Бета–адреноблокаторы: взгляд XXI века

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 20.05.2006 стр. 737
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Подзолков В.И., Осадчий К.К. Бета–адреноблокаторы: взгляд XXI века // РМЖ. 2006. №10. С. 737

Применение b–адреноблокаторов (b–АБ) в медицине насчитывает уже без малого 50 лет. Впервые С. Powell и J. Slater применили b–АБ для блокады b–адренорецепторов еще в 1958 г., всего через десять лет после открытия R. Ahlquist самих рецепторов, а в 1964 г. B. Prichard и P. Gillam впервые сообщили о применении пропранолола при артериальной гипертензии (АГ). В дальнейшем были синтезированы новые препараты этого класса, значительно расширились области их применения. За исследования b–АБ J.W. Black в 1998 г. был удостоен Нобелевской премии.

К настоящему времени b–АБ можно считать одними из наиболее хорошо изученных препаратов, с большим опытом по их применению. В 2004 г. Комитетом экспертов Европейского общества кардиологов был опубликовано соглашение по b–АБ, суммирующее имеющиеся на сегодня данные по данному классу препаратов [1]. Однако и по сей день существует ряд дискуссионных положений, касающихся терапии b–АБ, поэтому их изучение продолжается, преподнося подчас весьма неожиданные результаты.
В настоящей публикации мы сосредоточили внимание на вопросах применения b–АБ при АГ, ИБС и ХСН.
Фармакологические свойства b–АБ
b–АБ представляют собой весьма гетерогенную в фармакологическом отношении группу препаратов, единственным общим свойством которых является способность к конкурентной обратимой блокаде b–адренорецепторов 1 и/или 2 типа. Таким образом фармакодинамические эффекты b–АБ обусловлены блокадой естественной адренергической стимуляции этих рецепторов. Основные механизмы действия b–АБ включают [1,2]:
• Антигипертензивное действие за счет снижения сердечного выброса; угнетения секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады b1–адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек; блокады пресинаптических b–адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний; снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.
• Антиишемическое действие за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде на фоне снижения частоты сердечный сокращений (ЧСС), снижения сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД); улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения.
• Улучшение функции желудочков за счет описанного выше антиишемического эффекта; блокады гистотоксического действия высоких концентраций катехоламинов (КА); угнетения опосредованного КА высвобождения свободных жирных кислот, нарушающих метаболизм кардиомиоцитов; восстановления количества b–адренорецепторов и снижения окислительного стресса.
• Антиаритмическое действие за счет снижения ЧСС, уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма, замедления проведения и усиления рефрактерного периода в атрио-вентрикулярном узле, уменьшения влияния катехоламинов и ишемии и др. b–АБ обладают антифибрилляторной активностью.
Описаны и иные механизмы действия b–АБ: уменьшение апоптоза, угнетение агрегации тромбоцитов и др. [3,4].
Выделяют b1–селективные (кардиоселективные) препараты, блокирующие преимущественно b1–адренорецепторы и неселективные b–АБ, блокирующие b1– и b2–адренорецепторы примерно в равной степени (табл. 1).
b1–селективные b–АБ имеют ряд существенных преимуществ перед неселективными: они значительно меньше повышают периферическое сосудистое сопротивление, в большей степени уменьшают выраженность вазоконстрикторной реакции на КА и, следовательно, более эффективны у курильщиков, реже вызывают гипогликемию у больных сахарным диабетом (СД), реже вызывают синдром отмены. b1–селективные b–АБ более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, в меньшей степени изменяют липидный состав крови. Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных b–АБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки b1–селективность уменьшается.
В настоящий момент среди доступных b–АБ наибольшей b1–селективностью обладают бисопролол и небиволол.
b–АБ различаются и по наличию внутренней симпатомиметической активности (ВСА), то есть способности наряду с блокадой одновременно и стимулировать b–адренорецепторы, а также по наличию дополнительных свойств, прежде всего вазодилатирующих (карведилол, небиволол). Важное значение имеет растворимость b–АБ в жирах и воде. По липофильности все b–АБ можно разделить на гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные (бисопролол).
Липофильные b–АБ характеризуются высокой биодоступностью и быстротой всасывания, относительно короткими периодами полувыведения, способностью проникать в ЦНС. Необходимо учитывать, что липофильные b–АБ могут накапливаться при поражениях печени, отрицательно взаимодействовать с рядом препаратов, обусловливать большую частоту побочных эффектов со стороны ЦНС. Но, с другой стороны, такие b–АБ более эффективны. В двух мета–анализах было показано, что у больных перенесших инфаркт миокарда (ИМ) только липофильные b–АБ без ВСА обладают кардиопротективным действием [5,6].
Гидрофильные b–АБ хуже абсорбируются, имеют большие периоды полувыведения, экскретируются почками. Поэтому при поражении почек возможно накопление этих препаратов.
Особое место занимает бисопролол. Будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в жирах, так и в воде, этот препарат имеет 2 пути элиминации – почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия (с циметидином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). В то же время сохраняются высокая биодоступность и фармакодинамические преимущества липофильных b–АБ.
Основные побочные эффекты b–АБ представлены в таблице 2.
Необходимо отметить, что многие побочные эффекты b–АБ обусловлены блокадой b2–адренорецепторов, что отчетливо проявляется при использовании неселективного b–АБ пропранолола. Применение высокоселективных b–АБ, таких как бисопролол, сопряжено с меньшим количеством побочных действий.
b–АБ в лечении
артериальной гипертензии
В настоящее время b–АБ рассматриваются в качестве антигипертензивных средств первого ряда как зарубежными [7,8], так и отечественными рекомендациями [9].Мета–анализ 18 исследований b–АБ и диуретиков в малых и больших дозах, включивший 48 220 пациентов со средним сроком наблюдения около 5 лет, показал, что b–АБ, обеспечивая среднее снижение АД на 5–6 мм рт.ст., достоверно уменьшали риск инсульта и застойной сердечной недостаточности, тогда как влияние на общую смертность, сердечно–сосудистую смертность и частоту развития ИБС оказалось недостоверным [10].На сегодняшний день очевидно, что антигипертензивное действие присуще всем представителям этого класса препаратов [1], однако влияние на конечные точки отдельных препаратов может существенно различаться.
В 1998 г. Messerli и соавт. [11] провели мета–анализ результатов рандомизированных испытаний b–АБ у больных старше 60 лет и обратили внимание на низкую антигипертензивную эффективность b–АБ у пожилых больных. В трех исследованиях атенолол был эффективным в 33–48% случаев, метопролол – в 22%, а пиндолол – в 28%. Интересно, что у 83% пожилых больных, включенных в рандомизированные исследования, использовался атенолол, и именно с этим, возможно, связан вывод о неэффективности b–АБ в этой группе пациентов. Ранее исследование MRC показало, что атенолол малоэффективен у пожилых больных с АГ, так как оказался неспособным снизить ни частоту коронарных событий, ни общую смертность и смертность от сердечно–сосудистых причин [12]. В то же время антигипертензивная эффективность бисопролола не зависела от возраста и составила 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% у больных старше 60 лет [13].
2005 г. принес новые данные, вызвавшие бурную дискуссию о месте b–АБ и, в частности, атенолола в современной антигипертензивной терапии. В рандомизированном исследовании ASCOT–BPLA, включавшем 19257 пациентов с АГ и минимум тремя факторами риска, сравнивались два режима терапии: амлодипином с добавлением при необходимости периндоприла и атенололом с добавлением при необходимости бендрофлуметиазида. Исследование было прекращено досрочно, так как было выявлено существенное преимущество терапии антагонистом кальция и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): в группе амлодипина частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно–сосудистых событий и вмешательств на 16%, а общая смертность – на 11%. Частота нефатального инфаркта миокарда снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе атенолола частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше (на 30%) [14]
В недавно опубликованном мета–анализе 9 рандомизированных испытаний с участием атенолола было отмечено, что в 4 исследованиях (6825 пациентов) атенолол в сравнении с плацебо не влиял на общую смертность, сердечно–сосудистую смертность и частоту ИМ. При сравнении лечения атенололом с другими режимами терапии (5 исследований, 17671 пациент) были отмечены повышение общей смертности в группе атенолола (ОР 1,13), тенденция к увеличению частоты инсульта и сердечно–сосудистой смертности. Это позволило авторам высказать серьезные сомнения в принципиальной приемлемости атенолола как антигипертензивного препарата и как средства сравнения в многоцентровых контролируемых исследованиях антигипертензивной терапии [15].
Последующий более крупный мета–анализ [16], проведенный этой же группой авторов, включавший 13 контролируемых испытаний (105951 пациент), показал, что при терапии b–АБ по сравнению с другими препаратами относительный риск инсульта был на 16% выше, а при сравнении с плацебо риск инсульта на фоне лечения b–АБ снизился на 19%, что примерно вдвое ниже, чем было показано в предыдущих мета–анализах [10].
Полученные данные заставляют в очередной раз усомниться в правильности тезиса о том, что главная цель антигипертензивной терапии – снижение АД и именно это (независимо от эффекта выбранного препарата) определяет влияние лечения на различные конечные точки. Кроме того, это позволило известным экспертам в области АГ N. Kaplan и L. Opie поставить вопрос о пересмотре отношения к b–АБ и отнесении их к антигипертензивным препаратам третьей (!) линии [17]. Можно ли безоговорочно согласиться с этим мнением? Нам представляется, что полученные данные в отношении атенолола не могут быть перенесены на остальные b–АБ, несмотря на очевидный факт, что антигипертензивное действие является класс–эффектом данной группы препаратов. Во–первых, во многих исследованиях, включенных в мета–анализы, атенолол применялся 1 раз в сутки, что, как известно, не позволяет обеспечить стабильный 24–часовой контроль АД. Во–вторых, существенные фармакокинетические и фармакодинамические различия между отдельными b–АБ позволяют полагать, что более современные b1–селективные липофильные b–АБ могут быть гораздо эффективнее атенолола.
В частности, бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим b–АБ, но по ряду показателей превосходит их. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности у пациентов с гиперсимпатикотонией [18]. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно [19].
Антигипертензивное действие бисопролола не уступает таковому блокаторов кальциевых каналов (нифедипина) и иАПФ (эналаприла) [20,21]. Важно отметить, что в сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 месяцев, бисопролол в дозе 10–20 мг/сут. вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что было сопоставимо с эффектом иАПФ (эналаприл в дозе 20–40 мг/сут.) [22]. Существенным преимуществом бисопролола является практическое отсутствие влияния на уровень глюкозы крови у больных сахарным диабетом, при этом не требуется коррекции доз гипогликемизирующих средств [23,24], что особенно важно, учитывая распространенность метаболического синдрома у больных АГ.
Таким образом, нам представляется, что вопрос о месте b–АБ в современной антигипертензивной терапии требует дальнейшего изучения и должен рассматриваться через призму эффективности отдельных b–АБ, а не класса в целом.
b–АБ в лечении
ишемической болезни сердца
Изучение эффективности b–АБ у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) было начато еще в 60–е годы XX века. Их применение при ИМ имеет своей целью предупредить нежелательные последствия гиперсимпатикотонии, ограничить зону некроза и препятствовать возникновению жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма [25]. Кроме того, b–АБ обладают выраженным антиангинальным эффектом, а в комбинации с иАПФ замедляют ремоделирование левого желудочка [26]. Фактическим основанием для применения b–АБ при ИБС и, в частности, при ИМ стали результаты исследования BHAT, включавшего 3882 больных на 5–21–й день после ИМ, из которых 1961 получал терапию пропранололом в течение 25 мес. В результате смертность в группе пропранолола по сравнению с плацебо снизилась на 26%, число случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) – на 28%, а число повторных ИМ и коронарных смертей – на 23% [27,28]. В последовавшем вскоре рандомизированном испытании GMT было показано, что применение метопролола у больных, перенесших 2 суток назад ИМ, уменьшает общую смертность на 36%, а также снижает частоту развития фибрилляции желудочков и способствует уменьшению зоны инфаркта [29]. Даже кратковременное (в течение 15 дней) применение метопролола в остром периоде ИМ (исследование MIAMI) позволило снизить смертность пациентов высокого риска на 26% [30], хотя достоверного влияния на общую смертность отмечено не было.
Ретроспективный анализ Cooperative Cardiovascular Project, в который вошли 200000 больных ИМ на фоне терапии b–АБ, убедительно показал снижение уровня летальности вне зависимости от пола, возраста, сопутствующих заболеваний, фракции выброса и ЧСС [31].
В относительно недавнем исследовании CAPRICORN (2001 г.) 1959 пациентов с ИМ (2–21–й день заболевания) и фракцией выброса ниже 40% были рандомизированы на группы, получавшие, помимо терапии иАПФ карведилол или плацебо. В группе карведилола общий уровень смертности был достоверно ниже (12%) по сравнению с группой плацебо (15%). Итоги данного исследования позволяют сделать вывод о целесообразности применения b–АБ у больных, перенесших ИМ, даже при выраженном снижении сократительной функции миокарда [32].
Важно отметить, что хотя собственно антиангинальное действие b–АБ можно расценивать как класс–эффект, эффективность во вторичной профилактике ИМ показана не для всех представителей этого класса. Крупные мета–анализы [5,6,33] показали, что эффективность b–АБ во вторичной профилактике ИМ не зависит от наличия или отсутствия b1–селективности, но отчетливо связана с отсутствием ВСА и липофильностью. Так, липофильные b–АБ без ВСА (бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол) снижают смертность в среднем на 20–30%, тогда как ни гидрофильные (атенолол, соталол), ни b–АБ с ВСА такого эффекта не оказывают. Наибольшая эффективность вторичной профилактики ИМ с помощью b–АБ наблюдается у лиц высокого риска, с сопутствующим СД, у пожилых, имеющих желудочковые нарушения ритма [1,5,6,33].
Эффективность b–АБ во вторичной профилактике ИМ во многом обусловлена их способностью снижать частоту ВСС. Снижение частоты ВСС на фоне b–АБ связано как с их антиаритмической активностью (b–АБ – антиаритмические препараты II класса по Vaugan, Willams), так и с непосредственным антифибрилляторным эффектом, что подтверждено в множестве исследований у больных с ИМ, систолической дисфункцией ЛЖ и клинически выраженной ХСН. Мета–анализ 12 исследований по применению b–АБ после ИМ показал, что b–АБ снижают риск ВСС на 30% [5]. В исследовании ATLAS, где испытывались высокие и низкие дозы иАПФ при ХСН III–IV ф.к., было показано, что только b–АБ и амиодарон достоверно снижают частоту ВСС (на 29 и 30% соответственно), тогда как иАПФ и ацетилсалициловая кислота достоверно не влияли на частоту ВСС, а нитраты ее существенно увеличивали [34]. Интересно, что по влиянию на общую смертность b–АБ превосходили как низкие, так и высокие дозы иАПФ (снижение на 22, 4 и 14% соответственно), амиодарон не влиял на общую смертность, а нитраты ее увеличивали. Ретроспективный анализ ECMA по итогам двух исследований EMIAT и CAMIAT, включивший 2687 пациентов, показал, что у больных, перенесших ИМ, b–АБ достоверно снижают риск как аритмической, так и неаритмической смерти [35]. В то же время амиодарон в обоих случаях был эффективен только в комбинации с b–АБ. В недавнем исследовании SCD–HeFT у больных с ХСН, которым имплантировали кардиовертер–дефибриллятор (КД) было в числе прочего отмечено, что установка КД в сочетании с b–АБ обеспечивает снижение риска смерти на 32%, тогда как при изолированной имплантации дефибриллятора снижение риска смерти было минимальным и недостоверным [36].
Тем не менее приведенные данные не означают, что для профилактики ВСС необходимо применять исключительно b–АБ в ущерб другим методам лечения, в частности использованию антиаритмиков III класса (амиодарона, соталола, в меньшей степени дофетилида и азимилида) и КД. Методом выбора может служить сочетанное использование КД и b–АБ, учитывая, что последние достоверно уменьшают количество срабатываний КД и продлевают срок службы этого устройства.
b–АБ в лечении хронической сердечной недостаточности
Длительное время считалось, что b–АБ противопоказаны при хронической сердечной недостаточности (ХСН) из–за известного отрицательного инотропного действия. Однако в 1979 г. K. Swedberg с соавт. на основании ретроспективных наблюдений отметили увеличение продолжительности жизни больных ДКМП с симптомами ХСН, получавших b–АБ. В 80–е годы анализ исследований по применению b–АБ при ИМ показал, что у больных ИМ с симптомами ХСН b–АБ снижали риск смерти даже более выражено, чем у больных с сохраненной систолической функцией сердца. Но только в 90–х годах прошлого века предположение о возможности применения b–АБ при ХСН было подтверждено результатами многоцентровых рандомизированных испытаний.
Первым испытанием b–АБ при ХСН стало небольшое (383 больных) исследование MDC, показавшее способность метопролола тартрата на 34% снижать риск смерти и необходимость пересадки сердца у больных с декомпенсированной ДКМП [37]. Однако изменений общей смертности при этом продемонстрировано не было. В исследовании CIBIS, включавшем 641 больного, применение бисопролола обеспечило 20%–ное снижение риска смерти (в целом оно оказалось недостоверным) [38]. При этом достоверные различия были отмечены только у больных с неишемической этиологией ХСН, а именно ДКМП. Хотя результаты этих исследований оказались недостаточно убедительными, они открыли новое направление в лечении ХСН – применение b–АБ и способствовали проведению дальнейших исследований.
В середине 90–х годов появился новый препарат – карведилол, сочетающий в себе свойства неселективного b–АБ и b–АБ. Американская программа изучения карведилола при ХСН, состоявшая из 4 различных исследований, включивших более 1000 больных, из которых почти 700 получали карведилол, продемонстрировала снижение риска смерти на фоне комплексного лечения карведилолом, иАПФ и гликозидами на 65% и снижение риска госпитализаций в связи с обострением ХСН на 27% [39]. Такие впечатляющие результаты заставили провести более строгий анализ, показавший, что в программе использовались разные критерии включения больных, разные дозы карведилола, а период наблюдения был слишком коротким. Однако последующее Австралийско–Новозеландское исследование карведилола у 415 больных ХСН на фоне ИБС выявило достоверное снижение риска госпитализаций на 23% и снижение частоты комбинации обострения ХСН и смертности на 26% [40]. Полученные данные позволили в 1997 г. впервые рекомендовать b–АБ, которым стал карведилол, для лечения умеренной ХСН (до III ф.к.) в комплексе с иАПФ и диуретиками [41]. Эффективность карведилола подтвердило и исследование COPERNICUS, включавшее 2289 пациентов с ХСН и ФВ ЛЖ <25%. Лечение карведилолом обеспечило достоверное снижение общей смертности на 35% [42].
Успех карведилола позволил высказать мнение о большей эффективности неселективных b–АБ при ХСН, особенно с учетом данных об изменении соотношения b1– и b2–адренорецепторов в миокарде больных ХСН [43], а также об уникальности карведилола, как препарата, обеспечивающего вазодилатацию, антипролиферативные и антиоксидантные эффекты.
Однако последовавшие вскоре результаты рандомизированных испытаний CIBIS II с использованием наиболее селективного на тот момент b–АБ бисопролола и MERIT–HF с использованием метопролола сукцината замедленного высвобождения опровергли эти предположения.
В исследование CIBIS II включили 2647 пациентов с ХСН III–IV ф.к. В группе бисопролола было отмечено достоверное снижение общей смертности (на 34%), внезапной смертности (на 49%), частоты госпитализаций, сердечно–сосудистой смертности. При этом положительный эффект отмечался у больных с различной этиологией ХСН, сопутствующими заболеваниями и разных возрастных групп. Так, у пациентов моложе 71 года лечение бисопрололом приводило к снижению общей смертности до 11% по сравнению с 16% в группе плацебо, а у больных старше 71 года до 16% по сравнению с 23% в группе плацебо. Относительный риск смерти в обеих возрастных группах существенно не различался (0,69 и 0,68 соответственно) [44].
Результаты другого крупного испытания MERIT–HF примерно в то же время показали эффективность еще одного b1–селективного b–АБ–метопролола сукцината замедленного высвобождения. Терапия метопрололом в дозе до 200 мг в сутки у 1990 из 3991 пациента с ХСН II–IV ф.к. обеспечила достоверное снижение общей смертности на 35%, внезапной – на 41%, сердечно–сосудистой смертности на 38%. Важно, что оба исследования были прекращены досрочно ввиду явного превосходства b–АБ над плацебо [45].
Особое место занимает исследование СОMET, в котором напрямую сравнивали два режима терапии – карведилолом в целевой дозе 25 мг 2 раза в сутки и метопролола тартратом в целевой дозе 50 мг 2 раза в сутки у 3029 больных ХСН II–IV ф.к. с низкой ФВ ЛЖ. Длительность наблюдения составила в среднем 57,9 месяцев, при этом средняя достигнутая доза карведилола составила 42 мг, а метопролола тартрата – 85 мг. В результате было установлено, что применение карведилола на 17% (р=0,0017) снизило смертность от всех причин по сравнению с метопролола тартратом [46]. Результаты данного исследования стали предметом оживленной дискуссии, в которой, в частности, обсуждались как возможные преимущества карведилола перед другими b–АБ, так и ставилась под сомнение эффективность метопролола. При критическом рассмотрении результатов исследования COMET становится очевидным, что: 1) использовалась иная, чем в исследовании МERIT–HF форма метопролола – короткодействующий тартрат, а не пролонгированный сукцинат; 2) достигнутая средняя доза метопролола существенно ниже, чем в исследовании МERIT–HF; 3) существуют сомнения в равной степени блокады b1–адренорецепторов, по крайней мере, в первые месяцы исследования. Таким образом, исследование COMET показало, скорее, не преимущества одного b–АБ над другим, а исключительную важность выбора при лечении ХСН не только самого препарата, но его формы и дозировки. В итоге эксперты Европейского общества кардиологов в согласительном документе по b–АБ [1] и в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. [47] рекомендуют к применению исключительно метопролола сукцинат замедленного высвобождения, а не тартрат.
Необходимо заметить, что во всех приведенных выше исследованиях b–АБ использовались в дополнение к проводимой терапии иАПФ и диуретиками.
Новым шагом в изучении эффективности b–АБ при ХСН стало исследование CIBIS III, в которое включались больные старше 65 лет с ХСН II–III ф.к. Проводилось сравнение двух режимов терапии: бисопролол в целевой дозе 10 мг/сут. или иАПФ эналаприл в целевой дозе 20 мг/сут. в первые 6 мес. с последующим переходом на совместный прием в течение 1,5 лет. В результате в группе бисопролола отмечено большее (на 30%), хотя и недостоверное (р=0,44) снижение смертности, чем в группе эналаприла [48]. Но наиболее значимым является тот факт, что начало лечения ХСН с b–АБ бисопролола так же эффективно и безопасно, как и первоначальное использование иАПФ. Приведет ли этот результат к коренному изменению тактики лечения ХСН, покажет время. Пока же в рекомендациях сохраняется положение о начале терапии ХСН только на фоне уже проводящегося лечения иАПФ.
На роль средства для лечения ХСН сегодня претендует еще один селективный b–АБ – небиволол. Опубликованные данные многоцентрового исследования SENIORS, в которое были включены 2128 пожилых (старше 70 лет) пациентов с ХСН II–III ф.к. и ФВ ЛЖ<35%. Терапия небивололом в средней дозе 7,7 мг в течение 21 мес. обеспечила достоверное снижение частоты комбинации смерти от всех причин и госпитализаций по сердечно–сосудистым причинам на 14%, риска внезапной смерти на 38%. Однако и снижение общей смертности, и сердечно–сосудистой смертности оказались недостоверными [49].
Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнений целесообразность применения при ХСН II–IV ф.к. трех b–АБ: бисопролола, карведилола и метопролола сукцината замедленного высвобождения. Использование при ХСН небиволола остается предметом дискуссии. Так, в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 2005 г. небиволол рекомендован к применению при ХСН, тогда как в соответствующем документе АСС/АНА того же года небиволол не упоминается [50]. В целом положительное влияние отдельных b–АБ на выживаемость больных ХСН не может быть распространено на другие b–АБ, то есть нельзя говорить о «класс–эффекте» всей группы этих препаратов. Так, в исследовании BEST с буциндололом, которое включало 2708 пациентов, не было продемонстрировано достоверного повышения выживаемости больных с ХСН, хотя и было отмечено снижение сердечно–сосудистой смертности и частоты возникновения ИМ [51].
Лечение ХСН b–АБ должно проводиться по определенным правилам: начинать терапию b–АБ необходимо на фоне лечения иАПФ при условии относительной стабильности состояния пациента, доза b–АБ должна постепенно титроваться до целевой, начиная с минимальной, в первые дни лечения b–АБ требуется особый контроль за состоянием пациента в связи с возможным временным ухудшением течения ХСН.
Приведенные данные свидетельствуют, что на сегодня b–АБ остаются препаратами первого ряда в лечении АГ, больных ИБС, перенесших ИМ и пациентов с ХСН. Однако, по данным Российской части исследования АТР, b–АБ назначаются недостаточно часто, особенно в монотерапии. Это прежде всего связано с преувеличенными опасениями получить побочные эффекты (в частности, ухудшение углеводного и липидного обмена, эректильную дисфункцию). Подобные побочные действия в основном присущи неселективному пропранололу, который по–прежнему наиболее часто используется в нашей стране. В то же время при проведении открытых плацебо–контролируемых исследований с бисопрололом не было выявлено каких–либо ухудшений таких показателей, как уровень гликозилированного гемоглобина, уровень глюкозы натощак, а также изменений липидного спектра крови. Отмечено также, что качество жизни и эректильная дисфункция на фоне приема бисопролола не только не ухудшаются, но даже имеют тенденцию к улучшению [52].
Таким образом, бисопролол («Конкор») является высокоселективным эффективным b1–адреноблокатором, имеющим сбалансированный клиренс, длительный период полувыведения и связанный с этим удобный однократный режим дозирования, хороший профиль переносимости, что позволяет рекомендовать его для широкого использования в кардиологической практике.

Литература
1. The Task Force on Beta–Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b–adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–62
2. Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta–adrenoreceptors. In: Cruickshank J.M., Prichard B.N.C., editors. Beta–blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone; 1996 – p. 9–86.
3. Shizukuda Y., Buttrick P.M., Geenen D. et al. Beta–adrenergic stimulation causes cardiocyte apoptosis: influence of tachycardia and hypertrophy. Am J Physiol 1998; 275: 961–968.
4. Lotze U., Heinke S., Fritzenwanger M. et al. Carvedilol inhibits platelet–derived growth factor–induced signal transduction in human cardiac fibroblasts. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39: 576–589.
5. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–71
6. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999:1730 –7.
7. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206–1252
8. 2003 European Society of Hypertension –European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21(6):1011–53
9. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004 (прилолжение): 1–19
10. .Psaty BM, Smith NS, Siscovick DS et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first–line agents: a systematic review and meta–analysis. JAMA 1997; 277:739–45.
11. Messerli F, Grossman E, Golbourt U. Are beta–blockers efficacious as first–line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998 Jun 17;279(23):1903–7.
12. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BM J 1985; 291: 97–104.
13. Neutel J, Smith D, Rum C, et al. Comparison of bisoprolol with atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. Bisoprolol Investigators Group. Am J Cardiol 1993;72(1):41–6.
14. Dahlef B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as rquired, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906
15. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684–89
16. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should b–blockers remain the first choicein the treatment of primary hypertension? A meta–analisis. Lancet 2005; 366:1545–53
17. Kaplan NM, Opie LH. Controversies in Cardiology 2. Controversies in hypertension. Lancet 2006;367:168–76
18. Haasis R, Bethge H Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987; 8: 103–113.
19. Buhtel FR, Berglund G, Anderson OK et al. Smoking status and cardioselective beta–blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4: 144–146.
20. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double–blind trial. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 65–69.
21. Breed J., Ciampricotti R., Tromp G. Et al. Quality of life perception during antihypertensive treatment: a comparative study of bisoprolol and enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 750–755.
22. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. Beta–blockers vs angiotensin–converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (suppl. 5): 145–150.
23. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных b–адреноблокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. РМЖ 2004;12:721–25
24. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М., Зыкова А.А. b–адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? РМЖ 2002;10:446–49
25. Gheorghiade M., Goldstein S. Beta–blockers in post–myocardial infarction patients. Circulation 2002; 106: 394–398.
26. Senior R., Basu S., Kinsey C. et al. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 137: 646–52
27. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute miocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707–14
28. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute miocardial infarction. II. Morbidity results. JAMA 1983;250:2814–9
29. Herlitz J, et al. The Goteborg Metoprolol Trial in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1984;53:1D–50D.
30. The MIAMI trial research group. Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI). Eur Heart J 1985;6:190–6
31. Gottlieb S., McCarter R., Vogel R. Effect of beta–blockade on mortality among high risk patients after myocardial infarction. New Engl J Med 1998; 338: 489–497.
32. The CAPRICORN investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricle dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet 2001; 357: 1385–90
33. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity: beta–blockers Prog Cardiovasc Dis 2004;47(1):11–33
34. Poole–Wilson PA et al. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial. Heart 2003;89:42–48
35. F.Boutitie, JP Boissel, SJ Connolly, et al. Amiodarone Interaction With b–Blockers : Analysis of the Merged EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) and CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Trial) Databases. Circulation 1999;99:2268–75
36. Bardy GH, Lee KL, Mark DB.Amiodarone or an implantable cardioverter–defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352(3):225–37
37. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441–6
38. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta–blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994;90:1765–73
39. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al, for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349–55
40. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo–controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349:375–80
41. W.J. Remme. The treatment of heart failure. Task Force of the Working Group on Heart Failure of the ESC European Heart Journal 1997 18, 736 – 753
42. Packer M, Fowler M, Rouleau J, et al. COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial). A multicenter randomized double–blind, placebo–controlled study to determine the effect of carvedilol on mortality in severe congestive heart failure Cardiovasc Drugs Ther 1999;13:24
43. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. Consilium Medicum 1999;1(3):109–148
44. CIBIS–II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9–13.
45. The MERIT–HF Study Group. Effects of controlled–release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well–being in patients with heart failure. JAMA 2000; 283: 1295–1302
46. Poole–Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al. Comparison of cavedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with CHF in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003;362:7–13
47. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005).The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115–40
48. Willenheimer R, van Veldhusen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005;112(16):2426–35.
49. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26(3):215–25
50. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult Circulation 2005;112:e154–e235
51. Eichhorn E, Domanski M, Krause–Steinrauf H, Anderson J, Boardman K, Bristow M et al. A trial of the beta–blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1659 – 67
52. Broekman C., Haensel S. et al. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. Y Sex Marital Ther 1992; 18(4): 325–331.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak