Белара – вариант современной контрацепции

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 10.01.2006 стр. 9
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Белара – вариант современной контрацепции // РМЖ. 2006. №1. С. 9

Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие синтеза женских половых стероидов – гормонов, отвечающих за репродуктивную функцию. Открытие половых гормонов стало новым этапом в развитии контрацепции. 38 лет прошло с момента, когда впервые в 1923 году австрийский физиолог Ludwig Haberlant предложил использовать гормоны для «гормональной стерилизации», и до появления в 1961 году первого, одобренного Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США, противозачаточного средства Enovid, содержащего 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрелацетата. Внедрение в клиническую практику оральных контрацептивов (ОК) связано с именем американского ученого G. Pincus (1960), который показал, что комбинированные эстроген–гестагенные препараты подавляют овуляцию у 100% женщин.

Создание оральных гормональных контрацептивов (ОГК) стало революцией в контрацепции, так как они обладали почти 100–процентной эффективностью. Сегодня во всем мире ОГК принимают приблизительно 80 миллионов женщин. За прошедшие десятилетия число женщин, использующих гормональные контрацептивы, увеличилось в несколько раз, что, в свою очередь, привело к активному росту рынка противозачаточных препаратов.
История существования ОГК характеризуется непрерывным развитием, поиском новых средств. В процессе усовершенствования менялся их количественный и качественный состав. Первые ОГК содержали высокие дозы как эстрогенов, так и прогестагенов. Учитывая, что эстрогены при их приеме способны повышать прокоагуляционные факторы системы гемостаза, в 60–е годы XX века это привело к увеличению частоты тромбозов и тромбофлебита у женщин, принимавших ОГК, а риск смерти от тромбоэмболии возрастал на 40%. Снижение дозы этинилэстрадиола до 50 мкг сопровождалось значительным уменьшением этих побочных действий [Inman W. et al., 1990]. Однако последние данные показали, что гестагены играют роль также в возникновении осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы. Поэтому исследователи пришли к выводу, что целесообразно снижение дозы обоих гормонов. Особого внимания заслуживают прогестагены нового поколения: дезогестрел, гестоден, норгестимат. Высокое сродство к рецепторам прогестерона позволило использовать их в низких дозах для надежной контрацепции. Основное их достоинство заключается в незначительном воздействии на липидный спектр крови. Это позволяет обеспечить практически полную безопасность современных низкодозированных оральных контрацептивов с учетом противопоказаний к их применению. Стало очевидным, что для надежной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в ОК. В настоящее время дозы эстрогенного компонента в контрацептивах снижены в 3–5 раз, а гестагенного в 5–20 раз по сравнению с монофазными контрацептивами первого поколения. В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, доза эстрогенного компонента в КОК не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола.
КОК при правильном применении обладают практически 100–процентной контрацептивной эффективностью. А наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения препаратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,04.
Наибольшее распространение получили комбинированные препараты. Они являются самым популярным методом контрацепции. В 2002 году в Германии эти препараты использовали более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, в Нидерландах более 40% женщин, в Бельгии и Франции 50%.
Механизм действия КОК достаточно сложен. На сегодняшний день общепризнанным является утверждение об оказании действия КОК на 5 различных уровнях: прямого на ЦНС и опосредованного – на яичники, маточные трубы, цервикальную слизь и эндометрий.
1. КОК действуют центрально на уровне гипоталамо–гипофизарной системы. Известно, что эстрогенный компонент КОК, являющийся супрессором овуляции, подавляя циклическую секрецию гонадотропин–релизинг–гормона в гипоталамусе, подавляет в дальнейшем секрецию гонадотропного гормона ФСГ, что приводит к снижению овариальной активности и созреванию фолликулов. В результате такого действия эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. Как следствие этого, не происходит стимуляция пика ЛГ в середине цикла, что совместно с отсутствием зрелых фолликулов и обусловливает подавление овуляции. Рядом исследований также показана корреляция между способностью стероидов активировать обмен дофамина в дофаминергических нейронах тубероинфундибулярной зоны гипоталамуса и их свойством блокировать овуляцию (Fuxe K. et al., 1971). Эти данные позволяют рассматривать КОК как препараты нейротропного действия.
2. КОК оказывают непосредственное влияние на яичники («овариальный механизм действия»). Секреция эстрогенов снижается в 2 раза. Содержание в плазме эстрадиола очень низкое и обычно соответствует ранней пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с таковым у постменопаузальных женщин – они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов. Прямое действие ОК на яичник доказывается тем, что на фоне их приема нарушается ответная реакция на введение экзогенных гонадотропинов и, как правило, исчезают фолликулярные кисты.
3. КОК замедляет перистальтику маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.
4. Под влиянием КОК снижается содержание сиаловой кислоты в слизи цервикального канала, что способствует изменению ее биохимических свойств. Слизь становится более вязкой и резистентной для пенетрации сперматозоидов.
5. КОК могут влиять на эндометрий, нарушая имплантацию бластоцисты. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе, и в нем появляется преждевременная секреторная трансформация желез, а иногда и атрофические изменения; в строме отмечается децидуальноподобная трансформация. При воздействии КОК на эндометрий стромальный компонент всегда преобладает над железистым. Железы не достигают полного развития, как это имеет место в нормальном менструальном цикле, что приводит к появлению абортивной секреции в эпителии. Подвергается значительным изменениям и сосудистая сеть эндометрия: имеет место полное угнетение развития спиральных артерий, а вместо них развивается разветвленная сеть капилляров, особенно в поверхностных слоях слизистой матки. Все эти изменения приводят к тому, что эндометрий становится малопригодным для имплантации и развитию бластоцисты.
Гормональные контрацептивы влияют также и на другие системы организма, оказывая биохимическое, метаболическое и иммунологическое воздействие.
Химическая структура гормональных контрацептивов близка к натуральным эстрогенам и прогестерону и представляют из себя полициклические структуры с циклопентано–пергидрофенантреновой основой молекулы, состоящей из 17 атомов углерода, помимо органических боковых цепей. Синтетические эстрогены, используемые в настоящее время в ОК, представлены этинилэстрадиолом (взамен устаревшего местранола). Это обусловлено тем, что более 80% активного вещества местранола (3–метил деривата ЕЕ) претерпевало метаболические изменения, что делало его менее активным. А конечным результатом метаболических превращений местранола являлся именно этинилэстрадиол. Синтетические прогестагены не обладают всеми характеристиками натурального прогестерона – они обладают в 80–300 раз большей биологической активностью по сравнению с натуральным прогестероном из–за их меньшей способности к окислению. Различия в структуре и действии различных стероидов заключаются в наличии гидрокси–, кето–, метиловых и других группах, связанных с основной структурой молекулы, а также положением и числом двойных связей в боковых цепочках. Таким образом, изменяя эти параметры, получают стероиды с различным биологическим действием, которое может быть преимущественно эстрогенным, антиэстрогенным, прогестагенным, андрогенным, глюкокортикоидным, анаболическим. Этот эффект напрямую зависит от изменения химической структуры гормона. Итак, эстрогенная активность линестренола обусловлена отсутствием кето–группы у атома углерода, находящейся в 3–м положении, наличием двойной связи в этой позиции кольца А и длиной боковой цепи атома углерода в положении 17. А анаболический эффект связан с наличием боковой цепи С17 метиловых или этиловых групп.
Эффективность прогестагенов определяется по следующим параметрам: способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Все прогестагены, поступая в кровь, связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и тем самым оказывают свое биологическое действие.
Эстрогены всасываются в верхней части тонкого кишечника и через портальную систему попадают в печень. В печени образуются метаболиты этих гормонов (сульфаты и глюкурониды) (эффект первичного прохождения). Несвязанные эстрогены попадают в общий кровоток и являются биологически активными. А конъюгированные эстрогены (до 40% этинилэстрадиола) попадают с желчью обратно в кишечник. До 40% этинилэстрадиола проходит через печень и возвращается в кишечник, где кишечные бактерии отделяют сульфатные и глюкуроновые группы от этинилэстрадиола и происходит повторное всасывание активного гормона. Медикаменты, которые подавляют бактериальную флору кишечника (антибиотики широкого спектра действия и др.), могут снизить количество активного этинилэстрадиола и, следовательно, могут снизить уровень его в крови и эффективность.
Прогестагены – производные 19–нортестостерона (линестренол, норэтистерон, норэтинодрел) – при первичном прохождении через печень теряют до 40% своей активности, в отличие от гонанов (левоноргестрел, норгестимат, гестоден), на которые практически не влияет обмен веществ в печени. Эти прогестагены сохраняют свою активность в течение 24 часов. По своей активности норгестрел почти в 9 раз сильнее прогестерона и в 80 раз сильнее норэтистерона. В то же время левоноргестрел в 10 раз активнее норэтинодрона и этинодиол ацетата. В дальнейшем около 21% прогестагенов элиминируется в течение недели с мочой, 33% с желчью и 17% – с фекалиями. Конечным продуктом метаболизма является 17–этинил–3–бета, 17–дигидрокси–5(10)–эстроген. Около 3% прогестагенов в процессе метаболизма превращается в эстрогены. На активность прогестагенов оказывает влияние их связывание с альбуминами и глобулинами. Связываясь с глобулинами, стероиды становятся неактивными. Связывание с альбуминами неспецифично и непрочно. Только свободный прогестаген может связываться с рецепторами того или иного органа и оказывать на него то или иное воздействие (табл. 1).
В литературе существует различное деление контрацептивных средств по их эффективности, составу, приемлемости и т.д.
Все гестагены, входящие в состав ОК, являются дериватами 19–нортестостерона или 17a–гидроксипрогестерона.
Производные 19–нортестостерона наиболее широко используются в гормональной контрацепции. Все прогестагены из подгруппы норэтистерона в организме превращаются в норэтистерон. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%. Наиболее сильно действующим 19–норстероидом является левоноргестрел. У него более длительный период полураспада, так как на него не влияет обмен веществ в печени, что делает его 100% биологически активным. Оральные норстероиды сохраняют активность в течение 24 ч. Продолжительный их прием ведет к относительной атрофии желез эндометрия. Некоторые производные 19–нортестостерона обладают незначительным андрогенным действием (левоноргестрел). Однако дозы прогестагенов, применяемые в гормональной контрацепции, не вызывают вирилизации. Прогестагены в больших дозах представляют собой слабые анаболики и могут способствовать появлению угрей, гипертрихоза. В отличие от тестостерона они не усиливают либидо.
Существует также большая группа производных 17a–гидроксипрогестерона, которые хоть и реже, но применяются в некоторых гормональных контрацептивах. Сам 17a–гидроксипрогестерон, являясь натуральным гормоном, при оральном приеме не обладает контрацептивным действием. Для этого применяют синтетические производные, которые способны подавлять овуляцию без андрогенного или анаболического эффекта. Их также можно разделить на 2 подгруппы:
1) производные 17–оксипрогестерона: хлормадинон ацетат, 17–оксипрогестерон капронат, медроксипрогестерон ацетат, ципротерон ацетат, мегестрол ацетат.
2) производные ретропрогестерона: дидрогестерон
Синтетические производные 17–оксипрогестерона блокируют овуляцию без андрогенного, анаболического или эстрогенного воздействия.
На сегодняшний день особое место среди гестагенов, входящих в состав КОК, занимают прогестагены – производные 17a–гидроксипрогестерона. В отличие от других гестагенов, являющихся производными нортестостерона они представляют собой производное прогестерона с антиандрогенными свойствами, которые потенцируют защитное действие эстрогенов на сердечно–сосудистую систему. В дополнение к этому позитивному эффекту производные 17a–гидроксипрогестерона (как антиандрогены) способны уменьшать клинические проявления андрогенизации.
В 2003 году немецкая фармацевтическая компания Грюненталь ГмбХ выпустила на российский рынок новый низкодозированный монофазный комбинированный оральный контрацептив «Белара», содержащий 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 2 мг хлормадинона ацетата. Дозировка ЭЭ в 30 мкг является оптимальной и практически не вызывает эстроген–зависимых побочных эффектов, таких как повышение массы тела, ухудшение состояния варикозных вен, психоэмоциональных нарушений, мастодинии. Более низкая ежедневная доза ЭЭ не всегда обеспечивает адекватный контроль цикла и может вызывать побочные эффекты, связанные с недостаточностью эстрогенов (головную боль, снижение либидо, уменьшение молочных желез, сухость влагалища и др.). Содержащийся в препарате хлормадинон – гестаген с улучшенными клинико–фармакологическими свойствами. Особенностями фармакокинетики хлормадинона являются 100%–ная биодоступность, отсутствие первичного метаболизма в печени и антиандрогенный эффект.
На сегодняшний день современный КОК «Белара» благодаря высокой эффективности, а также минимальному биохимическому, метаболическому и иммунологическому воздействию на организм достойно занимает лидирующее место среди ОГК. Благодаря практически полной безопасности Белара, как и все современные низко– и микродозированные КОК, может быть использована и женщинами старше 40 лет (с учетом противопоказаний к его применению).
Исследования, проведенные в последние годы, указывают на положительное лечебное и профилактическое действие КОК «Белара», которое непосредственно не связано с его контрацептивным эффектом. В связи с тем, что Белара, как и все КОК, состоит из синтетических аналогов естественных половых стероидов, обладающих способностью оказывать влияние на гипоталамо–гипофизарную и половую систему женщины, она нашла широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. Как контрацептивный, так и лечебный эффект КОК «Белара» обусловлены одним и тем же механизмом действия, основанном на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. В связи с тем, что механизм действия КОК «Белара» на отдельные звенья репродуктивной системы неоднозначен и может варьировать в зависимости от длительности приема и исходного состояния гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы, клинические аспекты его применения различны. В настоящее время наиболее хорошо изученными являются лечебные аспекты КОК «Белара»:
• Был изучен «ребаунд»–эффект после отмены его приема, что позволило использовать этот КОК для лечения эндокринного бесплодия, обусловленного неполноценной лютеиновой фазой. Идея приема КОК с этой целью заключается в кратковременном торможении всей кольцевой гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы с последующим восстановлением ее функции. Это явление получило название «ребаунд», что в переводе с английского означает «отдача, рикошет». Период приема КОК с этой целью составляет 2–3 менструальных цикла.
• Снижает частоту внематочной беременности.
• Снижает частоту воспалительных заболеваний органов малого таза. Это происходит благодаря воздействию гестагенного компонента препаратов на цервикальную слизь, которая затрудняет восходящее проникновение различных возбудителей инфекции в матку, маточные трубы, яичники.
• Снижает частоту развития ретенционных образований яичников, доброкачественных новообразований и рака яичников. Известно, что фактором риска для возникновения рака яичников является «непрерывная овуляция». Часто повторяющаяся повторная травматизация поверхностного эпителия яичников в результате овуляций с последующей репарацией эпителия на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. Учитывая, что при применении КОК происходит блокирование овуляции, вполне логично профилактическое действии в отношении развития рака яичников.
• Снижает риск развития и частоты доброкачественных новообразований молочных желез в связи с его ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы в этом органе.
• Снижает риск развития рака эндометрия. Это связано не только со специфическим антипролиферативным воздействием КОК на эндометрий, но и с непосредственным тормозящим влиянием КОК на митотическую активность клеток эндометрия.
• Снижает риск развития колоректального рака.
• Снижает частоту дисфункциональных маточных кровотечений. Использование КОК приводит к морфологическим изменениям в эндометрии: уменьшается митотическая активность клеток, количество и диаметр желез, снижается отек стромы.
• Облегчает симптомы дисменореи. В развитии дисменореи ведущую роль играет локальное увеличение простагландинов F2a и Е2, метаболитов арахидоновой кислоты, тромбоксана А2, а также вазопрессина. КОК приводит к снижению эстрогенного влияния на эндометрий и уменьшению выделения вышеперечисленных субстратов.
• Купирует симптомы манифестной овуляции.
• Уменьшает проявления предменструального синдрома за счет стабилизации уровня яичниковых стероидов на протяжении менструального цикла.
• Положительно влияет на течение железодефицитной анемии. Это обусловлено уменьшением потери крови во время менструальноподобных реакций, которые, как правило, значительно короче и менее обильны, чем менструации.
• Обладает терапевтическим воздействием при гиперандрогении и связанных с ней патологических состояний кожи женщин (гирсутизм, акне, аллопеция, себорея).
• Положительно влияет на минеральный обмен костей. Женщины, использующие КОК, имеют большую массу костной ткани, что связано с повышением концентрации Cа2+ в плазме крови и его отложением в костях, что способствует профилактике постменопаузального остеопороза.
• Является оптимальным методом ведения пациентов с врожденными и наследственными коагулопатиями: болезнь Виллебрандта, дефицит фактора VII, носительство гемофилии А, тромбоцитопатия. Применение КОК уменьшает геморрагические проявления заболевания, в том числе гиперменорею и частоту апоплексии яичника, снижая уровень нетрудоспособности таких больных.
• Положительно влияет при пептической язве желудка, язве 12–перстной кишки, ревматоидном артрите, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.
В настоящее время более 90% женщин, применяющих ОГК, используют именно низко– и микродозированные ОК. Среди них одним из перспективных можно считать современный КОК «Белара» благодаря его эффективности, безопасности, хорошей переносимости.

Литература
1. Прилепская В.Н., Куземин А.А., Назарова Н.М. Оральные контрацептивы нового поколения. //Гинекология. 1999, №1, 4–5.
2. Baird D.T., Glasier A.F. Hormonal contraception.//N.Eng.J.Med. 1993, Vol.328, 1543–9.
3. Newton J.R. Classification and comparison at per oral contraceptives containing new generation progestins.//Human Reproduction Update. 1995, Vol.1, №3, 231–63.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak