Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Введение Разработка и внедрение эффективной адъювантной терапии, основанной на применении краткосрочной (4–6 месяцев) химиотерапии или долгосрочной (5 лет) гормонотерапии позволили заметно увеличить выживаемость больных раком молочной железы (РМЖ). Однако в целом она не превышает 60%. Терапия же метастатического РМЖ все еще остается паллиативной, с очень низкой вероятностью достижения полной ремиссии и излечения заболевания. В последние несколько лет определенный успех в понимании ключевых событий неопластической трансформации позволил идентифицировать ряд молекулярных мишеней (targets), которые можно ингибировать с помощью новых препаратов. Среди этих мишеней важную патогенетическую роль играют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, HER–1 (ErbB1), HER2/neu (ErbB2), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). В нормальных (физиологических) условиях они регулируют межклеточное и клеточно–стромальное взаимодействие через сигнальную трансдукционную систему, контролируют клеточную выживаемость и пролиферацию, ангиогенез, адгезию. Эти протеины состоят из трех мембранных порций: внутренняя тирозинкиназа для трансдукции; короткая трансмембранная часть и внеклеточный (экстрацеллюлярный) рецепторный домен (ECD). Внекле­точ­ный домен EGFR, ErbB3 и ErbB4 взаимодействуют со специфическими растворимыми лигандами, но не идентифицированы лиганды для HER2 рецепторов. Присоединение лигандов к EGFR, ErbB3 и ErbB4 приводит к образованию гомодимерных или гетеродимерных рецепторных комплексов, а ErbB2 (HER2/neu) действует как «корецептор», облегчая сигнальную трансдукцию. ErbB1 и ErbB2 вовлечены в патогенез нескольких опухолей, включая РМЖ.


Амплификация гена HER2/neu (ErbB2) и/или экспрессия соответствующего протеина идентифицируется в 10–34% случаев инвазивных РМЖ. Повышенная экспрессия ErbB2 (HER2) обнаруживается на высоких уровнях уже при раке in situ и сохраняется на всем протяжении прогрессии, что подтверждается высокой конкордантностью экспрессии ErbB2 (HER2) между первичной опухолью и отдаленными метастазами у одной и той же больной. Несмотря на то, что селективный механизм амплификации онкогена HER2/neu остается неизвестным, уже продемонстрировано, что увеличение плотности протеина HER2 на поверхности клеток РМЖ ведет к образованию 2–х гомодимеров HER2 и гетеродимеров рецепторов EGF с последующими функциональными отклонениями. ErbB2 (HER2) позитивный РМЖ имеет отличительные молекулярные «сигнатуры» и существенно отличный паттерн генной экспрессии при сравнении с ErbB2 (HER2) негативным РМЖ. Повышенная экспрессия HER2/neu – неблагоприятный прогностический фактор, особенно при пораженных лимфатических узлах (N+), что совпадает с плохой дифференцировкой клеток, высокими показателями клеточной пролиферации, резистентностью к неантрациклиновой адъювантной химиотерапии и тамоксифену.
Как ErbB1 (EGFR/HER1), так и ErbB2 (HER2) являются «избранными» мишенями для противоопухолевой терапии. Одна стратегия представляет собой возможность ингибировать функцию рецепторов «нацеливаясь» на экстра–мембранный домен, с использованием моноклинальных антител. Альтернативный подход заключается в использовании так называемых малых молекул, которые ингибируют фосфорилированные домены тирозин–киназы одного или нескольких членов семейства HER.
Определение HER2–статуса и трастузумаб
Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против внеклеточного домена трансмембранного гликопротеина HER2/neu (ErbB2). [Longo, 2007].
Как экспериментальные, так и клинические исследования показали, что HER2–статус (сверхэкспрессия протеина/генная амплификация) является главным предсказывающим фактором ответа на лечение трастузумабом. Поэтому определение HER2 экспрес­сии/ам­пли­фикации представляет существенный шаг для отбора больных для лечения таким агентом.
Существует много противоречий, касающихся метода определения HER2. В клинической практике тестирование на HER2 проводится иммуно–гистохимическим методом для определения свехэкспрессии протеина, или методом FISH (флюоресцентная in situ гибридизация) для демонстрации генной амплификации. Иммуно–гисто­химический анализ – легко выполняемый и относительно недорогой тест, но его результаты варьируют в различных лабораториях и, поэтому, остаются субъективными. FISH тест – более дорогой, продолжительный по времени, но более объективный и высоко предсказывающий, особенно при промежуточном уровне иммуногистохимической оценки (HER2++).
Последние in vitro эксперименты свидетельствуют о возможных молекулярных механизмах резистентности к трастузумабу, включая потерю PTEN, увеличение активности рецептора инсулин–подобного фактора роста, нарушение регуляции р27 и VEFG–опосредованного ангиогенеза.
К настоящему времени имеются данные о более, чем 50 клинических исследований трастузумаба в паллиативном лечении в комбинации с различными химиотерапевтическими препаратами: паклитаксел, доцетаксел, капецитабин, винорельбин, гемцитабин, или с тройными комбинациями этих препаратов, причем в большинстве из них дополнение трастузумаба приводило к достоверному увеличению общего объективного ответа до 75–84%, времени до прогрессирования и общей выживаемости. Следует иметь в виду, что комбинация трастузумаба с антрациклинами (доксорубицин) оказалась весьма эффективной, однако при этом увеличивался риск кардиальных осложнений.
В исследовании HERA сравнивались одно– и двухлетнее лечение трастузумабом у больных с HER2(+) опухолями, закончивших, по крайней мере, 4 цикла адъювантной химиотерапии после завершения местно–ре­гио­нарного лечения. В исследовании (с участием, в том числе и российских центров – Москва, Казань, Санкт–Пе­тербург) включено 5090 больных с регионарными (рN+) и без регионарных (рN0) метастазов. После среднего периода наблюдения в 1 год относительная частота рецидива заболевания сократилась на 44%, а абсолютное увеличение показателей безрецидивной выживаемости достигло 8.4% (р<0,0001) среди получавших трастузумаб. Выраженная кардиотоксичность развилась у 0,5% больных получавших трастузумаб и у 0,3% из пациентов контрольной группы [Piccart, 2005].
Успешное применение трастузумаба в адъювантном режиме и в паллиативном лечении метастатических форм РМЖ дало основание для его применения в неоадъювантном (предоперационном) лечении [Steger 2002; Burstein 2003; Buzdar 2004]. В частности, в настоящее время проводятся такие исследования, как TECHNO и NOAH при этом последнее выполняется Ми­лан­ским онкологическим институтом, Институтом исследования рака (Барселона, Испания), Санкт–Пе­тер­бург­ским НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт–Пе­тер­бург­ским онкологическим институтом и Центром гинекологии и онкологии Красного Креста (г. Мюнхен, Германия) [Gianni 2007; Semiglazov 2007; Manikhas 2007].
Несомненно, что предоперационная системная терапия обеспечивает уникальную возможность исследовать ex vivo механизм действия таргетных препаратов.
Лапатиниб в лечении
распространенного рака молочной железы
Несмотря на эффективность трастузумаба, продемонстрированную во многих исследованиях, при раке молочной железы (РМЖ), нередко либо исходно присутствует, либо в ходе лечения развивается резистентность к трастузумабу, причины которой были упомянуты выше. Как следствие, появляется необходимость искать альтернативные пути блокирования HER2–«сиг­на­ли­зации».
Лапатиниб (Tykerb в США, Tyverb/Тайверб в Европе) – представляет собой малые молекулы, активные при пероральном приеме, ингибирующие и тирозинкиназу ErbB2 (HER2), и, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) I–го типа. Таким образом, лапатиниб – это первый двойной ингибитор тирозинкиназы. Важно и то, что в преклинических исследованиях лапатиниб не показал перекрестной резистентности с трастузумабом [Wood с соавт., 2004; Konecny с соавт., 2006].
В I–II фазах исследований была продемонстрирована клиническая активность лапатиниба в комбинации с капецитабином у больных с ErbB2 (HER2) позитивным РМЖ, при прогрессии на фоне трастузумаба. Профиль побочных эффектов комбинации оказался схожим с таковым при применении каждого из препаратов в монотерапии. В результате исследования были выявлены рекомендуемые дозы для комбинированной схемы: лапатиниб 1250 мг ежедневно и капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14 дни, каждые 3 недели [Schwartz с соавт. 2004].
На основании результатов, полученных в исследованиях I–II фазы, с 2004 по 2006 г. было проведено крупное международное клиническое испытание III фазы – EGF100151 – с участием, в том числе, и целого ряда Рос­сийских онкологических центров [Geyer с соавт., 2006].
В исследование были включены пациентки с ErbB2 (HER2) позитивным местно распространенны (опухоль T4, IIIB или IIIC стадии) или метастатическим РМЖ, причем у всех пациенток наблюдалась прогрессия после или на фоне лечения, включавшего антрациклины + таксаны и трастузумаб. Оценка распространения заболевания осуществлялась по критериям RECIST, статус пациенток составлял 0–1 по критериям ECOG; включались больные с нормальным статусом фракции выброса левого желудочка (LVEF), ожидаемой продолжительностью жизни не менее 12 недель. Это было рандомизированное исследование, в котором пациентки, с РМЖ получали либо лапатиниб + капецитабин, либо только капецитабин. Комбинированный режим состоял из лапатиниба в дозе 1250 мг ежедневно, за 1 ч до или после завтрака, на постоянной основе, и капецитабин в дозе 2000 мг/м2, на два приема, с 1–го по 14–й день, каждые 21 день. Капецитабин в качестве монотерапии (контрольная группа) назначался в дозе 2500 мг/м2, по той же схеме. Прием лапатиниба прекращался, если возникала интерстициальная пневмония 3–й – 4–й степени или кардиальная дисфункция.
Первичной целью исследования была оценка времени до прогрессирования, определяемое как промежуток времени от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти от РМЖ. Вторичными целями были: оценка безпрогрессивной выживаемости, определяемой как время от рандомизации до прогрессирования или смерти от любой причины, общая выживаемость, общий объективный ответ или клинически благоприятный ответ, определяемый как полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания на протяжении по крайней мере 6 месяцев.
Набор пациентов был начат в марте 2004 г. и завершен в ноябре 2005 г. К этому времени было зарегистрировано 146 «событий» прогрессирования заболевания у 324 больных, включенных в исследование (163 больных получили комбинированную терапию [лапатиниб + капецитабин] а 161 больная – монотерапию капецитабином). Незави­симый обзор данных позволил проанализировать 121 «событие» – 49 случаев прогрессирования заболевания наблюдалось в группе комбинированного лечения (лапатиниб + капецитабин) и 72 случая в контрольной группе (один капецитабин). Сокращение риска прогрессирования благодаря добавлению лапатинибау достигло 51% (р<0,001). Время до прогрессирования равнялось 8,4 месяца в комбинированной группе и 4,4 месяца – в группе монотерапии (р<0,001). В связи со столь убедительными данными о превосходстве лапатиниб–содержащей терапии над монотерапией, Независимым наблюдательным комитетом было рекомендовано прекратить дальнейший набор в исследование и перевести всех пациенток, получавших капецитабин, с их согласия и с согласия их лечащих врачей, на терапию лапатинибом в комбинации с капецитабином. Общий объективный ответ наблюдался у 22% больных, получавших комбинированную терапию и у 14% больных контрольной группы (р=0,09). Клинически благоприятный эффект наблюдался у 27% больных, получавших лапатиниб + капецитабин и у 18% больных, получавших один капецитабин (табл. 1).
Из–за побочных токсических эффектов лечение было прекращено у 22 больных (13%), получавших комбинированную терапию и у 18 женщин (12%) – монотерапию капецитабином. Большинство побочных эффектов расценивалось как 1, 2 или 3–й степени. 4–я степень диареи наблюдалась у двух больных (1%) комбинированной группы. 4–я степень утомляемости, головной боли и головокружения сообщалась в группе монотерапии. Бес­симптомные кардиальные события идентифицированы у 4 женщин комбинированной группы и у 1 женщины контрольной группы. Не было различий между группами в значениях LVEF (фракция выброса левого желудочка).
В целом, промежуточный анализ исследования показал, что добавление лапатиниба к капецитабину у больных с распространенным HER2(+) РМЖ, прогрессирующим после терапии трастузумабом + антрациклины и таксаны, ассоциируется с 51% сокращением относительного риска прогрессирования заболевания. По сравнению с одним капецитабином, комбинированное лечение (лапатиниб + капецитабин) не ассоциируется с увеличением риска серьезных токсических эффектов.
Развитие метастазов в головном мозге представляется серьезной клинической проблемой у 1/3 женщин с отдаленными метастазами РМЖ, получавших или получающих трастузумаб. В данном исследовании, в группе лапатиниба и капецитабина у значительно меньшего количества больных, по сравнению с группой монотерапии капецитабином, наблюдались метастазы в головной мозг: 4 (2 %) против 13 (6 %) (р<0,05).
Данное исследование показало, что лапатиниб – ингибитор тирозин–киназы, блокирующий сигнальные пути ErbB2 (HER2) и EGFR через ингибицию аутофосфорилизирующих сайтов рецепторов, клинически активен даже при трастузумаб–резистентном или рефрактерном ErbB2 (HER2) позитивном РМЖ, то есть у «сильно предлеченных» пациенток. Однако, с учетом полученных данных, в настоящее время проведено и проводится сразу несколько исследований лапатиниба при «раннем» РМЖ, в том числе, в адъювантных и неоадъювантных режимах.
Ингибирование ангиогенеза:
бевацизумаб и пазопаниб
Еще одной мишенью для биологически направленной терапии является ангиогенез. Ангиогенез играет существенную роль в развитии РМЖ, инвазии и метастазировании. VEGF – наиболее мощный регулирующий ангиогенный фактор. Биологические эффекты VEGF опосредуются специфическими рецепторами эндотелия: VЕGF–R1, VEGF–R2 и VEGF–R3. Ряд антиангиогенных агентов исследованы в I, II и III фазах, в том числе, анти–VEGF–A моноклональное антитело бевацизумаб, показавший в исследовании III фазы, в комбинации с паклитакселом, большую эффективность, по сравнению с паклитакселом в монотерапии. Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами при этом были гипертензия, протеинурия и нейропатия [Miller и соавт., 2005; Gasparini и соавт., 2005]. Антиангиогенные агенты исследуются и в неоадъювантных режимах [Wedam с соавт., 2004].
Кроме того, в настоящее время проводятся клинические исследования нового мощного ингибитора киназы рецептора VEGF (VEGFR) пазопаниба при ErbB2 (HER2) позитивном РМЖ, показавшего весьма привлекательное соотношение эффективности и безопасности в более ранних исследованиях, в том числе в комбинации с лапатинибом [Dejonge с соавт., 2006]. Так, анализ безопасности пазопаниба в дозе 200–500 мг в сутки per os, в сочетании с лапатинибом в дозе 750–1500 мг в день per os, проводившийся в рамках одного из клинических исследований, показал, что большинство побочных явлений на фоне комбинированной терапии были не более чем 2 степени, и что, в целом, переносимость комбинации не отличалась от переносимости каждого из препаратов при их назначении в режиме монотерапии.
Заключение
При оценке первых результатов применения таргетной терапии, следует иметь в виду, что РМЖ – гетерогенное заболевание, характеризующееся опухоль–специ­фи­ческими мутациями и различными патогенетическими путями дальнейшего развития опухоли. Наце­лен­ное воздействие на эти «сигнальные» пути с помощью новых таргетных агентов, основанное на молекулярно–биоло­гических характеристиках заболевания (трас­ту­зумаб, лапатиниб, бевацизумаб, пазопаниб и др.), может оказаться ключевым направлением лечения РМЖ уже в ближайшее время. В частности, весьма перспективным кажется клиническое развитие и внедрение в практику в ближайшее время двойного ингибитора лапатиниба, действующего сразу на две мишени – EGFR и ErbB2. Мультитаргетная терапия представляется целесообразной и многообещающей не только благодаря ее эффективности в подавлении опухоли, но и возможности преодоления резистентности опухолевых клонов, что является одной из важнейших задач противоопухолевой терапии.

Литература
1. Burstein J. Preoperative therapy with trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin /cyclophosphamide for HER2– overexpressing stage II or III breast cancer:a pilot study.J Clin Oncol 2003.–vol.21.–p.46–53.
2. Buzdar A.U., Ibrahim N.K., Francis D., Booser D.J., Thomas E.S., Theriault R.L., et al. Significantly higher pathological complete remission(PCR) rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab,paclitaxel and epirubicin chemotherapy:Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2–positive operable breast cancer.J.Clin Oncol.2005.–vol.23.–p.3676–85.
3. Dejonge et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2006;24(18S): abstract 3088
4. Geyer С., Forster J., Lindquist D., Chan S., Romieu C., Pienkowski T., Jagiello–Gruszfeld A., Crown J., Chan A., Kaufman B., Skarlos D., Campone M., Davidson N., Berger M., Oliva C., Rubin S., Stein S., Cameron D.
Lapatinib plus Capecitabine for HER2–Positive Advanced Breast Cancer.
N.Eng.J.Med.2006.–vol.355.–p.2733–2743
5. Konecny G.E, Pegram M.D., Venkatesan N., et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016)against HER2–overexpressing and trastuzumab–treated breast cancer cells.Cancer Res 2006.–vol.66.–p.1630–9
6. Longo R., Torino F. and Gasparini G. Target Therapy of Breast Cancer. Current Pharmaceutical Design,2007.–vol.13.–p.497–517.
7. Overmoyer B., Silverman P., Leeming R., Dumadag L., Beman M., et al. Phase II trial of neoadjuvant docetaxel with or without bevacizumab in patients with locally advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004–vol.88:S106(abstract 2088).
8. Piccart–Gebhart M.J., Procter M., Leyland–Jones B., Goldhirsch A., Untch M, Smith I., et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2–positive breast cancer.N Engl J Med 2005.–vol.353.–p.1659–72.
9. Romond E.H., Bryant J., Suman V.J., Geyer C.E., Davidson N.E., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2–positive breast cancer. N Engl J Med 2005.–vol.353.–p.1673–84.
10. Schwartz G., Chu Q.S., Hammond L.A., et al. Phase I clinical,biology,and pharmacokinetic study of the combination of GW572016 and capecitabine in patients with advanced solid tumors.Proc Am Soc Clin Oncol 2004.–vol.23:Suppl 14S:212s.abstract.
11. Slamon D., Eiermann W., Robert N., Pienkowski T., Martin M., Pawlicki M., et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel(ACaT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab(ACaTH)with docetaxel,carboplatin and trastuzumab(TCH) in HER2 positive early breast cancer patients:BCIRG 006 study.Breast Cancer Res Treat 2005.–vol.94(Suppl1):S5(abstract 1).
12. Steger G.G., Wenzel C., Locker G.J., Rudas M., Gnant M.F., Taucher S., et al. Pilot–trial of trastuzumab+weekly epidoxorubicin/docetaxel in the neoadjuvant treatment of primary breast cancer – preliminary results.Proc Am Soc Clin Oncol 2002.–vol.39b(abstract 1966).
13. Wedam S., Low J., Yang X., Chow C., Berman A., Eulate R., et al. A pilot study to evaluate response and angiogenesis after treatment with bevacizumab in patients with inflammatory breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004.–vol.23.–p.21(abstract 578).
14. Wood E.R., Truesdale A.T., McDonald O.B., et al. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off–rate,and receptor activity in tumor cells.Cancer Res.– 2004.–vol.64.–p.6652–9.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak