Артериальная гипертония при метаболическом синдроме. Возможности антигипертензивной терапии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 20.12.2005 стр. 1713
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Бритов А.Н., Уметов М.А. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме. Возможности антигипертензивной терапии // РМЖ. 2005. №26. С. 1713

В современных Российских и Европейских рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению АГ [1,2] особое внимание уделяется определению степени риска. В Европейских рекомендациях к факторам, определяющим дополнительный риск, относятся абдоминальное ожирение, в Российских – нарушение толерантности к глюкозе, в тех и других – дислипидемия. Такие нарушения в настоящее время принято называть метаболическим синдромом. Само это сочетание АГ и метаболических нарушений было известно давно.

В современных Российских и Европейских рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению АГ [1,2] особое внимание уделяется определению степени риска. В Европейских рекомендациях к факторам, определяющим дополнительный риск, относятся абдоминальное ожирение, в Российских – нарушение толерантности к глюкозе, в тех и других – дислипидемия. Такие нарушения в настоящее время принято называть метаболическим синдромом. Само это сочетание АГ и метаболических нарушений было известно давно.
Еще в 1922 году классик отечественной терапевтической школы Георгий Федорович Ланг указывал на связь гипертонической болезни с нарушениями углеводного обмена, ожирения и падагры [3]. Он писал: «Считается, что гипертония чаще наблюдается у людей крепких, полнокровных, склонных к ожирению и подагре, отличающихся повышенной психической и нервной возбудимостью, обильно питающихся богатой белками (мясными) пищей и злоупотребляющих алкоголем». Тогда же еще молодые ученики Г.Ф. Ланга А.Л. Мясников и Д.Л. Гротэль [4] отмечали, что у гипертоников часто повышена мочевая кислота и холестерин крови.
В 1948 году другой выдающийся отечественный клиницист Евгений Михайлович Тареев [5] в монографии «Гипертоническая болезнь» указывал: «Представление о гипертонике особенно часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой и т.д.».
В 60–х годах J. Camus [6] предположил взаимосвязь между развитием гиперлипидемии, сахарного диабета 2 типа и подагры. H. Mehnert и H. Kuhlmann [7] описали взаимосвязь факторов, приводящих к обменным нарушениям при артериальной гипертонии и сахарном диабете. Позднее подобный вид нарушений стали описывать как «метаболический синдром» [8].
В начале 70–х годов прошлого века один из авторов этих строк, исследуя метаболизм липопротеидов у больных с коронарным атеросклерозом, нашел, что больные с наличием АГ отличаются от больных без АГ высокой концентрацией липопротеидов очень низкой плотности (пре–бета–ЛП), как известно, богатых триглицеридами [Бритов А.Н., Шмушкович Б.И. и др., 1974].
В конце 1980–х годов ряд авторов [9–13] независимо друг от друга отметили взаимосвязь между развитием у пациентов артериальной гипертонии, гиперлипидемии, инсулинорезистентности и ожирения.
В 1988 году американский эндокринолог Gerald М. Reaven в своей актовой лекции, впоследствии опубликованной в журнале «Diabetes» [14], впервые предложил термин «синдром X», в который включал тканевую инсулинорезистентность, компенсаторную гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение ХС ЛПВП и артериальную гипертонию (АГ). Невозможно не признать, что АГ является одним из самых сильных факторов риска (ФР) таких тяжелейших органных поражений, как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность. Так, анализ эпидемиологических данных показал, что повышение уровня систолического АД обусловливает около 65% случаев инсульта у мужчин и около 80% – у женщин.
В 1989 г. Norman Kaplan показал, что у большинства пациентов с синдромом X имеется центральное ожирение, а для развернутой клинической картины данного вида метаболических нарушений предложил термин «смертельный квартет» (абдоминальное ожирение, АГ, сахарный диабет, гипертриглицеридемия) – из–за очень высокого риска коронарной смерти у данной группы больных [15].
В настоящее время наиболее употребляемым термином является «метаболический синдром (МС)». Учитывая ведущий патогенетический механизм его развития, часто в качестве синонима используют термин «синдром инсулинорезистентности». G.М. Reaven считал МС открытой системой, в состав которой в будущем войдут новые компоненты. Это, по сути, пророчество блестяще оправдалось. Был очерчен ряд состояний, которые ассоциируются с синдромом ИР. Это гипертрофия левого желудочка с преимущественным нарушением диастолической функции, микроваскулярная стенокардия, увеличение уровня ингибитора активатора плазминогена (PAI–1), повышение внутрисосудистой свертываемости крови.
Таким образом, можно говорить о том, что МС не только повышает риск развития сахарного диабета 2 типа, но посредством нарушений регуляции АД, углеводного, липопротеидного и пуринового обмена, процессов тромбообразования приводит к резкому увеличению сердечно–сосудистого риска. По этой причине предлагается по аналогии с широко используемым в последнее время термином «сердечно–сосудистый континуум» (непрерывность) говорить о «кардиометаболическом континууме» [16].
В нескольких исследованиях было показано высокое распространение метаболического синдрома в так называемых популяциях высокого риска [17,18]. Но и в общей популяции распространенность МС также немалая (например, среди взрослых американцев – 24%) [19]. Были проведены и когортные исследования, когда одна и та же выборка из популяции обследуется повторно через несколько лет, что позволяет рассчитать так называемое отношение шансов (ОШ). При этом проводится обязательная стандартизация по полу и возрасту. Так, было показано, что ОШ развития сахарного диабета 2 типа у данной категории больных составляет 10,0 (95% доверительный интервал – 6,1–16,5) [20]. По данным исследований, проведенных в различных странах и среди различных этнических групп, МС увеличивает риск возникновения сахарного диабета в 2–3 раза. Смертность от сердечно–сосудистых заболеваний среди лиц с МС превышала таковую у лиц без МС примерно в 6 раз (13% против 2,2%, р<0,001). Отмечатся, что наиболее значимым предиктором смертности от сердечно–сосудистых заболеваний при МС оказывается микроальбуминемия.
Резонно согласиться с теми авторами [21,22], которые связывают повышенный риск сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности как с метаболическими нарушениями, так и с взаимосвязанными нарушениями процессов свертываемости и фибринолизиса, оксидативным стрессом, воспалением, увеличением уровня холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности и появлением липопротеидов–а (ЛПа), обладающих особенно высокой атерогенностью. Сюда можно добавить и усугубление эндотелиальной дисфункции.
Наличие МС связывают с утолщением толщины интимы–медии в сонных артериях, что служит маркером распространенности и выраженности атеросклеротического процесса [23–25]. Наличие альбуминурии при МС связывают, с одной стороны, с усугублением атеросклероза, с другой – с поражением почек, характерных для сахарного диабета. Так или иначе – это также маркер высокого сердечно–сосудистого риска [26].
Голландские исследователи [37] провели кросс–секционное обследование 502 больных с коронарной болезнью сердца, 236 больных с инсультом, 218 с заболеванием периферических артерий и 89 с аневризмой абдоминального участка аорты. Они изучали толщину интима–медиа в общих сонных артериях, исследовали коленно–плечевой индекс систолического давления (отношение наивысших показателей САД, определенных с применением допплеровского метода, в подколенной области и на плечевой артерии). Определялась также альбуминурия. Во всей изученной группе больных распространенность МС была 45%. У больных периферическим атеросклерозом – 57%, при аневризме аорты – 45%, при инсульте – 43%, при КБС – 40%. У больных с МС интима–медия была толще (0,98 мм против 0,92 мм), отмечено более частое снижение коленно–плечевого индекса (14 и 10%), более частая альбуминурия (20 и 15%). Все указанные различия были статистически достоверными. Таким образом, и это исследование подтвердило, что наличие МС усугубляет сосудистые поражения, главным образом атеросклеротической природы.
Основным связующим звеном для всех остальных компонентов МС считают инсулинорезистентность (ИР). ИР характеризуется снижением чувствительности тканей к инсулину при его достаточной концентрации в крови. Сама по себе ИР связана прежде всего с генетически детерминированными особенностями рецепторов клеток. В первую очередь страдают так называемые инсулин–потребные ткани: мышечная (в том числе миокард), нервная, печеночная и сама жировая.
Важную роль в развитии и прогрессировании ИР играют жировая ткань абдоминальной области и нейрогуморальные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению. В первую очередь речь идет о повышении активности симпатической нервной системы.
Говоря о решающей роли наследственного фактора в возникновении ИР, следует подчеркнуть, что, как и в других случаях, этот генетический фактор реализуется при определенных внешнесредовых воздействиях. Чаще всего это связано с избыточным питанием на фоне низкой физической активности. Ситуация, которая резко стимулирует синтез инсулина b–клетками Лангергансовых островков поджелудочной железы. Наряду с ИР это приводит к компенсаторной гиперинсулинемии.
Гиперинсулинемия сначала снижает чувствительность инсулиновых рецепторов, а затем блокирует их, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются в жировой ткани, что еще больше усиливает ИР. Гиперинсулинемия подавляет распад жиров, усиливая тем самым ожирение. Образуется порочный круг.
Таким образом, компенсаторная гиперинсулинемия способствует преодолению ИР и обеспечивает транспорт глюкозы в клетку, но одновременно способствует метаболическим расстройствам, а те, в свою очередь, приводят к функциональным и морфологическим изменениям многих жизненно важных систем организма. Следует отметить, что указанные изменения отмечаются уже в детском возрасте. Американский педиатр M. Trevisan [27] сообщает, что сосудистые изменения обнаруживаются весьма рано у детей с избыточным весом. По его мнению, ожирение детей увеличивает риск атеросклероза и преждевременной смерти в зрелом возрасте. Итальянские исследователи A. Iannuzzi с соавторами (2004) [28] сравнили 100 детей 6–14 лет с избыточным весом и 47 детей с нормальным весом. Первые имели более частую ИР, более высокие уровни АД (120/76 против 98/65 мм рт.ст.) и сывороточного холестерина. Кроме того, ультразвуковое допплеровское исследование сонных артерий показало большую толщину интимы–медии у тучных детей. И американские, и итальянские исследователи считают именно этот феномен предсказательным в плане развития инфаркта миокарда во взрослом, но, как правило, еще молодом возрасте.
Основные патогенетические механизмы возникновения АГ при МС те же, что и при других вариантах эссенциальной гипертонии. Так, известно, что важную роль в этом процессе играет повышенная реабсорбция натрия и сопутствующая ей гиперволемия. Эти процессы обусловлены активацией симпатической нервной системы, которая также стимулируется инсулином. Кроме того, избыток инсулина способствует повышению активности не только симпато–адреналовой, но и ренин–ангиотензиновой системы. Возникает повышенная концентрация мощного прессорного амина – ангиотензина II. Происходит стимуляция активности b–адренорецепторов и гладкомышечных клеток резистивных сосудов. Повышается общее периферическое сопротивление.
Инсулин также содействует повреждающим сосудистым эффектам за счет стимулирования различных факторов роста, что приводит к стимуляции роста и миграции в интиму артериальных гладкомышечных клеток. Стимулируется продукция ингибитора активатора плазминогена–1 (PAI–1). Все это способствует ремоделированию сосудов и ускоряет развитие атеросклероза [29]. Скорее всего, все эти особенности взаимодействия инсулина с симпатической иннервацией и ренин–ангиотензиновой и другими регуляторными системами организма генетически детерминированы.
У лиц с ИР и гиперинсулинемией гораздо чаще развивается АГ, которая является в данном случае вторичной. Это обстоятельство побуждает нас считать АГ при МС не эссенциальной, но симптоматической. Должны признать, что такая точка зрения пока не находит достаточно широкого одобрения.
В противовес вышеописанной точке зрения существует мнение, что при МС первичной является как раз АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию ИР [30]. Некоторые авторы предлагают рассматривать АГ и инсулинорезистентность, как параллельные следствия одной общей причины – генетически обусловленного нарушения ион–транспортной функции мембран клеток [31].
В развитии сердечно–сосудистых осложнений у больных МС наряду с АГ и гиперлипидемией большую роль играет гипергликемия, особенно постпрандиальная. Возможно, что постпрандиальная гипергликемия является самостоятельным фактором риска развития ишемической болезни сердца, мозговых инсультов и преждевременной смерти. Это было показано результатами целого ряда крупных многоцентровых исследований (DECODE [32,33], Pacific and Indian ocean, Funagata Diabetes Study [34], Diabetes Intervention Study [35], The Rancho Bernardo Study [36]).
Хроническая постпрандиальная гипергликемия приводит к оксидативному стрессу, характеризующемуся интенсивным образованием свободных радикалов – высокореакционных соединений. Эти соединения связываются с молекулами липидов, делая их тем самым особенно атерогенными. Кроме того, они связываются с молекулой оксида азота (NO), ингибируя его вазодилатирующее, противовоспалительное действие, а также способность ингибировать адгезию лейкоцитов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК).
Окисленные липиды еще более ингибируют NO, стимулируют секрецию вазоконстрикторов – эндотелина I, простациклина I2, которые не только вызывают вазоспазм, но и усиливают пролиферацию ГМК. Окисленные липиды также усиливают адгезию лейкоцитов к эндотелию, ускоряют апоптоз эндотелиоцитов. Это все приводит к повреждению эндотелия. Таким образом, МС имеет очень важное клиническое значение, так как он является предстадией атеросклероза, сахарного диабета (СД) 2 типа и органных поражений, ассоциированных с АГ.
До недавнего времени клеткам жировой ткани адипоцитам отводилась роль накопителей жира, источника энергии для случаев, когда ее поступление извне будет недостаточным. В последние годы было обнаружено, что сама жировая ткань обладает эндокринной и паракринной функциями. Адипоциты секретируют вещества, влияющие на чувствительность тканей к инсулину, в частности, лептин, который, являясь продуктом ob–гена, секретируется исключительно адипоцитами. Его уровень тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, который тесно связан с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы [37,38].
Таким образом, жировая ткань, как любой эндокринный орган, посредством выработки гормона реализует механизм отрицательной обратной связи. В эксперименте было доказано, что эффекты лептина реализуются именно на уровне центральной нервной системы. М. Соrreria и соавт. [39] продемонстрировали, что введение лептина в III желудочек мозга приводит к дозозависимому снижению потребления пищи и веса тела животных. Несмотря на снижение веса, длительное внутримозговое введение лептина (1000 нг/мл) сопровождалось повышением АД, а также увеличением ЧСС. Внутривенное введение лептина в той же дозе не оказывало влияния на гемодинамические показатели. Более низкие дозы лептина (200 нг/мл) при внутримозговом введении приводят к снижению АД, что, вероятно, связано с депрессорным эффектом низких концентраций лептина. Этой же группой авторов было продемонстрировано повышение симпатической активности при введении лептина у крыс [40].
В клинических исследованиях было показано, что несмотря на увеличение активности СНС, острое введение лептина не повышает АД. Дальнейшие исследования позволили выявить его депрессорные эффекты. К ним относятся увеличение натрийуреза, повышение чувствительности тканей к инсулину, независимое от снижения массы тела, а также увеличение продукции эндотелий зависимого вазодилатирующего фактора – оксида азота (NO) в сосудистой стенке. Введение лептина увеличивает уровень NO и после блокирования синтеза NО происходит повышение АД [41].
В отличие от острых эффектов лептина (прессорных и депрессорных) хроническое его введение приводит к повышению АД. E.W. Shek и соавт. продемонстрировали достоверную гипертензивную реакцию у крыс при введении лептина в течение 12 дней, несмотря на снижение веса и повышение чувствительности к инсулину [42]. Также у экспериментальных животных наблюдалось увеличение ЧСС, повышение сосудистого сопротивления и снижение почечного кровотока, что согласуется с эффектами активации СНС. Динамика АД и ЧСС отсутствовала при использовании a– и b–адреноблокаторов и даже наблюдалось снижение этих показателей. В целом в отношении АД прессорный эффект лептина при ожирении, по–видимому, превосходит депрессорное влияние снижения массы тела.
Таким образом, оказалось, что лептин, первоначально расцениваемый исключительно как гормон, участвующий в регуляции аппетита и термогенеза, обладает рядом эффектов на СНС, сердечно–сосудистую систему и почки. Все же основные биологические эффекты лептина заключаются в воздействии на механизмы, регулирующие содержание жира в организме – аппетит и термогенез. Можно предположить, что дефицит лептина приводит к ожирению. Однако на практике оказалось, что низкий уровень лептина наблюдается лишь при редких генетических формах ожирения. Значительная же часть больных с алиментарным ожирением характеризуется повышенным уровнем лептина. Увеличение массы жировой ткани сопровождается повышением уровня лептина, однако по неизвестным причинам его эффекты, направленные на снижение массы тела, не реализуются. По аналогии с ИР была сформулирована и широко обсуждается концепция лептинорезистентности (ЛР).
Существуют разные теории, объясняющие появление резистентности к лептину. Одна из них обосновывается тем, что у людей с резистентностью к лептину последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер вследствие аномалий в структуре транспортных белков переносчиков лептина. Возможной причиной также может быть аномалия гипоталамических рецепторов.
A.L. Mark и соавт. [47] показали, что при ожирении наблюдается состояние селективной ЛР, когда рецепторы к лептину нечувствительны к модулирующему влиянию лептина на массу тела, однако сохраняется симпатический ответ. По–видимому, гиперлептинемия приводит к активации СНС.
В отличие от экспериментальных исследований работы по изучению лептина у больных с ожирением немногочисленны. По данным разных авторов, концентрация лептина у больных с избыточной массой тела в 2–7 раз выше нормы. Концентрация лептина коррелирует со степенью выраженности ожирения, что связано именно с увеличением его выработки. По данным J.F. Caro и соавт. [43], хотя уровень лептина сыворотки у больных с ожирением значительно превышает норму, концентрация этого гормона в спинномозговой жидкости на 30% выше. Авторы полагают, что при ожирении имеет место мутация гена, ответственного за перенос лептина через гематоэнцефалический барьер.
Уровень лептина в сыворотке повышается при увеличении массы жировой ткани, причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо. У тучных женщин отмечается более выраженная гиперлептинемия по сравнению с тучными мужчинами [44]. Уровень лептина отражает не только количество накопленного жира, но также нарушения энергетического обмена: при голодании он значительно снижается, при переедании – повышается. Состав потребляемой пищи (особенно содержание в ней макро– и микроэлементов, например, цинка, селена и др.) и различные гормональные факторы оказывают взаимное влияние на уровень лептина.
Особенности лечения
артериальной гипертонии при МС
Мы привели далеко не полный обзор данных, свидетельствующих о сложности патогенеза МС и свойственной ему АГ. Это лишний раз подчеркивает необходимость комбинированной терапии и профилактики. Во–первых, речь идет о необходимости сочетания немедикаментозных и медикаментозных подходов к лечению. Задачи данной статьи не предусматривают детализацию немедикаментозной терапии. Можем только сказать, что речь идет главным образом о модификации образа жизни, что предусматривает оптимизацию диеты, двигательную активность, отказ от вредных привычек.
Немедикаментозные подходы к снижению артериального давления (АД) применимы к гипертоникам при любой степени повышения АД, а также и к тем лицам, чье давление считается нормальным. В последнем случае речь идет о первичной профилактике ЭАГ, поскольку эти подходы направлены не на снижение АД, а на предупреждение его повышения. Короче говоря, мероприятия по изменению образа жизни сводятся к диетической коррекции, оптимизации двигательной активности, сокращению потребления алкоголя и отказу от курения [1,2]. Следовать здравому смыслу в соблюдении диеты и двигательной активности – основные составляющие здорового образа жизни, что в равной мере можно советовать не только для контроля ЭАГ, но и для предупреждения ишемической (коронарной) болезни сердца и мозга и для профилактики практически любых хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ).
У значительной части больных с эссенциальной гипертонией одна только коррекция образа жизни не приводит к достижению целевых уровней АД и снижения степени риска до «нормального» уровня. Особенно этой цели трудно добиться у больных с МС без адекватной медикаментозной терапии. Несколько авторов [45,46] приводят данные многоцентровых рандомизированных клинических исследований, в которых четко показано, что добиться целевого уровня АД удается в большинстве случаев с помощью комбинации 2–х – 4–х антигипертензивных препаратов (табл. 1 и 2). Причем, как видно из таблицы 2, подбор антигипертензивных средств следует делать с учетом специальных (особых) показаний.
Общие принципы медикаментозной терапии больных МС. Основной целью лечения любого больного с АГ является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности.
Интенсивность лечения прямо пропорциональна уровню риска, определяемого по схеме (рис. 1). Целевым уровнем АД является уровень АД <140/90 мм рт.ст. У больных сахарным диабетом и даже нарушенной толерантностью к глюкозе необходимо снижать АД ниже 130/85 мм рт.ст., при хронической почечной недостаточности (ХПН) с протеинурией более 1 г/сут. – ниже 125/75 мм рт.ст.
Достижение целевого уровня АД должно быть постепенным и хорошо переноситься пациентом. Чем выше абсолютный риск, тем большее значение имеет достижение целевого уровня АД. В отношении сопутствующих АГ других факторов риска также рекомендуется добиваться их эффективного контроля и по возможности – нормализации соответствующих показателей. Смена тактики антигипертензивной терапии при условии ее хорошей переносимости рекомендуется не чаще, чем через 4–6 недель.
Продолжительность периода достижения целевого АД 6–12 недель. В группе низкого риска следует провести длительное наблюдение за больным (6–12 мес.) перед принятием решения, назначать ли ему лекарственную терапию. Лекарственную терапию в этой группе назначают при сохраняющемся уровне АД более 150/95 мм рт.ст.
Поскольку группа среднего риска чрезвычайно гетерогенна по уровню АД и характеру факторов риска, решение о сроке начала медикаментозной терапии врач принимает с учетом всех этих факторов. Допустимо мониторирование АД в течение нескольких недель (при соблюдении рекомендуемой немедикаментозной терапии до 3–6 месяцев) для принятия решения о назначении лекарственной терапии. Ее следует начать при сохранении уровня АД >140/90 мм рт.ст.
Если пациент отнесен к группе высокого и очень высокого риска, то следует назначить немедленный прием препаратов по поводу АГ и других факторов риска или сопутствующих заболеваний.
На начальном этапе лечения следует применять низкие дозы антигипертензивных средств, начиная с наименьшей дозировки препарата с целью уменьшить неблагоприятные побочные эффекты. Если имеется хорошая реакция на низкую дозу данного препарата, но контроль АД все еще недостаточен, целесообразно увеличить дозировку при условии хорошей переносимости.
Применение препаратов длительного действия обеспечивает эффективное снижение АД в течение 24 часов при однократном ежедневном приеме. Это снижает вариабельность АД в течение суток за счет более мягкого и продолжительного эффекта, а также улучшает приверженность больного к лечению.
Необходимо использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензивных препаратов с целью максимального снижения АД и хорошей переносимости. При неэффективности первого препарата и опасении возникновения побочных эффектов предпочтительнее добавление малой дозы второго препарата, чем повышение дозировки исходного. Перспективно использование фиксированных комбинаций малыми дозами.
Полная замена одного класса препарата на другой класс препаратов при низком эффекте или плохой переносимости проводится без увеличения его дозировки или добавления другого лекарства.
Целесообразно комбинировать антигипертензивные препараты с препаратами, корригирующими другие факторы риска, прежде всего с дезагрегантами, гиполипидемическими и гипогликемическими препаратами, препаратами, снижающими аппетит или препятствующими полной абсорбции жира.
До последнего времени считалось, что в случаях неосложненной АГ и при отсутствии установленных показаний для назначения других гипотензивных препаратов предпочтение следует отдавать тиазидным диуретикам и b–адреноблокаторам. В настоящее время стало очевидным, что при наличии установленных показаний для лечения больных АГ можно использовать препараты из современных классов антигипертензивных препаратов, представленных в таблице 2. На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, среди которых наиболее важными являются следующие:
• наличие других (кроме АГ) компонентов МС и прочих факторов риска у данного больного;
• наличие поражений органов–мишеней, клинических проявлений сердечно–сосудистых заболеваний, болезней почек и сахарного диабета;
• наличие сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать или ограничивать использование антигипертензивного препарата того или иного класса;
• индивидуальные реакции больных на препараты различных классов;
• вероятность взаимодействия с препаратами, которые пациент использует по другим поводам;
• социально–экономические факторы, включая стоимость лечения.
В известном многоцентровом исследовании «Антигипертензивное и липидснижающее лечение для предупреждения сердечных приступов (атак) [ALLHAT]» проведено сравнительное наблюдение за лечением 42000 пациентов в возрасте 55 лет и старше, имеющих гипертонии и, по крайней мере, еще один фактор риска коронарной болезни сердца. Сравнивались эффективность и безопасность монотерапии тиазидным диуретиком хлорталидоном (12,5–25 мг/сут.; n=15255), блокатором кальциевых канальцев – амлодипином (2,5–10 мг/сут.; n=9048), ингибитором ангиотензинпревращающего фермента – лизиноприлом (10–40 мг/сут.; n=9054) или a–блокатором доксазозином (2–8 мг/сут.; n=9067) [47]. Сразу следует сказать, что наблюдение за группой, леченной a–блокатором, было прекращено досрочно по причине большого числа нежелательных эффектов, включая инфаркт миокарда (ИМ) и внезапную смерть, и особенно из–за застойной сердечной недостаточности (СН). В других трех группах (n=33357) за 4,9 года наблюдения у 62% больных пришлось применить два и более лекарств для достижения целевого АД (<140/90 мм рт.ст.).
По данным исследования ALLHAT, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ не обладают преимуществами перед тиазидными диуретиками в профилактике ИБС, при использовании в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда у лиц с диабетом, нарушенной толерантностью к глюкозе или нормогликемией.
Оказалось, что частота первичной комбинированной конечной точки (фатальная ИБС или нефатальный инфаркт миокарда, ИМ) была одинаковой во всех трех группах: 6–летние показатели составили соответственно 11,5, 11,3 и 11,4%.
P. Whelton и соавт. [48] проанализировали исходы у 31512 участников, в том числе у 13101 диабетика, 1399 человек с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и 17012 лиц с нормогликемией. Через 4,9 года систолическое артериальное давление (АД) было достоверно ниже у диабетиков, принимающих хлорталидон, по сравнению с амлодипином (различия 1–2 мм рт.ст.) либо лизиноприлом (различия 2–3 мм рт.ст.). Диастолическое АД было ниже на амлодипине, чем на хлорталидоне (различия 1 мм рт.ст.). Аналогичная, но чуть слабее выраженная тенденция отмечалась и для лиц с нормогликемией. Среди участников с НТГ существенных межгрупповых различий уровня АД не наблюдалось. Частота первичной комбинированной конечной точки не отличалась у диабетиков и лиц с нормогликемией, получавших амлодипин или лизиноприл, по сравнению с хлорталидоном, а также у участников с НТГ, получавших лизиноприл либо хлорталидон. В то же время первичная конечная точка чаще регистрировалась у лиц с НТГ, получавших амлодипин, по сравнению с хлорталидоном: относительный риск (ОР) – 1.73. Риск инсульта был выше у лиц с нормогликемией, принимавших лизиноприл, а не хлорталидон: ОР – 1.31. СН чаще развивалась у диабетиков и лиц с нормогликемией при приеме амлодипина (ОР – 1.39 и 1.30) или лизиноприла (ОР – 1.15 и 1.19) по сравнению с хлорталидоном.
Сами авторы отмечают, что полученные результаты следует трактовать с осторожностью, ввиду большого числа межгрупповых сравнений. По–видимому, речь идет о том, что в данном проекте участвовало большое число афро–америкацев и американцев латинского происхождения. Оба этих этноса имеют высокую частоту натрий–резистентности и, по–видимому, часто страдают объем–зависимой гипертонией, при которой, естественно, самым эффективным методом является терапия диуретиками.
В некоторых других сравнительных исследованиях (INSIGHT [49], STOP Hypertension–2 [50]) было показано, что эффект от применения так называемых «старых» антигипертензивных препаратов (тиазидных диуретиков или b–блокаторов) как по степени снижения АД, так и по влиянию на конечные точки, в том числе общую смертность, не отличается от эффекта применения дигидропиридиновых блокаторов кальциевых канальцев или ингибиторов АПФ,
В плане реабилитации «других» антигипертензивных препаратов хотелось бы в первую очередь обратить внимание на то, что, как правило, АГ не бывает изолированным фактором риска, требующим коррекции, а сочетается со многими другими ФР и/или сопутствующими клиническими состояниями. Сейчас у клиницистов–кардиологов не вызывает сомнения необходимость применять ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину, а также b–блокаторы у больных с застойной сердечной недостаточностью или перенесших инфаркт миокарда. Некоторые антагонисты кальция второго поколения, такие как амлодипин, фелодипин, низолдипин, нифедипин ГИТС, несомненно, обладают достаточной эффективностью и безопасностью. Косвенным свидетельством этого может быть появление большого числа дженериков указанных препаратов. Это наводит на мысль, что данные препараты достойны дальнейших оценок при длительном лечении пациентов с АГ, особенно в сочетании с ИБС.
Что касается антагонистов кальция, не относящихся к дигидропиридиновой группе, то и они оказываются весьма эффективными в плане лечения и профилактики АГ. В этом отношении показательны данные скандинавских авторов относительно уменьшающих частоту сердечных сокращений верапамила и дилтиазема [51]. Указанные препараты достоверно снижали частоту смертельных и несмертельных осложнений у больных гипертонией, перенесших инфаркт миокарда (на 24%). Но это не относилось к больным с застоем кровообращения по малому кругу, среди которых частота смертельных даже возрастала.
Вселяет определенный оптимизм результат проспективного рандомизированного исследования по оценке заболеваемости и смертности у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), получавших лечение амлодипином (Prospective Randomized Amlodipin Survival Evaluation [52]). Показано, что амлодипин не повышает заболеваемость или смертность при тяжелой сердечной недостаточности и, возможно, увеличивает продолжительность жизни у больных с кардиомиопатией неишемического генеза. Так, сердечно–сосудистые заболевания со смертельным или несмертельным исходом отмечались у 222 (39%) больных в группе амлодипина и у 246 (42%) больных в группе плацебо. Снижение относительного риска составило 9%, хотя не было достоверным (p=0,31). От всех причин умерли 190 (33%) больных в группе амлодипина и 223 (38%) больных в группе плацебо. Относительный риск снизился на 16%, что было близко к достоверности (ДИ от –2 до 31%; p=0,07). Примечательно, что при дилатационной кардиомиопатии неишемического генеза в группе амлодипина также отмечалось снижение частоты сердечно–сосудистых заболеваний со смертельным и несмертельным исходом (с 37 до 28%; р=0,04) и общей смертности (с 31 до 18%; р=0,001). Возможно, здесь немалое значение имело то обстоятельство, что амлодипин стимулирует эндотелий–зависимую вазодилатацию благодаря увеличению продукции оксида азота (NO). Японскими авторами было показано, что у больных АГ повышается концентрация NO в выдыхаемом воздухе [53]. В этом же плане представляет интерес возможность комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция. В обзоре F.H. Messerli [54] отмечается перспективность такой терапии при АГ, сопровождающейся гипертонической болезнью сердца, микропротеинурией со снижением почечной функции. Нам представляется, что существенно шире у больных с МС могут применяться и агонисты имидазолиновых рецепторов, арсенал которых в ближайшее время, скорее всего, будет расширен.
В плане же перспектив выбора новых целей для будущих методов антигипертензивной терапии вполне можно согласиться с мнением Lassegue B. и Grindling K.K. [55] о том, что активные формы кислорода (АФК) играют значительную роль в патогенезе гипертонии, вызывая поражения сосудов, а также сердца, почек и центральной нервной системы. Под воздействием АФК происходит окисление NO до пероксинитрита (ONOO–), который инактивирует самый активный из антиоксидантных ферментов – марганец супероксиддисмутазу (MnSOD). Ослабевает активность NO–синтазы, усиливается синтез сильнейшего вазоконстриктора эндотелина–1, что приводит к возникновению гипертонии. Авторы обзора отмечают, что имеются успехи в применении антиоксидантов на моделях гипертонии у животных, но остаются противоречивые суждения об их эффективности у человека. Нам представляется, что комбинация лекарственных средств, обладающих хотя бы небольшой антиоксидантной активностью (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и др.), с рядом витаминов (А, С, Е) и некоторых микроэлементов (Se, Zn) перспективны для будущих исследований – как в эксперименте, так и в клинике. Поскольку повреждающее действие АФК наблюдается не только при АГ, но и при сахарном диабете, применение такой комбинированной терапии представляется целесообразным именно при метаболическом синдроме.
Кроме того, нельзя забывать о необходимости лечить не только АГ, но все проявления МС (абдоминальное ожирение, дислипидемию, нарушения пуринового обмена и т.д.). В частности, были бы априорно эффективными лечебные подходы, позволяющие блокировать или ослаблять лептинорезистентность и инсулинорезистентность.

Литература
1. «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии», Российские рекомендации (2–й пересмотр), Разработаны Комитетом экспертов ВНОК, М. 2004.
2. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension, Guidelines Committee, Journal of Hypertension, 2003, 21:1011–1053.
3. Ланг Г.Ф., “О гипертонии”, 1922
4. Мясников А.Л., Гротэль Д.Л. “О содержании в крови холестерина и мочевой кислоты в связи с конституцией и болезнями обмена”,1926
5. Тареев Е.М.»Гипертоническая болезнь», М. 1948 г.
6. Camus JP. Gout, diabetes, hyperlipemia: a metabolic trisyndrome. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1966 Jan–Feb;33(1):10–4.
7. Mehnert H, Kuhlmann H. Hypertension and diabetes mellitus. Dtsch Med J. 1968 Aug 20;19(16):567–71.
8. M. Henefeld и W. Leonhardt Effects of p–chlorophenoxyisobutyric acid (CPIB) on the human liver. Effects of p–chlorophenoxyisobutyric acid (CPIB) on the human liver. Atherosclerosis. 1980 Jun;36(2):159–72.
9. Christlieb AR, Krolewski AS, Warram JH, Soeldner JS. Is insulin the link between hypertension and obesity? Hypertension. 1985 Nov–Dec;7(6 Pt 2):II54–7.
10. Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia. A link between hypertension obesity and glucose intolerance. J Clin Invest. 1985 Mar;75(3):809–17.
11. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q J Med. 1986 Dec; 61(236):1081–90.
12. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med. 1987 Aug 6;317(6):350–7.
13. Lithell H, Haglund K, Granath F, Ostman J. Are effects of antihypertensive treatment on lipoproteins merely «side–effects»? A comparison of prazosin and metoprolol. Acta Med Scand. 1988;223(6):531–6.
14. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human desease. Diabets, 1988, 37:1595–1607.
15. Kaplan NM. The deadly quartet. Upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med, 1989, 149:1514–1520.
16. Артериальная гипертензия: проблемы и решения. Международный медицинский бюллетень, 2003, N15
17. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T., et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001, 24(4): 683–689
18. Rantala A., Kauma H., Lilja M., et al. Prevalence of metabolic syndrome in drug–treated hypertensive patients and control subjects. J. Intern. Med., 1999, 245(2):163–174
19. Ford E.S, Giles W.H., Dietz W.H., Prevalence of metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA, 2002, 287(3):356–359
20. de Vegt F., Dekker J.M., Jager A., еt al., Relation of impaired fasting and post load glucose with incident type 2 diabets in a Dutch population: The Hoorn Study. JAMA, 2001, 285(16) : 2109–2113
21. Sakkinen P.A., Wahl P., Cushman M., et al. Clustering of procoagulation, inflammation and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. Am. J. Epidemiol. 2000, 152(10):897–907
22. Olijhoek J.K., Graaf Y., Banga J.–D., et al. The Metabolic Syndrome is associated with advanced vascular damage in patients with coronary heart disease, stroke, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm. Europ.Heart J. 2004, 25(4): 342–348
23. Hoddis H.N., Mack W.J., LaBree L., et al. The role of carotid arterial intima–media thickness in predicting clinical coronary events. Ann. Intern. Med., 1998, 128 94 :262–269
24. Davis P.H., Dawson J.D., Riley W.A., et al. Carotid arterial intima–media thickness is related to cardiovascular risk factors measured from childhood through middle age. Circulation, 2001, 104 (23): 2815–2819
25. Bots M.L., Hoes A.W., Kaudstaal P.J., et al. Common carotid arterial intima–media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: Rotterdam Study. Circulation, 1997, 96 (5): 1432–1437
26. Hillege H.L., Janssen W.M., Bak A.A., et al. Microalbuminuria is common, also in nondiabetic, nonhypertensive population and independent indicator of cardiovascular risk factor and cardiovascular morbidity. J. Intern. Med., 2001, 249(6):519–526
27. Maurizio Trevisan, SOURCE: Diabetes Care, October 2004. Publish Date: September 28, 2004
28. Archangelo Iannuzzi et al. Item.
29. Стрюк Р.И., Токмачев Ю.К., Длусская И.Г., Левитская З.И. Функциональное состояние клеточных мембран у больных ГБ с гипер– и нормоинсулинемией // Кардиология. – 1997. – № 10. – С. 34–37.
30. Chamontin B., Marre M. Insulin – resistans, hypertension arterielle et prevention cardiovasculaire. Implications therapeutiques // Press Med. – 1997. – Vol. 26. – P. 671–677.
31. Диденко В.А. Особенности патогенеза, клинического течения и терапии артериальной гипертонии, ассоциированной с метаболическим синдромом: Автореф. дис... д–ра мед. наук. – М., 2001. – 42 с..
32. Costa A, Conget I, Gomis R. Impaired glucose tolerance: is there a case for pharmacologic intervention? Treat Endocrinol. 2002; 1(4):205–10.
33. Balkau B, Hu G, Qiao Q,; DECODE Study Group; Tuomilehto J, Borch–Johnsen K, Pyorala K. European Diabetes Epidemiology Group. Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study. Diabetologia. 2004; 47(12): 2118–28.
34. Kameda W, Daimon M, Oizumi T, et al. Association of decrease in serum dehydroepiandrosterone sulfate levels with the progression to type 2 diabetes in men of a Japanese population: the Funagata Study. Metabolism. 2005 May;54(5):669–76.
35. Johansson J, Reichard P, Jensen–Urstad K, et al. Influence of glucose control, lipoproteins, and haemostasis function on brachial endothelial reactivity and carotid intima–media area, stiffness and diameter in Type 1 diabetes mellitus patients. Eur J Clin Invest. 2003; 33(6):472–9.
36. Kado DM, Huang MH, Barrett–Connor E, Greendale GA. Hyperkyphotic posture and poor physical functional ability in older community–dwelling men and women: the rancho bernardo study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 May;60(5):633–7.
37. Agata J., Masuda A., Takada M. et al. High plasma immunoreactive leptin level in essential hypertension. Am. J. Hypertens. – 1997; 10: 1171–1174.
38. Бритов А.Н., Молчанова О.В., Быстрова М.М. и др. Взаимосвязь уровня лептина с гемодинамическими показателями и постпрандиальной гликемией у пациентов с ожирением и артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004, № 3 – c.27–30.
39. Correia M.L.G., Morgan D.A., Sivitz W.I. et al. Leptin acts in the central nervous system to produce dose–dependent changes in arterial pressure. Hypertens 2001; 37:936–942.
40. Correia M.L.G., Mark A.L., Morgan D.A., et al. A new concept of the selective leptin resistance: evidence from agouti yellow obese mice. J Hypertens 2001;19:S95.
41. Mark A.L., Correia M.L.G., Morgan D.A. Obesity–induced hypertension. New concepts from the emerging biology of obesity. Hypertens 1999;33: 537–541.
42. Shek E.W., Brands M.W., Hall J.E. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998;31:409–414.
43. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal–fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996;20:159–161.
44. Kuo J.,Jones O.B., Hall J.E. Inhibition of NO sintesis enhances chronic cardiovascular and renal actions of leptin. Hypertens 2001; 37:670–676.
45. Bakris GL, Williams M, Dworkin L et al. Preserwing renal function in adults with hypertension and diabet: a consensus approach. Am J Kidney Dis. 2000, 36:646–661
46. Basile JN. Optimizing antihypertensive treatment in clinical practice. AJH, 2003; 16:13S–17S.
47. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA, 2002; 288:2981–2997.
48. P.Whelton, Barzilay J, Cushman WC et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med, 2005;165:1401–1409.
49. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, 2000, 356 :366–372
50. Hansson L., Lindholm LH, Ekbom T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension–2 study.Lancet, 1999, 354 :1751–1756
51. Messerli, F. H.; Hansen, J. F.; Gibson, R.S. et al. Heart rate–lowering calcium antagonists in hypertensive post–myocardial infarction patients. Journal of Hypertension. 2001, 19(5):977–982.
52. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K., et al., for the Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996;335:1107—1114
53. Kato M., Matsumoto A., Nakajima T., et al. Amlodipin increases nitric oxide production in exhaled air during exercise in patients with essential hypertension. AJH, 2004; 17:729–733.
54. Messerli FH. Combinations in the treatment of hypertension: ACE inhibitors and calciumantagonists. Am J Hypertens. 1999; 12 (8 Pt 2):86S–90S.
55. Lassegue B., Griendling KK. Reactive oxygen species in hypertension. An update. AJH 2004; 17:852–860.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak