Азитромицин. От клинической фармакологии к клинической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 05.04.2006 стр. 567
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Прохорович Е.А. Азитромицин. От клинической фармакологии к клинической практике // РМЖ. 2006. №7. С. 567

Рациональная антибиотикотерапия составляет основу эффективного лечения инфекционно–воспалительных заболеваний. Критериями выбора антимикробного препарата являются его эффективность, безопасность, удобство применения, фармакоэкономические параметры. Отличительной особенностью последних десятилетий является рост резистентности возбудителей к наиболее часто используемым антибиотикам, прежде всего b-лактамам, возрастание значимости атипичных возбудителей в структуре инфекционных заболеваний. С другой стороны, наблюдается увеличение частоты нежелательных побочных действий антибиотиков, и здесь также лидируют b-лактамы, в первую очередь пенициллины. Ренессанс макролидов, который мы наблюдали в конце ХХ века, вызванный вышеуказанными причинами, сделал эти препараты (прежде всего так называемые «новые» макролиды, с улучшенными фармакокинетическими свойствами) одними из наиболее широко применяемых в амбулаторной практике. Среди макролидов лидирующие позиции занимает азитромицин, входящий в число самых широко используемых в мире антимикробных средств.

Макролидные антибиотики содержат в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углевода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные, 15-членные (азалиды) и 16-членные. Выделяют также макролиды природные, полусинтетические и пролекарства. Азитромицин – это 15-членный полусинтетический макролид-азалид. Что же выделяет азитромицин среди других антимикробных препаратов в целом и из группы макролидов, в частности? Для ответа на этот вопрос следует оценить его по вышеприведенным критериям выбора антимикробного препарата.
Эффективность. Эффективность антибиотика определяется прежде всего его антимикробным действием. Азитромицин (Хемомицин), как и все макролиды, нарушает синтез белка рибосомами микробной клетки. Он обладает высокой активностью против пневмококков и других стрептококков, метициллинчувствительных стафилококков, гонококков, внутриклеточно расположенных атипичных возбудителей, M. catarrhalis, превосходит другие макролиды по действию на гемофильную палочку (табл. 1). Среди макролидов только азитромицин и кларитромицин имеют клиническое значение при инфекциях, вызванных гемофильной палочкой. В то же время при их применении клиническая эффективность может не сочетаться с бактериологической, т.е. эрадикацией H. influenzae, что требует адекватного бактериологического контроля.
Спектр активности азитромицина обусловливает его широкое применение при респираторных, урологических, гинекологических инфекциях, гонорее, неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Азитромицин характеризуется наиболее высокой среди макролидов активностью в отношении хламидий и микоплазм. Препарат неактивен в отношении грамотрицательных возбудителей семейства кишечной группы и не вызывает роста их резистентности.
Азитромицин обладает постантибиотическим эффектом, под которым понимают стойкое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на них антимикробных средств. Во время фазы постантибиотического действия микроорганизмы становятся более чувствительными к повреждающему действию лейкоцитов.
Существуют механизмы, определяющие устойчивость возбудителей к макролидам. Резистентность микрофлоры может быть связана с модификацией органа– мишени (50S субъединицы бактериальной рибосомы) в микробной клетке под действием фермента метилазы. При втором типе резистентности имеет место активное выведение препарата (эффлюкс) из микробной клетки (М-фенотип). Насколько резистентность к макролидам может повлиять на результаты лечения? Мониторирование резистентности пневмококков к антибактериальным препаратам, применяемым для лечения инфекций органов дыхания, которое проводится в рамках международного многоцентрового исследования «Aleхander Project», показало рост резистентности пневмококков к макролидам с 9,9% в 1992 г. до 22,9% в 1995 г. В то же время существуют значительные региональные различия в уровне резистентности. В России потребление макролидов меньше, чем в Европе или Северной Америке, а уровень резистентности, по данным исследования «ПЕГАС», к макролидам среди пневмококков составляет 6,2% [1]. В Москве резистентность к макролидам среди пневмококков достигает 8,4% [2]. Частота устойчивости пиогенных стрептококков к макролидам в Москве составляет 18,2% и обусловлена эффлюксным механизмом, (т.е. возбудители имели М-фенотип). При этом типе устойчивости стрептококков к макролидам последние сохраняют клиническую эффективность [2]. Неуспех терапии возможен при инфицировании штаммами пневмококков, резистентными как к пенициллину, так и к макролидам. Факторами риска при этом являются тяжелые фоновые и сопутствующие заболевания, предшествующая антибиотикотерапия, недавнее стационарное лечение, пребывание в домах инвалидов и престарелых. Следует подчеркнуть, что по данным ряда исследований, исходы лечения пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией макролидами не зависело от того, была ли она вызвана чувствительными или резистентными штаммами пневмококков. Все современные отечественные и зарубежные рекомендации по лечению внебольничной пневмонии рекомендуют в качестве препарата первого ряда современные макролиды (азитромицин, кларитромицин). Т.е. устойчивость in vitro не всегда сочетается с клинической неэффективностью. В случае с азитромицином это в определенной степени можно объяснить уникальными фармакокинетическими свойствами препарата, позволяющими ему достигать высокой концентрации в очаге инфекции. Это важно, т.к. с современных позиций рассматривается возможность использования наиболее допустимых высоких доз антибиотика, что способствует эрадикации возбудителя и предотвращению формирования резистентности.
Исследования по фармакокинетике антибиотиков позволили выявить прогностические критерии их эффективности. Азитромицин относится к антибактериальным препаратам с концентрационно-зависимой активностью. Целью режима дозирования в этом случае является достижение максимально переносимой концентрации, так как гибель микроорганизмов коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде. Предиктом клинической эффективности азитромицина является отношение площади под фармакокинетической кривой к величине минимально подавляющей концентрации для данного возбудителя инфекции (AUC/МПК). При величине этого показателя > 25–30 наблюдается максимальный эффект, а эрадикация возбудителя достигается более чем в 80% случаев [2].
Факторы, влияющие на концентрацию азитромицина в очаге инфекции. Биодоступность азитромицина составляет около 37%. Прием с пищей снижает его всасываемость, поэтому препарат рекомендуется принимать за час или не менее чем через 2 часа после еды. В то же время есть данные, что биодоступность лекарственных форм препарата в виде суспензии и таблеток по 0,5 г. не зависит от приема пищи [3,4].
Распределение, связь с белками плазмы. Азитромицин относится к «тканевым» антибиотикам, так как уровень его в плазме крови значительно ниже, чем в тканях организма. При внутривенном введении в плазме крови быстро создаются высокие концентрации, значительно превышающие уровень препарата при пероральном приеме. Содержание азитромицина в тканях в 10–100 раз превышает его содержание в плазме. Азитромицин обладает наиболее длительным периодом полувыведения среди макролидов (35–54 часа), что, наряду с высокой тканевой концентрацией, позволяет применять его короткими курсами: (3–5 дней), при этом обеспечивается длительное, в течение 10–14 дней персистирование препарата в очаге инфекции, что соответствует 10–14–дневным курсам других макролидов. Уровни антибиотика в тканях, превышающие минимально подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов, сохраняются еще в течение 7 и более дней после окончания приема препарата [5].
При внутривенной инфузии азитромицина в дозе 500 мг максимальная концентрация в плазме 3,6 мг/л. Содержание препарата в плазме остается высоким в течение суток и через 24 часа достигает 0,2 мг/л [6].
Связывание азитромицина с белками плазмы зависит от его концентрации в крови и колеблется от 7 до 50%. Невысокая связь с белками плазмы обусловливает более высокие концентрации препарата в очаге инфекции и повышает эффективность лечения.
В фармакокинетическом профиле пероральной формы азитромицина фиксируется повторный пик повышения концентрации в крови, что связано с поступлением в кишечник вместе с желчью ранее депонированного в желчном пузыре макролида и его повторным всасыванием. Этот феномен сохраняет концентрацию препарата в крови и пролонгирует действие антибиотика.
Азитромицин относится к липофильным антибиотикам, что определяет его широкое распределение в организме, достижение высоких концентраций в ткани легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани миндалин, аденоидах, придаточных пазухах носа, среднем ухе, предстательной железе, женских половых органах, синовиальной жидкости, печени, желчи, коже, лимфатических узлах (табл. 2). Препарат проходит через плаценту, но даже при воспалении плохо проходит через гематоэнцефалический барьер.
Азитромицин проникает внутрь клеток, создавая там высокие концентрации, что обусловливает его эффективность при лечении инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными возбудителями. Препарат проникает внутрь макрофагов, полиморфноядерных гранулоцитов, в больших количествах накапливается в фагоцитах и фибробластах. Вместе с ними он транспортируется в очаг воспаления, накапливаясь там в большом количестве. Азитромицин оказывает двухфазное действие, проявляющиеся в первой фазе стимуляцией дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва и во второй – после достижения эрадикации возбудителей - уменьшением продукции интерлейкина-8 и стимуляцией апоптоза нейтрофилов, что сопровождается уменьшением выраженности реакции воспаления. Азитромицин снижает бронхиальную секрецию вследствие блокады транспортных каналов для атомов хлора и молекул воды, угнетает продукцию провоспалительных цитокинов. В ряде исследований показано отсроченное влияние азитромицина на иммунную систему и воспаление. Так, спустя 28 дней после приема последней дозы концентрация хемокинов и интерлейкина–8 в сыворотке крови была снижена, при этом имело место усиление апоптоза нейтрофилов [7,8,9]. Неантибактериальные эффекты азитромицина – иммунотропный, противоспалительный, секретолитический имеют важное дополнительное значение и в настоящее время используются при лечении пациентов с хроническими легочными инфекциями.
Безопасность азитромицина
Безопасность лечения зависит от частоты развития и степени выраженности нежелательных реакций. Их частота при приеме азитромицина составляет около 4–5%, они обычно не бывают тяжелыми и редко требуют отмены антибиотика [10,11]:
- желудочно–кишечные расстройства проявляются неприятными ощущениями в эпигастрии, тошнотой, иногда рвотой, очень редко - нарушениями вкуса;
- гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня печеночных ферментов, редко – развитием холестатического гепатита. Следует указать, что среди макролидов азитромицин обладает наименьшей гепатотоксичностью;
- аллергические реакции встречаются крайне редко (менее 1 случая на 1 млн. больных).
В отличие от других макролидов азитромицин не окисляется цитохромом Р-450. Около 35% введенной дозы метаболизируется в печени путем деметилирования. Более 50% введенной дозы и метаболиты выводятся с желчью и только около 5% выводится с мочой. При нарушении функции почек период полувыведения азитромицина не меняется. У пациентов с нарушенной функцией печени требуется контроль за уровнем ферментов, билирубина крови. При легких нарушениях функции печени коррекция доз не требуется. Однако в каждом конкретном случае следует сопоставить риск и пользу от планируемого лечения.
Не выявлено существенного различия фармакокинетических параметров у пациентов различных возрастных групп, что позволяет применять азитромицин как у детей, так и у пожилых и стариков.
Азитромицин относится к группе В по классификации FDA и используется у беременных при лечении хламидиоза.
Азитромицин практически не влияет на активность цитохрома Р-450 и, следовательно, не влияет на метаболизм других лекарственных препаратов, осуществляющийся через эту ферментативнцю систему, и не имеет нежелательных лекарственных взаимодействий. Совместное применение с антацидами нарушает всасываемость препарата. В этом случае интервал между приемом антацида и антибиотика должен быть 1,5–2 часа.
Удобство применения азитромицина
Азитромицин существует в виде лекарственных форм для парентерального и перорального применения, что позволяет использовать его как в амбулаторных условиях, так и для лечения более тяжелого контингента больных в стационаре и применять принцип «ступенчатой» терапии. В таких случаях азитромицин начинают вводить внутривенно в дозе 500 мг/сут. с последующим переходом на прием внутрь в такой же дозе. Длительность курса лечения составляет 7–10 дней [12]. Перорально препарат принимается один раз в сутки, короткими курсами по 3–5 дней, что удобно для пациента и положительно влияет на приверженность к лечению. Короткие курсы антибиотикотерапии удобны и тем, что уменьшают затраты на лечение.
Эффективность азитромицина
при инфекциях нижних дыхательных путей по данным клинических исследований
Спектр активности и фармакокинетические особенности азитромицина позиционируют его как препарат выбора при нетяжелых внебольничных респираторных инфекциях (рис. 1, 2). Согласно современным рекомендациям по диагностике и лечению внебольничной пневмонии и хронического обструктивного бронхита назначение «новых» макролидов, в частности, азитромицина (Хемомицина и др.), как препаратов первого ряда в режиме монотерапии предлагается у пациентов без факторов риска антибиотикорезистентности [13]. Особое предпочтение отдается макролидам у пациентов с подозрением на хламидийную или микоплазменную этиологию заболевания и у пациентов с непереносимостью пенициллинов.
К факторам риска респираторных инфекций, вызванных резистентными пневмококками и грамотрицательными бактериями, относятся:
• возраст старше 65 лет
• предшествующие антибиотикотерапия и стационарное лечение в течение предшествующих 3 месяцев
• хроническая алкогольная интоксикация
• иммунодефицитные состояния
• базисная терапия глюкокортикостероидами и цитостатиками
• онкозаболевания
• ХОБЛ
• бронхоэктазы
• застойная сердечная недостаточность
• сахарный диабет
• заболевания почек
• нахождение в домах престарелых и инвалидов
В 2001 г. был опубликован мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых сравнивались результаты лечения азитромицином и другими антибиотиками 1564 больных с нетяжелой внебольничной пневмонией [14]. Применяли трех- и пятидневные курсы азитромицина, суммарная доза антибиотика составила 1500 мг. В 3 исследованиях азитромицин в режиме монотерапии сравнивали с комбинацией антибиотиков. В качестве препаратов сравнения использовали другие макролиды (эритромицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин), цефаклор, амоксициллин/клавуланат и бензилпенициллин. Эффективность терапии оценивали на 10-й день лечения. Азитромицин показал отсутствие клинической эффективности у 56 из 928 (6%) пациентов по сравнению с 72 из 746 (10%) больных, получавших антибиотики сравнения. Авторы заключают, что назначение азитромицина повышает клиническую эффективность антибактериальной терапии у больных с нетяжелой внебольничной пневмонией по сравнению с другими используемыми антибиотиками.
Макролиды входят в рекомендуемые схемы антибактериальной терапии и тяжелых пневмоний, но в комбинации с цефалоспорином 3 генерации (например, цефотаксимом или цефтриаксином) или защищенными аминопенициллинами. Так как атипичные возбудители (микоплазма, хламидии, легионеллы) являются частыми этиологическими факторами внебольничной пневмонии (до 40–59%), в том числе в сочетании с бактериальными агентами [15], эта комбинация рациональна. Дополнительным доводом «за» является потенцирование противопневмококковой активности цефалоспоринов и макролидов. У стационарных больных имеет преимущество парентеральная форма азитромицина. При ее использовании создаются достаточно высокие концентрации препарата в плазме, что может иметь значение при бактериемии, осложняющей течение тяжелых пневмококковых пневмоний.
Эффективность антибиотиков при обострениях ХОБЛ изучалась и еще будет изучаться во многих клинических исследованиях. Полученные клинические данные не подтвердили эффективность рутинного назначения антибиотиков при обострении ХОБЛ. Критерии назначения антибактериальной терапии были установлены в исследовании Anthonisen N.R. с соавт. (1987 г.). По дизайну это было плацебо–контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование, в которое было включено 173 больных ХБ, перенесших за 3,5 года 362 обострения. Авторы предложили выделять 3 типа обострений ХБ:
• 1 тип – увеличение одышки, увеличение объема мокроты, появление или повышение степени гнойности мокроты
• 2 тип – сочетание любых двух симптомов из числа, свойственных первому типу
• 3 тип – имеет место один симптом из числа свойственных первому типу в сочетании, как минимум, с одним признаком из следующих: инфекция верхних дыхательных путей (боль в горле, выделение из носа) в течение последних 5 дней, лихорадка без других видимых причин, нарастание бронхообструкции, усиление кашля или учащение частоты дыхания или сердечных сокращений на 20% по сравнению со стабильным состоянием.
Преимущество антибиотикотерапии было достоверно значимо у больных с 1 и 2 типами обострений, имевшими место у 80% всех пациентов. Таким образом, по данным этого исследования, антибиотикотерапию следует рекомендовать пациентам с двумя и более клиническими симптомами обострения ХБ (1 и 2 типы обострения ХБ).
Дополнительными факторами в пользу назначения антибиотикотерапии следует рассматривать тяжелые сопутствующие заболевания, пожилой и старческий возраст, анамнестические указания на тяжелую или часто рецидивирующую (сезонные обострения) бактериальную инфекцию, прием системных ГКС, нарушение дренажной функции бронхов (например, бронхоэктазы).
В настоящее время подтверждено, что антибиотикотерапия у этих категорий пациентов повышает клиническую эффективность лечения, улучшает показатели функции внешнего дыхания, уменьшает частоту госпитализаций и дней нетрудоспособности, длительность клинической симптоматики.
Сравнительная эффективность азитромицина при обострении хронического бронхита была оценена в многоцентровом клиническом исследовании. По дизайну это было рандомизированное двойное слепое исследование. Клиническая эффективность азитромицина сравнивалась с эффективностью респираторного фторхинолона левофлоксацина. В исследование было включено 235 пациентов с обострением хронического бронхита. Полученные результаты показали сравнимую клиническую и бактериологическую эффективность 5-дневного курса азитромицина и 7-дневного курса левофлоксацина [16]. Другие исследования продемонстрировали отсутствие достоверных различий между клинической эффективностью 3-дневных курсов азитромицина и 10-дневных курсов пивампициллина и кларитромицина у больных с обострением хронического бронхита [17,18].
А.Г. Чучалин с соавт. рекомендуют назначение макролидов при нетяжелом обострении ХОБЛ у пациентов в возрасте до 65 лет с ОФВ1>50%, с частотой обострения заболевания менее четырех раз в год, при отсутствии факторов риска антибиотикорезистентности [19].
B. Barsic, I. Klinar, J. Strugar Sujica на основе базы данных MEDLINE (1987-2001 гг.), EMBASE (1991-2001 гг.), материалов конгрессов, посвященных антибактериальной терапии, регистра контролируемых испытаний базы данных Cochrane провели мета–анализ исследований, посвященных сравнению клинической и бактериологической эффективности и безопасности азитромицина при обострениях хронического бронхита. Для анализа были отобраны данные 21 клинического исследования. Азитромицин назначался в общей дозе 1,5 г в течение 3 (16 исследований) или 5 (5 исследований) дней. В анализ были включены 3565 пациентов с обострением хронического бронхита. 1845 пациентов принимали азитромицин и 1720 — другие антибактериальные препараты. В качестве препаратов сравнения использовали амоксициллин (2 исследования), амоксициллин/клавуланат (6 исследований), амоксициллин/сульбактам (1 исследование), цефуроксим аксетил (1 исследование), цефаклор (3 исследования), кларитромицин (2 исследования), рокситромицин (4 исследования), диритромицин (1 исследование), ципрофлоксацин (1 исследование), моксифлоксацин (2 исследования). В нескольких исследованиях азитромицин сравнивали с комбинацией антибиотиков. Проведенный анализ показал, что азитромицин обладает такой же клинической эффективностью, как и другие антибиотики. При этом не было достоверных отличий в частоте эрадикации возбудителей при приеме азитромицина и других препаратов. В группе пациентов, принимавших азитромицин, частота побочных эффектов составила 12,5% (167 из 1325), в группе пациентов, принимавших другие антибиотики – 12,2% (159 из 1298) (р=0,65).
Еще одно перспективное направление применения макролидов и, в частности, азитромицина – у больных с муковисцидозом. Это заболевание характеризуется постоянным рецидивирующим течением с развитием воспалительных явлений в легких и присоединением вторичной инфекции. Лечение легочного муковисцидоза включает антибиотики, муколитики и противовоспалительные препараты. Все эти эффекты свойственны макролидам, что позволило предположить их положительный эффект в терапии муковисцидоза. В течение 2 лет в 23 клинических центрах в США было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого было оценить влияние терапии азитромицином на функциональное состояние легких у больных муковисцидозом. В исследование было рандомизировано 185 больных с диагнозом муковисцидоз. Критериями включения были: возраст старше 6 лет, инфицированность Pseudomonas aeruginosa более 1 года, объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) выше 30%. Участники были стратифицированы по ОФВ1 (прогнозируемый >60% против <60%), по весу (менее 40 кг, 40 кг и более) и по месту лечения (центру). Пациенты опытной группы (n=87) получали по 250 мг (вес <40 кг) или 500 мг (вес >40 кг) азитромицина внутрь 3 раза в неделю в течение 168 дней, пациенты группы контроля (n=98) получали плацебо. В группе пациентов, получавших азитромицин, отмечено улучшение показателей функции внешнего дыхания. Так, среднее увеличение ОФВ1 составило 0,097 л (стандартное отклонение 0,26) на 168–й день терапии по сравнению с 0,003 л (стандартное отклонение 0,23) в группе плацебо (средняя разница 0,094 л, 95% доверительный интервал 0,023-0,165, р=0,009). У пациентов, получавших азитромицин, риск развития обострения был ниже, а вес в конце исследования на 0,7 кг выше, чем у пациентов контрольной группы (95% доверительный интервал 0,1-1,4 кг, р=0,02). Полученные результаты дали основание утверждать, что длительный прием азитромицина улучшает течение заболевания [20].
Таким образом, несмотря на более чем 20-летнее использование азитромицин остается одним из наиболее эффективных и безопасных антимикробных препаратов. Он обладает высокой клинической эффективностью (в том числе и против внутриклеточных возбудителей) и целым рядом неантибактериальных эффектов, что существенно повышает его эффективность и расширяет возможности его использования.

Литература.
1. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumonia в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1). Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер., 2002; 4: 267 – 277.
2. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Consilium medicum., 2002; 4 (1), 4 – 10).
3. Т akker K. M. et al. Pharmacokinetics of Azithromycin oral suspension following 12 mg/kg/day (maximum 500 mg/day) for 5 days in nonfasting Pediatric patients. Abstract 09.13. ISMAS, 5, Bologna, 2002.
4. Simicevic V.N. et al. Lack of effect of food on the bioavailability of oral azithromycin tablets. Clin. Drug Invest. 1998; 16 (5): 405 – 410.
5. Amsden G. Advanced_generation macrolides: tissue_directed antibiotics. Int. J. Antimicrob. Agent, 2001; 18,Suppl. 1: 11–15
6. Peters D.H., Friedel H.A., McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drug 1992;44:750–799.
7. Kraft M., Cassel G.H., Pak J et al. Chest. 2002 ; 121, 1782-1788
8. Labro M.T. Antibiotics as anti-inflavvatory drugs. Curr. Op. Investig. Drugs. 2002; 3, 61-68.
9. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest. 2004; 125, Suppl., 41S – 51S.
10. Применение антибиотиков макролидов в клинической практике. Методические рекомендации. Под общей редакцией А.Л.Верткина. М. 2000.
11. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под редакцией Л.С.Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н.Козлова. М. 2002
12. Peters D.H., Friedel H.A., McTavish D. Azithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drug 1992;44:750–799.
13. Аmerican Thoracic Society: Guidelines for the management of adults with сommunity_acquired pneumonia (2001) Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163: 1730–1754.
14. Contopoulos_Ioannidis D., Ioannidis J., Chew P., Lau JMeta_analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother. 2001; 48: 691–703.
15. Lieberman D., Schlaeffer F., Boldur I. et al. Multipal pathogens in adult patients admitted with community-acquired pneumonia: a one year prospective study of 346 consecutive patients. Thorax 1996; 51: 179 – 184.
16. Amsden GW, Baird IM, Simon S, Treadway G. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2003;123:772-77.
17. Schouenborg P, Gerdes N, Rasmussen HH, et al. Azithromycin versus pivampicillin in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Int Med Res 2000;28:101-10.
18. Bradbury F. Comparison of azithromycin versus clarithromycin in the treatment of patients with lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993;31(suppl. E):153-62.
19. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Инфекции нижних дыхательных путей. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под ред. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов Боргес, Москва, 2002 с. 219–225.
20. Saiman L., Marshall B.C., Maier-Hamblett N., Burns J.L., Quittner A.L., Cibene D.A. et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa. JAMA. 2003; Vol 290 (13):1749-1756

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak