string(5) "28012"

Volkov O.A.
Russian Academy of Postdiploma Education,
Moscow
Since carnosine discovery in 1900 till now the variety of biologic effects and possibilities of their medical usage were found. It was studied and used in medicine from half of 1980. Ffective usage of carnosine is proved in corneal diseases , caused by methabolic defects of it’s tissue, in senile cataract. Carnosine accelerates the corneal reepithelization after photorefractive keratectomy. Taking this into consideration, it’s future usage in opthalmology is worthwhile.
Карнозин (b–аланил–L–гистидина) был открыт и установлена его структура русскими учеными в 1900 году В.С. Гулевичем и А.В. Амираджиба [1]. Большой вклад в изучение биологических эффектов и возможностей применения карнозина в медицине внесли С.Е. Северин, А.А. Болдырев и другие ученые.
Карнозин – природный антиоксидант и «ловушка» свободных радикалов. Широко распространен в тканях, особенно высокие его концентрации обнаружены в мышцах и мозге [2]. В головном мозге содержится как в глиальных клетках, так и в нейронных путях зрительной и обонятельной систем [3]. В обонятельных сенсорных нейронах локализован вместе с глутаматом [4]. Совместное присутствие карнозина с глутаматом в обонятельных сенсорных нейронах позволило предположить, что он может играть роль нейромодулятора в обонятельном процессе.
К настоящему времени установлены важные биологические функции карнозина, в частности, способность проявлять антиоксидантные свойства, направленные на подавление свободнорадикальных реакций путем взаимодействия с активными формами кислорода. Карнозин может служить ловушкой пероксильных и гидроксильных радикалов, синглетного и супероксид–аниона кислорода, а также может нейтрализовать гипохлорит–анион, образуя с ним стабильные хлораминовые комплексы [5].
Первым указанием на биологическую значимость карнозина, как эффективного биологического рН–буфера, была публикация Бейт – Смита [6]. Эта идея была развита В. П. Скулачевым, обосновавшим важность подвижного буфера протонов для активно гликолизирующих тканей. Абе Х. сделал расчет буферной емкости, обеспечиваемой карнозином и родственными ему дипептидами в мышечной ткани.
Среди функций, приписываемых карнозину – свойства регулятора по крайней мере двух ферментов энергетического обмена (фосфорилаз а и b) [7], а также свойства Са–модулятора, проявляющиеся в скелетной и сердечной мышцах [8]. В то же время известна способность карнозина образовывать хелатные комплексы с ионами двухвалентных металлов Сu, Co, Zn, Mn, в том числе и с двухвалентным железом [9]. Кроме того, карнозин ингибирует катализируемое катионами Сu окисление аскорбиновой кислоты. Обнаруженная способность карнозина образовывать комплексы с ионами Сu, Fe, Co, Zn, Mn дополняла его функциональную роль возможностью регулировать концентрацию этих металлов в биологических жидкостях и тканях. Комплекс с Zn обладает способностью «тушить» супероксид–анион – радикал [10].
Антиоксидантная активность карнозина продемонстрирована для самых разных биологических систем. Эта активность проявляется в его способности инактивировать активные формы кислорода, захватывать свободные радикалы и хелатировать прооксидантные металлы [11,12]. Антиоксидантная роль карнозина в возбудимых тканях весьма существенна, но она не является основной функцией карнозина.
С 1964 года имеются работы о защитном действии карнозина на ферменты, такие как дегидрогеназы, фосфорилаза, АТРазы, а также ионные насосы [5]. Было продемонстрировано защитное действие карнозина на мембранные структуры митохондрий, саркоплазматического ретикулума, а позже – на переживающие нейроны и фибробласты [13].
Мембранопротекторное действие карнозина связано не только с антиоксидантной способностью молекулы [13]. Аналогичный защитный эффект карнозина на клеточные структуры был обнаружен и в условиях осмотического шока клеток, а также при росте клеточных культур [14]. Карнозин служил фактором, повышающим устойчивость к неблагоприятным условиям, препятствуя гибели клеток.
Было показано, что карнозин индуцирует транскрипцию гена виментина и ряда других генов [15]. Виментин может участвовать в фагоцитозе, а подавление обоих этих параметров отмечено при старении купферовских клеток [16]. Это означает, что карнозин может также регулировать и фагоцитоз.
Карнозин оказывает цитотоксический эффект на опухолевые клетки в культуре в условиях, при которых эти клетки обычно выживают и пролиферируют [17]. Карнозин повышает устойчивость животных к воздействию ионизирующего облучения, гипобарической гипоксии и переохлаждения, снижая гибель животных и улучшая реабилитационный процесс [18,19].
Было замечено, что карнозин защищал белки от образования сшивок, индуцированных диоксиацетоном, глицеральдегидом и их фосфорилированными производными [20]. Исходя из этого есть предположение, что карнозин может быть природным антигликолизирующим агентом. Это также было подтверждено другими исследователями, которые показали, что присутствие этого дипептида может предотвращять опосредованное альдегидом или сахаром образование сшивок в белке и последующую инактивацию фермента. Он также защищал культуру эндотелиальных клеток мозга крысы от действия малонового диальдегида и ингибировал образование карбонильных групп белка, то есть специфическую для старения белков и клеток модификацию [21,22].
Карнозин способен реагировать с гипохлорит–анионом и этим объясняется карнозиновая защита белка от индуцированного гипохлоритом образования карбонильных групп и поперечных связей [22].
Терапевтическое применение карнозина в эксперименте и в клинике позволило охарактеризовать его, как эффективный иммуномодулятор и противовоспалительный агент [23,24]. Наблюдавшиеся эффекты могли быть объяснены на основании присущих карнозину антиоксидантных, мембраностабилизирующих и рН–буферных свойств. Следует подчеркнуть, что карнозин нетоксичен и удобен для применения в клинической практике.
Карнозин оказался селективным ингибитором NО–зависимой активации гуанилатциклазы. В связи с этим возникает возможность использования карнозина в качестве лечебного средства при таких патологических состояниях, как злокачественные новообразования, сепсис, септический шок, астма, мигрень, связанные с усилением активности внутриклеточной сигнальной системы: NO – растворимая гуанилатциклаза – сGМР.
Комплекс с Zn, известный под названием «Полапрецинк», обладает мощным противоязвенным действием и эффективен против Helicobacter pylori, смягчает тяжесть повреждений слизистой желудка [25]. Данный препарат оказывает действие на метаболизм костной ткани, улучшает заживление ран, а также эффективен при гепатите и гепатопатии [26].
Карнозин обладает способностью восстанавливать сократительную активность сердца при длительной ишемии [27]. Возможно его использование для снижения артериального давления и защиты головного мозга от последствий ишемии – реперфузии.
Антиоксидантные свойства карнозина обеспечивают его успешное применение при лечении катаракты, поверхностных ожогах эпидермы, заживлении ран, т. е. при различных воспалительных процессах, протекающих на фоне повреждения клеточных мембран [5].
Действие карнозина на хрусталик глаза, пораженный старческой катарактой (развитие которой является прямым следствием образования поперечных сшивок между кристаллинами в условиях истощения антиоксидантной защиты), было первой демонстрацией репарирующего влияния карнозина на ткани животных и было использовано у пациентов с катарактой [28].
В середине 80–х годов в результате совместной работы сотрудников Московского НИИ ГБ им. Гельмгольца, кафедры биохимии МГУ, НИИ физико–химической медицины МЗ РФ были разработаны глазные капли 5% карнозина и проведены их экспериментальные исследования и клинические испытания. В последующем было доказана целесообразность их использования при заболеваниях роговицы, связанных с метаболическими поражениями ее ткани [29].
Доказано, что нарушение антиоксидантной системы защиты организма играет роль в патогенезе многих заболеваний глаз, включая инфекционную и метаболическую патологию роговицы, травмы роговицы, в том числе хирургическое вмешательство на ней. Важное место среди антиоксидантных средств занимает карнозин, как специфический гидрофильный антиоксидант. Глазные капли карнозин ускоряют реэпителизацию роговицы после фоторефракционной кератоэктомии. Орошение карнозином во время лазерного in situ кератомилеза уменьшает возможность возникновения послеоперационного краткосрочного отека роговицы [30].
В литературе карнозину приписывалось наличие самых разнообразных функций, включая роль рН–буфера, источника гистидина, хелатора ионов тяжелых металлов, нейротрансмиттера, ранозаживляющего агента, иммуностимулятора, антиоксиданта. Была доказана эффективность лечения карнозином различных заболеваний, в том числе глазных. На сегодня очевидна целесообразность дальнейшего исследования действия карнозина на различные органы и поиска эффективного лечения различных заболеваний.

Литература
1Gulewitsch, W.S., and Amiradzibi, S. (1900) Ber. Deutsch. Chem. Ges., 33, 1902–1903.
2. Marchis, S.D., Melcangi, R.C., and et al. (1997) Neurosci. Lett., 23, 737–740.
3. Biffo, S., Grillo, M., and et al. (1990) Neuroscience, 35, 637–651.
4. Sassoe–Pognetto, M., Cantino, D., and et al. (1993) Neuroreport, 5, 7–10.
5. Болдырев А. А. (1998) В кн. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. МГУ, Москва, с. 252–269.
6. Bate–Smith, E. (1938) J. Physiol., 92, 336–343.
7. Boldyrev, A.A., and Severin, S.E. (1990) Adv. Enzyme Regul., 30, 175–194.
8. Lamont, C., and Miller, D.J. (1992) J. Physiol., 454, 421–434.
9. Viola, R.E., Hartzel, C.R. and et al. (1979) J. Inorg. Biochem., 10, 293–307.
10. Yoshikawa, T., Naito, Y., and et al. (1991) Biochim. Biophys. Acta, 115, 15–20.
11. Decker, E.A., Crum, A.D., and et al. (1992) J. Agric. Food. Chem., 40, 756–759.
12. Aruoma, O.I., Laughton, M.J., and et al. (1989) Biochem. J., 264, 863–869.
13. Boldyrev, A.A., Song, R., and et al. (1999) Neurosci., 94, 571–577.
14. Мальцева В., Сеславина Л., и др. (1990) Биол. науки, №6, 148–153.
15. Ikeda, D., Wada, S., and et al. (1999) Cell Struct. Function, 24, 79–87.
16. Sun, W.B., Han, B.L., and et al. (1998) World J. Gastroentorol., 4, 70–77.
17. McFarland, G.A., Holliday, R. (1999) In Vitro Cell Devel. Biol. – Animal, 35, 15–16.
18. Наумова О. В., Гончаренко Е. Н., и др. (1992) Биохимия, 57, 1373–1377.
19. Коробов В. Н., Долиба Н. М., и др. (1993) Биохимия, 58, 740–744.
20. Hipkiss, A.R., Preston, J.E., and et al. (1998) Ann. N. Y. Acad. Sci., 854, 37–53.
21. Stadtman, E.R. (1992) Science, 257, 1220–1224.
22. Hipriss, A.R., Worthington, V.C., and et al. (1997) Biochim. Biophys. Acta, 1380, 46–54.
23. Стволинский С., Котлобай А., и др. (1995) Эксперим. клин. фармокол., 58,№2, с. 66–74.
24. Мжельская Т. И., Болдырев А. А. (1997) Журн. эвол. биохим. и физиол., 33, 688–698.
25. Cho, C.H. (1992) Drug Developm. Res., 27, 61–65.
26. Yamaguchi, M., Kishi, S. (1994) Biol. Pharm. Bull., 17, 522–526.
27. Алабовский В. В., и др. (1999) Бюлл. эксперим. биол. мед., 127, 290–294.
28. Ванг А., и др. (2000) Биохимия, 65, 1022–1024.
29. Майчук Ю. Ф. и др. (1997) Вестн. офтальмол., №6, с. 27–31.
30. Майчук Ю. Ф. и др. (2000) Офтальмол. журнал, №2, с. 21–24.