанные с глотанием таблеток. В педиатрической практике в России также используется римантадин в виде сиропа. Показано, что мишенью для применяемых в химиотерапии вируса гриппа амантадина и римантадина является М2–белок вируса гриппа, который формирует ионные каналы в вирусной мембране и помогает созданию локальных изменений градиента рН, необходимых для освобождения нуклеокапсида и начала транскрипции на ранних стадиях репродукции вируса гриппа и конформационных изменений НА вируса гриппа на поздних стадиях вирусной репродукции [4]. Однако применение препаратов адамантанового ряда ограничено отсутствием активности в отношении вируса гриппа В, наличием побочных эффектов и быстрым возникновением и распространением резистентных к ним штаммов вируса гриппа [5,6]. Следующей группой препаратов являются ингибиторы нейраминидазы: занамивир (применяемый в виде носовых капель или аэрозольного спрея) и озельтамивир (применяемый в виде капсул или таблеток). Занамивир и озельтамивир, созданные сравнительно недавно путем «drug design», ингибируют функцию вирусного фермента нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме [7]. В педиатрической практике используется только озельтамивир, который рекомендован для лечения гриппа детям в возрасте старше 12 лет. Наряду с высокой стоимостью этих препаратов к их недостаткам относятся побочные эффекты, возникающие в виде раздражения носоглотки при приеме занамивира и в виде тошноты и рвоты при приеме озельтамивира [6]. До последнего времени считалось, что частота резистентности к озельтамивиру среди клинических изолятов вируса гриппа не превышает 2% и не является клинической проблемой. Однако последние работы дают возможность предполагать, что в условиях пандемии при приеме озельтамивира возникновение резистентности к этому препарату также может иметь существенное значение, так как определение нуклеотидной последовательности вирусов, выделенных от принимавших озельтамивир детей, выявило мутации, ответственные за резистентность к нему, у 18% пациентов [8]. Нередко при лечении ОРВИ применяются рибавирин и его структурный аналог рибамидил. Точный механизм действия этих препаратов окончательно не установлен. Показано, что рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогиназу, что приводит к уменьшению синтеза гуанизинтрифосфата, необходимого для вирусной транскрипции. Вероятно, препарат взаимодействует и с 5/кэпированной областью и–РНК и вследствие этого ингибирует транскрипцию и–РНК. Кроме того, показано, что рибавирин ингибирует инициацию и элонгацию вирусспецифической РНК–полимеразы. До сих пор не выявлены мутанты, резистентные к рибавирину. Имеются данные о том, что рибавирин ингибирует репродукцию ряда респираторных вирусов (вирусов гриппа А и В, РС–вируса, аденовирусов, вирусов парагриппа) в культуре клеток, однако его применение в практике для лечения этих инфекций не получило распространения [9,10]. В педиатрической практике препарат используется только в виде ингаляций при тяжелых поражениях органов дыхания, вызванных РС–вирусом. При этом в связи с высоким риском развития серьезных побочных эффектов из–за токсичности, трудностями стандартизации доз при применении его в виде ингаляций рибавирин может применяться только в условиях реанимационного отделения [6].
В настоящее время в России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол. Он является оригинальным препаратом, с химической точки зрения представляющим 1–метил–2–фенилметил–3–карбоэтокси–4–(диметиламинометил)–5–окси–6–броминдол гидрохлорид моногидрат. Арбидол рекомендован Фармакологическим комитетом Минздрава России в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) негриппозной этиологии для взрослых и детей.
Исследования показали, что высокая эффективность Арбидола является результатом разнообразия его биологической активности и обусловлена специфическим действием на вирусную репродукцию, иммуностимулирующим действием, способностью индуцировать интерферон, антиоксидантной активностью [11,12].
Изучение механизма вирусспецифического действия Арбидола в отношении вируса гриппа показало, что препарат действует на ранние стадии вирусной репродукции, ингибируя слияние липидной оболочки вируса с мембранами клеток [13,14,15]. Данный процесс индуцируется конформационными изменениями поверхностного белка вируса гриппа гемагглютинина, происходящими при низком рН и приводящими его в состояние, способное вызывать слияние мембран. Опыты по изучению конформационных изменений гемагглютинина с использованием моноклональных антител показали, что Арбидол меняет конформацию гемагглютинина, оказывая стабилизирующее влияние на него и таким образом препятствуя переходу его в активное состояние, которое обеспечивает его способность индуцировать слияние мембран. Путем многократных пассажей в культуре клеток в присутствии увеличивающихся концентраций Арбидола были получены мутанты, резистентные к нему. При определении нуклеотидной последовательности генов Арбидол–резистентных мутантов были найдены мутации только в гене, кодирующем гемагглютинин [16], что также подтверждает данные о том, что вирусспецифической мишенью действия Арбидола является гемагглютинин вируса гриппа. Наряду с вирусспецифическим действием Арбидол обладает иммуномодулирующим и интерферониндуцирующим действием. Эксперименты на культуре клеток и животных показали способность Арбидола индуцировать образование интерферона [11,12]. Эти результаты подтвердились при его клиническом изучении. Однократный прием Арбидола добровольцами в дозе 100 мг (1 таблетка) внутрь вызывал индукцию сывороточного интерферона в титрах 40–80 МЕ/мл у 8 из 13 волонтеров. 3–кратный прием по 100 мг препарата в течение дня приводил к повышению титра интерферона до 1600 МЕ/мл у всех 13 волонтеров [17,18], однако дальнейшее применение Арбидола по той же схеме в течение 2 дней вызывало падение титров интерферона в сыворотке крови волонтеров. Установлено иммуностимулирующее влияние Арбидола на формы клеточных иммунных ответов, тестируемых в реакциях повышенной чувствительности замедленного типа и “трансплантант против хозяина”. Арбидол оказывает стимулирующее действие не только в период инициации этих реакций, но и при предварительном его введении до антигенной нагрузки [19]. Препарат также активизирует фагоцитарную функцию макрофагов [19,20].
В педиатрической практике Арбидол разрешен к применению детям в возрасте от 2–х лет и используется в виде таблеток, покрытых оболочкой по 50 мг и 100 мг.
В проведенных Институтом гриппа (С.–Петербург) клинических испытаниях по изучению терапевтического эффекта Арбидола у 158 детей дошкольного и школьного возраста при гриппе, вызванном различными серотипами вируса, а также при их сочетании с возбудителями ОРВИ негриппозной этиологии, эффективность 5–дневного курса Арбидола (10 мг/кг в 4 приема) при ОРВИ у детей составила 84,8%, имело место достоверное сокращение лихорадочного периода и интоксикации, продолжительности симптомов ларинготрахеита. Терапевтическая эффективность Арбидола была наиболее выражена при его раннем назначении. Наблюдалось также сокращение периода выделения вирусного антигена из носоглотки [21].
Также в клинических испытаниях был установлен и высокий эффект Арбидола при профилактике гриппозной инфекции в период эпидемических вспышек гриппа. Обобщение результатов иссследований, проведенных Институтом вирусологии им. Ивановского [22] в течение трех эпидемических сезонов 1993, 1994 и 1995 года во время подъема заболеваемости ОРВИ и охватывающих 335 детей в закрытых детских коллективах школьников в возрасте 6–15 лет, показало, что при применении Арбидола по 50 мг 3 раза в неделю в течение 5 недель по суммарной заболеваемости независимо от этиологии ОРВИ ИЭ составлял от 2,05 до 2,22, а коэффициент эффективности – от 51,3 до 55%. Важно отметить, что у детей, получавших Арбидол, ОРВИ в случае их возникновения протекали легко, без повышения температуры, были на 2–3 дня короче, чем в контрольной группе, причем клинические симптомы ограничивались в основном ринитом и гиперемией слизистой оболочки. Процент повторных заболеваний в группе детей, принимавших плацебо, был в 4,6–5 раз выше, чем среди детей, получавших Арбидол. В ходе другого рандоминизированного плацебо–контролируемого испытания, проведенного Институтом им. Пастера у 155 детей в 1995 году, было показано, что применение Арбидола (2 раза в неделю в течение 3–недель) за 2 недели до пика заболеваемости гриппом В приводило к сокращению периода заболевания на 1,8–3,5 дней, а сама заболеваемость была снижена в 1,2–4 раза в зависимости от возрастной группы [23]. Профилактический эффект Арбидола был также изучен на Украине – в группе, состоящей из 156 детей, в зимний сезон 2002/2003 гг. Прием Арбидола детьми (в возрасте от 6 до 12 лет по 0,1 г 2 раза в неделю в течение 3 недель, старше 12 лет по 0,2 г 2 раза в неделю в течение 3 недель) способствовал снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2,6 раза, предотвращал развитие тяжелых форм заболевания, а также развитие осложнений [24]. Сходные результаты были получены в клинических испытаниях, проведенных позднее с участием 500 детей [25]. Помимо сокращения длительности течения неосложненных респираторных инфекций, при лечении Арбидолом у детей наблюдалось более легкое течение инфекций, а также снижение риска развития осложнений. В группе детей, страдающих хроническими заболеваниями респираторного тракта, количество заболевших среди принимавших Арбидол было в 3,7 раза меньше по сравнению с группой контроля, а количество острых бронхитов, пневмоний, отитов в 4 раза меньше, чем в группе контроля [25].
Клинические испытания Арбидола у детей подтвердили его иммуностимулирующее действие. Так, у детей с исходно сниженным Т–клеточным иммунитетом отмечалась нормализация количественных параметров Т–системы, а при исходно нормальном содержании Т–клеток нормализовались функциональные характеристики Т–популяции без увеличения содержания самой Т–популяции. В группе детей, получавших профилактический курс Арбидола, содержание сывороточных иммуноглобулинов также возрастало с большей частотой и в большей степени, чем в группе сравнения. Установлено, что у детей, принимавших Арбидол, наблюдался достоверный сдвиг Т–лимфоцитов в сторону Т–хелперов в сравнении с контрольной группой детей (57,1% против 33,3% соответственно). У больных детей было выявлено также влияние Арбидола на фагоцитарную активность макрофагов [21]. Не было выявлено ингибирующего действия Арбидола на показатели гуморального иммунитета, на продукцию противовирусных антител и их уровень в крови [21,22]. Таким образом, клинические испытания терапевтической и профилактической эффективности Арбидола у детей свидетельствуют о высокой эффективности препарата.
Исследования, проведенные в последние годы, показали, что Арбидол обладает широким спектром действия. Было показано, что Арбидол ингибирует репродукцию различных антигенных подтипов и римантадин–резистентных вирусов гриппа А человека, а также вирусов птичьего гриппа Н5N1 и Н9N2, патогенных для человека, и вирусов гриппа В [15,26]. Арбидол в культуре клеток ингибирует репродукцию таких вирусов, вызывающих ОРВИ, как РС–вирус и аденовирус типа 5 на уровне препаратов рибавирина и рибамидила, активных в отношении этих инфекций [27], а также вирусов парагриппа 3 и риновируса 14 [28]. Недавно получены данные об активности Арбидола в культуре клеток и на модели сирийских хомяков в отношении коронавируса, являющегося возбудителем ТОРС (атипичной пневмонии) [29].
Подтверждение данных по ингибированию вирусной репродукции РСВ и аденовируса Арбидолом было получено в его клинических испытаниях у детей. Хотя непосредственных клинических испытаний по эффективности Арбидола в отношении инфекций, вызванных этими вирусами, не проводилось, при проведении оценки профилактической и терапевтической эффективности Арбидола среди детей, у пациентов с клиническими симптомами гриппа лабораторными методами (иммунофлуоресцентным, иммуноферментным и серологическими) было обнаружено наличие РСВ и аденовирусов как в виде моноинфекций, так и в сочетании с друг другом. При этом, в результате проведенной терапии Арбидолом (3 х 100 мг в сут., в течение 5 дней), отмечена положительная динамика в течении заболеваний. Имело место достоверное сокращение лихорадочного периода и интоксикации, продолжительности симптомов стенозирующего ларинготрахеита. Несколько менее выраженным было влияние препарата на продолжительность катаральных симптомов в носоглотке и легких. При профилактическом применении Арбидола среди детей также наблюдался его эффект у больных РСВ и аденовирусной инфекцией, однако этот эффект был слабее, чем в отношении вируса гриппа [11,21]. При изучении эффективности Арбидола при лечении ротавирусной инфекции у детей при установлении этиологического диагноза был также выявлен антиген аденовируса у детей. После применения Арбидола (4 х 0,05, в течение 5 дней) на 5–й день лечения у 70%, а на 7–й день – практически у всех больных не удавалось обнаружить антиген аденовируса, в то время как в группе сравнения на 5–й и 7–й дни антиген аденовируса выявлялся у 15% и 35% пациентов соответственно [30].
Арбидол относится к малотоксичным препаратам. Отмечено отсутствие у препарата тератогенного, мутагенного, канцерогенного и эмбриотоксического эффектов [11]. Все клинические испытания Арбидола, проводившиеся в течение нескольких лет, а также опыт его применения в медицинской практике, свидетельствуют о том, что Арбидол в рекомендованных дозах хорошо переносится больными [11,12]. У детей не было отмечено ни одного побочного эффекта [21,22,23,24,25]. До настоящего времени не удалось выделить штамм вируса гриппа, устойчивого к Арбидолу у животных и у пациентов. Трудность формирования Арбидол–резистентных мутантов in vitro дает возможность полагать, что даже в случае их существования они не будут широко распространены.
В настоящее время не существует эффективных вакцин для профилактики ОРВИ за исключением вакцин против гриппа А и В, поэтому применение противовирусных препаратов для лечения ОРВИ приобретает первостепенное значение. Симптомы этих респираторных заболеваний сходны, а лабораторная диагностика ОРВИ на практике еще не получила широкого распространения. Однако применяемые в настоящее время для лечения этих инфекций противовирусные препараты обладают довольно узким спектром действия. Противогриппозные препараты адамантанового ряда эффективны только в отношении вируса гриппа А; занамивир и озельтамивир разрабатывались, как ингибиторы активного сайта нейраминидазы вируса гриппа А и В, и соответственно являются высокоселективными ингибиторами репродукции только вируса гриппа А и В. Широкий спектр действия Арбидола в отношении респираторных вирусов, разнообразие биологической активности, выражающееся наряду с вирусспецифическим, интерферонидуцирующим, иммуномодулирующим и антиоксидантным действиями, а также его безопасность делают этот препарат весьма перспективным для лечения и профилактики ОРВИ у детей.

Литература
1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /Научно–практическая программа Союза педиатров России.–М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002.–69с.
2. Учайкин В.Ф.. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей.–Гэотар Медицина, 1998.–700 с.
3. L.Kaiser, R.Couch, G.Galasso et al.. First International Symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4–6, 1998. Antiviral Research.– 1999.– 42.– 149–176.
4. Hay, A. Amantadine and Rimantadine–Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D.Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK(1996), 44–58.
5. Belshe, B.Burk, F.Newman et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses// J. Inf. Dis.– 1989.– 159.–430–435.
6. Hayden, F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
7. Laver, W.G, Bischofberger, N., Webster, R.G.. Disarming Flu Viruses.// Scientific American.– 1999.– 280:– 78–87
8. Kiso M., Mitamura K., Sakai–Tagawa Y.et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study// Lancet.–2004.– 364:– 759–765
9. Smith, D.W., Frankel, L.R., Mathers, L.H., et al. A controlled trial of aerosolized ribavirin in infants receiving mechanical ventilation for severe respiratory syncytial virus infection// N.Engl.J.Med.– 1991.– 325.–24–29.
10. Stein, D.S., Creticos, C.M., Jackson G.G., et al. Oral ribavirin treatment of influenza A and B.// Antimicrob.Agents Chemother.– 1987.– 31.–1285–1287.
11. Гуськова Т.А.и Глушков Р.Г. Арбидол–иммуномодулятор, индукто интерферона, антиоксидант. Москва(1999).
12. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunostimulant, Interferon inducer..Drug of the Future 1992; 17:1079–81
13. Глушков Р.Г., Фадеева Н.И., Ленева И.А. и др. Молекулярно–биологические особенности действия арбидола–нового противовирусного препарата.// Химико.–фармацевтический журнал.– 1992.– 2.– 8–15
14. Фадеева Н.И., Ленева И.А., Панишева Е.К. и др. Ингибиторы ранних стадий вирус–клеточного взаимодействия среди производных 3–карбокси–5–окси–6–броминдола.// Хим.–фарм. журнал.– 1992.– 9.– 9–11.
15. Ленева И.А., Фадеева Н.И., Федякина И.Т. и др..Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении нового противогриппозного препарата арбидол.// Химико–фармацевтический журнал.– 1994.– 9:– 4–8.
16. Leneva, I., Hay, A. The mechanism of action of arbidol against influenza virus–selection and characterization of arbidol–resistant mutants 2002 12th International Congress of Virology,Paris, Abs.1077
17. Guskova, T.A., Nikolaeva, I.S., Zacharova, N.G. Experimental and clinical study of arbidol, an antiviral drug. 9–th Mediterranean Congress of Chemotherapy, 1994, Abs.82
18. Nikolaeva, I.S., Guskova, T.A. Arbidol–a new antiviral drug. 1993 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden Abs.190
19. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола.// Вестник РАМН.–1999.–3.–36–40.
20. Stebaeva, L.F., Padeyskaya, E.N., Golovanova, E.A. Effect of arbi dol on the development of the influenzal virus the cellular immunity factor. 1993 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden.
21. Дриневский В.П. Осидак Л.В. Нацина В.К. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций //. Антибиотики и химиотерапия.– 1998.– 9.– 29–34.
22. Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол–новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей//. Вестник РАМН.– 1996.– 3.– 34–37.
23. Кубарь О.И., Степанова Л.А., Сафонова Л.С., Розаева Н. Р. Клиническая аппликация иммуномодулирующих свойств арбидола при ОРВИ.–IV Российский Национальный Конгресс ‘Человек и Лекарство”, 1997; 269
24. Крамарев С.А., Палатная Л.А., Литус В.И. Опыт применения арбидола при лечении и профилактики гриппа и ОРВИ у детей на Украине.// РМЖ.–2003.–21.–1050–1051.
25. Учайкин В.Ф., Харламова С.Г., Чешик С.Г. и др. Применение арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей // Педиатрия.–2004.–5.– 73–77.
26. Ленева И.А., Федякина И.Т.,Фадеева Н.И., Гуськова Т.А., Глушков Р.Г. Изучение противовирусной активности препарата арбидол в культурах клеток //Новые лекарственные препараты.–2005.– ( Принято в печать)
27. Лeнeвa И.A., Фeдякинa И.T., Сoкoлoвa M.В., Гуськова T.A. Использование иммуноферментного анализа для изучения действия противовирусного препарата на репродукцию респираторно–синцитиального вируса.// Вoпросы вирусологии.– 2002– 2.– 42–45.
28. Brooks М. Studies with the antiviral drug Arbidol. Материалы кандидатской диссертации. 2003–Австралия, Мельбурн.140с.
29. Хамитов Р.А., Шустер А.М., Логинова С.Я. и др. Экспериментальные данные по эффективности арбидола в отношении возбудителя атипичной пневмонии ( SARS) in vitro и in vivo. В сборнике: Арбидол–новые данные, с.43–46. М., 2004.
30. Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Тихонова О.Н. и др. Противовирусный препарат арбидол как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции у детей.// Детские инфекции.– 2004.– 8.– 34–39.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak