Артериальная гипертония и ХОБЛ – рациональный выбор терапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 20.05.2006 стр. 795
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В., Ли В.В., Шилова А.В., Федорова И.В. Артериальная гипертония и ХОБЛ – рациональный выбор терапии // РМЖ. 2006. №10. С. 795

Артериальной гипертонией (АГ) в мире страдают около 1 млрд. человек. В России 42 млн. человек имеют повышенное артериальное давление. Накопленный клинический опыт, результаты многочисленных эпидемиологических и клинических международных исследований позволили сформулировать достаточно четкие подходы к терапии и профилактике осложнений этого заболевания. Вместе с тем проблема эффективного лечения АГ далека от своего решения в мире, и особенно в России. Так, количество пациентов, достигающих целевых цифр АД, во Франции составляет 33%; в Германии – 22,5%; Англии – 6%; России – 5,7%. Возникает диссонанс между накопленным международным опытом и реальной клинической практикой. Одним из возможных путей преодоления сложившейся ситуации является индивидуализация подходов к лечению с подбором гипотензивных препаратов исходя из конкретной клинической ситуации, учитывая сопутствующую и ассоциированную патологию.

Современные международные многоцентровые исследования в основном решают вопросы сравнения эффективности антигипертензивных препаратов различных классов или их комбинаций и выполняются на «рафинированных» группах больных, что в реальной клинической практике, при сочетанной патологии, дает подчас абсолютное несоответствие результатам «модельных» исследований. Жесткость критериев включения пациентов в рандомизированные исследования, вполне оправданная с точки зрения получения сопоставимых результатов, нередко приводит к тому, что серьезные сопутствующие заболевания не только становятся критериями исключения, но и остаются за рамками внимания исследователей.
Несмотря на современные достижения в инструментальной, лабораторной диагностике и лечении артериальной гипертонии, остаются малоосвещенными вопросы особенностей патогенеза и течения АГ, комплексного подхода к терапии артериальной гипертонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
По литературным данным, сочетание ХОБЛ и АГ в среднем встречается в 35% случаев [1]. Ранее считалось, что эти заболевания являются отдельными независимыми нозологическими формами, сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием различных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики. Однако на протяжении более 40 последних лет дискутируется вопрос о выделении симптоматической «пульмогенной» АГ у пациентов с ХОБЛ.
Впервые связь АГ с бронхообструктивным синдромом была отмечена Н.М. Мухарлямовым, который описывал подъемы АД после нарастания явлений бронхообструкции и наблюдал снижение цифр АД без применения гипотензивных препаратов на фоне купирования бронхоспазма и уменьшения явлений гипоксемии [2]. Также в пользу «пульмогенных» механизмов АГ у больных ХОБЛ свидетельствует развитие артериальной гипертонии через несколько лет после манифестации ХОБЛ.
Предполагается участие в формировании «пульмогенной» АГ гипоксии и гиперкапнии, нарушения роли легких в метаболизме вазоактивных веществ, микроциркуляторных изменений.
В настоящее время показана доминирующая роль гипоксии как основного механизма развития системной АГ у больных ХОБЛ [3,4]. На фоне развития гипоксии и, как следствия, респираторного ацидоза происходит значительное повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, что в дальнейшем приводит к увеличению уровня катехоламинов, в частности, норадреналина при стабильном характере бронхиальной обструкции. Сохранение высокого уровня норадреналина при ХОБЛ свидетельствует о нарушении метаболической функции легких и роли симпато–адреналовой системы (САС) в становлении и прогрессировании АГ. В то же время происходит дисбаланс адренергической рецепции в виде снижения чувствительности b–адренорецепторов при повышении чувствительности a–адренорецепторов. Помимо гипоксии, причиной появления АГ могут служить резкие колебания интраторакального давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые также приводят к значительной активации симпатической нервной системы и развитию вазоконстрикции. Колебания интраторакального давления влияют не только на симпатическую нервную систему, но и на синтез гормонов (простагландинов, предсердного натрийуретического пептида), ответственных за регуляцию объема циркулирующей крови [5,6]. У больных ХОБЛ имеет место повышение активности ренина плазмы крови, а также увеличение секреции альдостерона (рис. 1) [7].
Общеизвестно, что снижение напряжения кислорода в крови и тканях стимулирует хеморецепторы артериальных и венозных сосудов, вызывая усиление афферентных возбуждающих влияний на центральные вегетативные нейроны, и усиливает эфферентную симпатическую вазоконстрикторную активность на периферии [8,9]. Доказано, что нарушения микроциркуляции у больных ХОБЛ появляются рано и приводят к выраженным нарушениям системной и легочной гемодинамики [10,11]. В большей степени наблюдается реакция со стороны артериол и прекапилляров (усиление вазомоций), а также активация дыхательного механизма регуляции микроциркуляции. Под действием более интенсивного гипоксического стимула отмечается возрастание центральных механизмов гемодинамики при уменьшении сократительной активности собственных мышечных компонентов капиллярного русла [12].
Предполагается, что гипоксия у больных ХОБЛ может повышать АД за счет отрицательных влияний на функцию эндотелия. Известно, что гипоксия является одной из самых главных причин активизации процессов свободнорадикального и перекисного окисления и, следовательно, развития оксидативного стресса, что, по мнению многих исследователей, является связующим звеном между ХОБЛ и АГ наряду с дисфункцией эндотелия. В механизме развития дисфункции эндотелия при АГ и ХОБЛ лежит гемодинамический и оксидативный стресс, повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему оксида азота (рис. 2) [13,14].
В многочисленных проспективных исследованиях показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно–сосудистых осложнений у больных с ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом [15]. Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии, как органе–мишени при профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний [16].
Исследованиями [17] доказано, что интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) может влиять на структуру и барьерные свойства клеточных мембран, вызывая нарушение их нормального функционирования. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией артериол и повышением общего периферического сопротивления. В этом заключаются конкретные пути участия ПОЛ в патогенезе и прогрессировании АГ. Кроме того, известно, что  ткань легких, как ни один орган, в избытке содержит ненасыщенные жирные кислоты, являющиеся субстратом ПОЛ. Прямое влияние оксидантов табачного дыма и активация фагоцитарной активности под воздействием микроорганизмов и различных поллютантов при ХОБЛ еще больше увеличивает выделение активных форм кислорода (АФК), запускающих процессы свободнорадикального окисления.
Кроме того, одно из ведущих мест в патогенезе ХОБЛ принадлежит хроническому воспалению. В воспалительном процессе наибольшее значение придается фагоцитирующим клеткам (нейтрофилам, макрофагам, эозинофилам), которые обладают мощными специализированными системами генерации АФК. Стимулированный фагоцит продуцирует супероксиды, которые образуют перекиси и могут сами принимать участие в модификации макромолекул. Из супероксида и пероксида водорода образуются более сильные окислители – гидроксил, гипохлорит и пероксинитрит, которые способны повреждать белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Таким образом, запускается патологический порочный круг, основными звеньями которого являются: системная гипоксия, хроническое воспаление в бронхах, повреждение эндотелия сосудов, активация свободнорадикального окисления (рис. 3) [18].
В связи с этими данными не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но и обладать антиоксидантным эффектом, положительно влиять на функцию эндотелия, возможно, косвенно уменьшать степень системной воспалительной реакции. Кроме того, используемый гипотензивный препарат должен уменьшать легочную гипертензию, снижать агрегацию тромбоцитов, у данного препарата должен отсутствовать прокашлевой эффект и негативное влияние на тонус мелких и средних бронхов и, следовательно, бронхиальную проходимость, не должно быть отмечено какое–либо взаимодействие с бронхолитическими препаратами.
Основная проблема при выборе гипотензивного препарата в подобных ситуациях – это наличие бронхиальной обструкции, лимитирующей, а то и просто служащей противопоказанием к назначению b–блокаторов, хотя с появлением кардиоселективных b–блокаторов терапевтические возможности коррекции АГ у больных ХОБЛ несколько расширились. Другой группой препаратов, применяемых у больных ХОБЛ с целью снижения АД, являются дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. Отсутствие негативного влияния на бронхиальную проходимость и воздействие на легочную гипертензию делает антагонисты кальция препаратами выбора для лечения АГ у больных ХОБЛ. В то же время наклонность больных ХОБЛ с наличием легочного сердца к нарушениям сердечного ритма и проводимости может ограничивать назначение с целью снижения АД некоторых блокаторов кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем).
Другим требованием к гипотензивным препаратам у больных ХОБЛ является отсутствие клинически значимого гипокалиемического эффекта, поскольку гипокалиемия может негативно влиять на работу дыхательной мускулатуры, утомление которой ведет к прогрессированию дыхательной недостаточности при ХОБЛ. Риск развития гипокалиемии реально может наблюдаться при применении как тиазидовых, так и петлевых диуретиков, что следует учитывать при выборе гипотензивного препарата (особенно у больных с наличием дыхательной недостаточности). Среди диуретиков предпочтительнее назначение индапамида и калийсберегающих препаратов.
Одним из нежелательных эффектов гипотензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ, является кашель, возникающий приблизительно у 10% больных, что существенно нарушает качество жизни больных ХОБЛ, а в ряде случаев может ошибочно расцениваться, как обострение легочного заболевания. Вместе с тем назначение ингибиторов АПФ больным ХОБЛ оправдывается не только их гипотензивным эффектом, но и способностью указанных препаратов снижать давление в легочной артерии, корригировать эндотелиальную дисфункцию у данной категории пациентов [19].
Учитывая вышеперечисленные требования, перспективным в терапии АГ у больных ХОБЛ является применение препаратов, влияющих на одно из основных патогенетических звеньев развития и стабилизации АГ при ХОБЛ активацию симпато–адреналовой системы – агонистов имидазолиновых рецепторов. Гипотензивный эффект представителей этой группы обусловлен стимуляцией I1–имидазолиновых рецепторов, расположенных в вентролатеральном отделе продолговатого мозга, что приводит к угнетению патологической эфферентной симпатической импульсации и снижению высвобождения норадреналина в окончаниях симпатических нервов. С угнетением ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов почек снижается активность ренина плазмы крови, уровень ангиотензина II, альдостерона, что в итоге приводит к снижению АД [20,21].
Нашей целью явилось изучение антигипертензивной эффективности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина (Физиотенз®) у больных АГ в сочетании с ХОБЛ.
Материалы и методы
В исследование включено 40 больных ХОБЛ в период ремиссии, страдающих АГ 1 и 2 степени.
Все больные получали поддерживающую терапию ХОБЛ (пролонгированные теофиллины, ипратропиум бромид, ингаляционные b2–агонисты), которая оставалась неизменной на всем протяжении исследования. Не менее чем за две недели до начала исследования больным отменялись гипотензивные препараты. Моксонидин назначался в дозе 0,2–0,4 мг 1–2 раза в сутки в течение 12 недель.
Всем больным проводились суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью прибора АВРМ–02 Meditech; показатели центральной гемодинамики определялись с помощью эхокардиографа с допплеровской приставкой (SIGMA–44, KONTRON); исследование вентиляционной функции легких проводилось на диагностическом комплексе Master Lab фирмы Erish Jeger; газовый состав крови исследовали микрометодом Аструпа с помощью модели ABL 50 Radiometr. Показатели микроциркуляции определяли при помощи лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК–01 [22]. Агрегацию тромбоцитов изучали на лазерном агрегометре НПФ БИОЛА 230 с использованием аденозиндифосфата (АДФ). Статистическая обработка проводилась с использованием компьютерных программ Excel 7.
Клиническая эффективность терапии оценивалась по следующим градациям: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная.
Хорошая клиническая эффективность:
1. Нормализация АД по данным СМАД [23,24].
2. Уменьшение явлений бронхообструкции (ОФВ1) не менее чем на 15%.
3. Значительное улучшение субъективного самочувствия: исчезновения одышки в покое и существенного уменьшения одышки при физической нагрузке, уменьшение головных болей и головокружения.
Удовлетворительная клиническая эффективность:
1. Снижение уровня СрСАД и СрДАД не менее чем на 10% от исходного.
2. Уменьшение явлений бронхообструкции не менее чем на 10%.
3. Улучшение субъективного самочувствия.
Терапия признавалась неудовлетворительной при отсутствии положительной динамики в клиническом состоянии пациентов.
Результаты исследования, обсуждение
В процессе титрования дозы препарата у 32% больных эффективной оказалась доза 0,2 мг/сут. У остальных больных доза была увеличена до 0,4 мг/сут. Повышение дозы препарата было связано прежде всего с недостаточным ночным снижением артериального давления у исследуемых пациентов.
Терапия моксонидином демонстрирует хорошую переносимость: побочные эффекты отсутствовали у 90% больных и лишь 10% отмечали сухость во рту, что является отражением остаточного a2–адреностимулирующего действия. Данный эффект проходил в первые 3 недели лечения и не требовал отмены препарата.
На фоне терапии хорошая клиническая эффективность была достигнута у 27 больных (67,5%), удовлетворительная – у 10 пациентов (25%) и неудовлетворительная – у 3 человек (7,5%).
Под влиянием лечения частота наиболее благоприятного суточного профиля АД типа «dipper» увеличилась с 47,5 до 72,5%, тип «non dipper» стал выявляться у 27,5% пациентов по сравнению с 45% исходно, а тип «night picker» отсутствовал. Это свидетельствует о том, что моксонидин приводит к формированию более физиологичного типа суточного профиля АД (СПАД) – «dipper» – за счет уменьшения удельного веса типа «non dipper» и полной коррекции типа «night picker».
На фоне терапии моксонидином отмечалось значительное улучшение показателей суточного профиля АД. Так, снижение СрСАД и СрДАД у больных составило 15,4% (р<0,001) и 17,4% (р<0,001) соответственно и показатели достигли нормальных величин. В то же время такие показатели, как среднесуточная вариабельность систолического и диастолического АД уменьшились на 20,6% (р<0,001) и 24,8% (р<0,001) соответственно. На фоне терапии степень ночного снижения АД увеличилась до 12,3% (р<0,01). Исходно высокие показатели нагрузки давлением значительно снизились, но нормальных величин не достигли. Частота пульса в процессе лечения моксонидином находилась в пределах нормы и достоверно не изменялась.
После проведенной терапии было отмечено снижение исходно повышенного среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) на 32% (р<0,001), что является чрезвычайно важным аспектом, учитывая контингент больных. У пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ отмечалось достоверное улучшение диастолической функции левого желудочка на 33,3% (р<0,01) при снижении индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и массы миокарды левого желудочка (ММЛЖ) на 13,5% (р<0,001) и 15,4% (р<0,01) соответственно. Таким образом, препарат оказывал корригирующее воздействие на процессы ремоделирования сердца в изучаемой группе больных. Такое воздействие терапии моксонидином на морфофункциональные показатели сердца можно объяснить снижением пост– и преднагрузки и уменьшением активности системы САС и РААС [25, 26].
У исследуемых пациентов выявлены выраженные исходные нарушения ФВД в виде уменьшения легочных объемов и увеличения бронхиальной обструкции, что приводило к снижению парциального давления кислорода и повышению парциального давления углекислого газа. В результате терапии моксонидином наблюдалась достоверная положительная динамика показателей ФВД и оксигенации крови. Так рО2 достоверно возросло на 7,5% (р<0,001), а рСО2 достоверно уменьшилось на 7,2% (р<0,001), что обусловлено улучшением показателей ФВД (табл. 1).
По нашему мнению, моксонидин, будучи препаратом гемодинамического действия, не оказывает прямого влияния на улучшение показателей ФВД и газов крови. Вентиляционно–перфузионные эффекты препарата опосредованы его воздействием на центральную гемодинамику, и прежде всего на снижение артериальной легочной гипертонии. Это положительно влияет на механику дыхания и приводит к улучшению вентиляционной функции легких и газового состава крови.
В начале исследования были выявлены нарушения как спонтанной, так и индуцированной агрегации тромбоцитов. На фоне терапии моксонидином уменьшилась величина относительного среднего радиуса агрегатов на 24,6% (p<0,001) при спонтанной агрегации и на 11,3% (p<0,05) при 0,5 мкМ АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов, что является следствием снижения количества активирующихся тромбоцитов и подавления их функциональной активности. Также произошло изменение типа кривой агрегации – снижение первой волны агрегации. В случаях, когда в исходе наблюдалась двухфазная необратимая кривая со второй волной агрегации (фаза высвобождения), после терапии она исчезала при той же концентрации АДФ, а чувствительность тромбоцитов к высоким дозам АДФ (5,0 мкМ) уменьшилась на 18,9% (p<0,05) (табл. 2).
Таким образом, препарат вызывал стабильное уменьшение относительного среднего размера агрегатов при спонтанной и индуцированной низкими дозами АДФ агрегации тромбоцитов. Эти данные свидетельствуют об умеренном дезагрегационном действии моксонидина.
До лечения у пациентов преобладали наиболее тяжелые спастический, гиперемический и спастико–гиперемические типы микроциркуляции. После проведенной терапии возросло количество нормоциркуляторного типа с 5 до 47,5% за счет коррекции патологических типов (табл. 3). При этом было выявлено разнонаправленное действие моксонидина как на активные, так и пассивные механизмы регуляции микроциркуляции, поэтому нам представляется целесообразным рассмотреть динамику показателей микроциркуляции для каждого патологического типа в отдельности.
У 14 больных с гиперемическим типом микроциркуляции под влиянием лечения произошло снижение исходно повышенного показателя микроциркуляции (ПМ) на 18,5% (p<0,001) и увеличение индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ) на 29,7% (p<0,001). У больных с гиперемическим типом при исходно сниженном уровне медленных колебаний периферического кровотока в процессе терапии наблюдалось увеличение этого показателя на 30,3% (p<0,001), что связано с повышением миогенного тонуса артериол и прекапиллярных сфинктеров, сопровождающимся снижением притока крови в микроциркуляторное русло. Это является благоприятным именно для гиперемического типа микроциркуляции. У пациентов со спастико–гиперемическим типом микроциркуляции выявлен исходно сниженный показатель пульсовых колебаний кровотока, что отражает наличие спазма артериол. Под влиянием лечения происходило увеличение уровня пульсовых колебаний кровотока на 21,9% (p<0,05), что свидетельствует об уменьшении выраженности спастических явлений. У 14 больных со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции, характеризующимся снижением притока крови в микроциркуляторное русло за счет спазма приносящих сосудов, на фоне лечения сохранились низкоамплитудные пульсовые колебания, однако произошло уменьшение на 29,9% (p<0,001) исходно повышенной амплитуды вазомоторных колебаний, что можно связать с увеличением притока крови в микроциркуляторное русло. Снижение показателя быстрых колебаний кровотока на 39,9% (p<0,001) также свидетельствует об уменьшении ишемии ткани. Одновременно у этих больных высокий показатель микрососудистого тонуса, характеризующий нейрогенные влияния, уменьшился под влиянием лечения на 47,7% (p<0,01) (табл. 4). Таким образом, моксонидин оказывает корригирующее дифференцированное влияние при различных патологических исходных микроциркуляторных типах гемодинамики.
Заключение
Моксонидин положительно влияет на течение артериальной гипертонии у больных ХОБЛ, улучшая показатели СМАД, внутрисердечной гемодинамики большого и малого круга кровообращения, опосредованно способствуя улучшению ФВД и газового состава крови. Установлены дезагрегационные свойства моксонидина, проявляющиеся уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Препарат оказывает корригирующее влияние на показатели периферической микрогемодинамики, способствует переходу патологических типов микроциркуляции в нормальный и, таким образом, оптимизирует тканевой микрокровоток.

Литература
1. Катюхин В.Н., Синицина Т.М. Влияние адекватной терапии на показатели функции внешнего дыхания у больных артериальной гипертензией в сочетании с обструктивными заболеваниями легких. //Тер. архив, 1990, №3(62), с.75–78.
2. Мухарлямов Н.М., Саттбеков Ж.С., Сучков В.В. Системная артериальная гипертензия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. //Кардиология., 1974, №12(34), с.55–61.
3. Глезер Г.А., Глезер М.Г. //Артериальная гипертония, М., 1996, с.234.
4. Жданов В.Ф. Клинико–статистическая характеристика больных неспецифическими заболеваниями легких с системной артериальной гипертензией. //«Актуальные проблемы пульмонологии»., сб. науч. тр., Л., 1991, с.89–93.
5. Серебрякова В.И. Клинико–патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкции бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений. //Авт. дисс. д–ра. мед. наук. –СПб, –1998. –55 с.
6. Серебрякова В.И., Федотов А.И. Исследование функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией. //Сб. научных трудов СПбГСГМИ «Достижения медицины – практическому здравоохранению». – Л., 1990. – с. 50–51
7. Бобров В.А., Поливода С.Н., Боброва В.И. Состояние миокарда, гемодинамика и прессорные гуморальные субстанции у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией. //Клин. мед., 1989, №11(67), с.31–35.
8. Селезнев С.А., Навзаренко Г.И., Зайцев В.С. Клинические аспекты микроциркуляции. //«Медицина», Л., 1995, 208с.
9. Конради Г.П. Регуляция сосудистого тонуса. //Наука, Л., 1973, 325с.
10. Егоршин В.Ф., Троцюк В.В. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. //Тер. архив., 1978, №4(65), с.102–105.
11. Чернух А.М., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. //«Медицина»., М., 1984, 432 с.
12. Козлов В.И., Корси Л.В., Соколов В.Г. Анализ флуктуаций капиллярного кровотока у человека методом лазерной допплеровской флоуметрии. // В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике» Материалы I Всероссийского симпозиума., М., 1996, с.38–47.
13. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium–derived nitric oxide in the abnormal endothelium–dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. 1993. V. 87. P. 468–474.
14. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium–dependent vasodilation in essential hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 851–856.
15. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease // Circulation 2001. V. 104. P. 263–268.
16. Lucher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis.1995. V. 118(suppl.). S81–90.
17. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М.: Наука, 1981; 75–95.
18. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ // Атмосфера. 2002, №2, с.24–25
19. Дворецкий Л.И. «Артериальная гипертония у больных ХОБЛ». РМЖ, 2003; 11(28): 21–28
20. Paul Ernsberger, Musa A. Haxhiu, Lynette M. Graff A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine as a selective I1–imidazoline agonist “Cardiovascular drugs and therapy”, Boston, 1994, p. 27–41.
21. Rupp H, Jacob R. Excess catecholamines and the metabolic syndrome: should central imidazoline receptors be a therapeutic target? Med Hypotheses 1995, 44, h. 217–225.
22. Бранько В.В., Богданова Э.А., Вахляев В.Д., Кашилина Л.С. Применение метода лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии.//Росс. мед. журн., 1998, №3, с.34–38.
23. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование АД: методические аспекты и клиническое значение. М.: Медицина, 1999; 234 с.
24. Heber M.E., Brigden G., Al–Kwaja I., Raferty E.B., Tventhy—four hour blood pressure control with the once daily calcium antagonist amlodipine. //British J. Clin Pharmacol.–1989–vol.27.–p. 359–365.
25. Боченков Ю.В. Роль имидазолиновых рецепторов в регуляции артериального давления у больных гипертонической болезнью и возможности фармакотерапии. Авт. дисс. к.м.н. М., 1999, 24 с.
26. Elliott H. L. Moxonidine pharmacology, clinical pharmacology and clinical profile. Blood pressure 1998, 7 (suppel 3): р.23–27.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak