string(5) "27823"

К сожалению, как в нашей стране, так и за рубежом многие пациенты с артериальной гипертензией не знают о наличии у них болезни, а лечится лишь незначительная их часть. Еще меньше пациентов лечатся эффективно, т.е. АД у них на фоне терапии не превышает 140/90 мм рт.ст.
Причины такого положения многочисленны, помимо социально–экономических, большую роль играет плохая информативность больных о возможных последствиях длительно существующего повышенного АД, их невнимательное отношение к своему здоровью. Часто бывает очень трудно убедить пациента, который субъективно считает себя «практически здоровым» постоянно принимать лекарственные средства; кроме того, непродолжительное клиническое действие ряда антигипертензивных препаратов создает существенное неудобство для больного.
Поэтому поиск и создание новых высокоэффективных и безопасных антигипертензивных препаратов является одной из важнейших задач.
Целью антигипертензивной терапии является эффективное снижение АД, позитивное влияние на состояние органов–мишеней, снижение риска развития сердечно–сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов.
Лечение артериальной гипертензии, как правило, связано с длительным применением антигипертензивных препаратов. Несомненным преимуществом обладают препараты длительного действия, обеспечивающие более интенсивную защиту органов–мишеней и приверженность больного к лечению с минимизацией нежелательных проявлений.
Еще недавно в арсенале врачей для лечения АГ имелись лишь мочегонные препараты и b–блокаторы. В настоящее время согласно рекомендациям экспертов ВНОК, помимо них, препаратами выбора для лечения АГ являются антагонисты Са2+, ингибиторы АПФ, агонисты имидазолиновых рецепторов и антагонисты рецепторов ангиотензина–II (AII). Антагонисты рецепторов ангиотензина–II – это препараты нового поколения антигипертензивных лекарственных средств, которые рекомендованы ВОЗМОГ (1999 г.) для длительного лечения артериальной гипертензии: в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием этой группы препаратов. Действие антагонистов рецепторов ангиотензин–II основано на торможении активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1–го типа (AT1–рецепторы).
Ренин–ангиотензин–альдостероновая система играет важную роль в регуляции АД и водно–электролитного баланса. Ангиотензин–II – это вазоконстриктивный гормон, который, кроме того, способствует задержке натрия и воды, а также увеличивает активность симпато–адреналовой системы и вызывает структурные изменения миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Существует связь между тканевой РААС и развитием атеросклероза, фиброза и гипертрофии мышечных клеток.
Антагонисты АII, как и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшают показатели центральной гемодинамики при хронической сердечной недостаточности.
Однако антагонисты АII могут иметь и иной спектр действия по сравнению с ингибиторами АПФ, т.к. высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1–рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: при стимуляции рецепторов ингибируется синтез ренина. Блокада этих рецепторов с помощью антагонистов АII препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большого количества ангеотензина–II. Таким образом, при увеличенной продукции ангеотензина–II, в условиях блокады AT1–рецепторов, создаются условия для стимуляции рецепторов АТ2. Это приводит к таким благоприятным эффектам, как вазодилатация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина. Подобные характеристики антагонистов ангиотензина II полезны для предупреждения развития атеросклеротического поражения сосудов и структурных изменений почечной и сердечной ткани.
Антагонисты АII имеют ряд преимуществ перед ингибиторами АПФ, осуществляя прямую блокаду АII на уровне АТ1–рецепторов и не приводя к накоплению брадикинина. Антагонисты АII блокируют АII независимо от способа его генерации – АПФ–зависимые или АПФ–независимыми путями, не препятствуя стимуляции АТ2–рецепторов. Благодаря этим механизмам препараты этой группы предотвращают ремоделирование левого желудочка и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, что уменьшает смертность от заболеваний, обусловивших ее развитие. Кроме того, известно, что при длительном применении иАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных препаратов) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–зависимый путь образования АII. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АII, то блокаторы рецепторов АII осуществляют селективную (полную) блокаду действия АII на АТ1–рецепторы.
Антагонисты АII хорошо переносятся из–за незначительного числа побочных эффектов (практически не отличаясь от эффекта плацебо).
В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько блокаторов рецепторов ангиотензина II типа АТ1. По химической принадлежности они относятся к 3 группам соединений: бифенил–тетразолы (лозартан и его производные – ирбесартан, кандесартан), небифиноловые тетразолы (эпросартан); негетероциклические соединения (валсартан).
Селективность по отношению к ангиотензиновым рецепторам, относящимся к типу AT1, у валсартана («Диован®» фармацевтической компании «Новартис», Швейцария) в 24000 раз выше, чем к рецепторам ангиотензина II типа АТ1.
Большинство физиологических эффектов ангиотензина II опосредуются через стимуляцию рецепторов AT1, в частности, такие эффекты, как:
– вазоконстрикция и повышение АД;
– реабсорбция натрия в почечных канальцах и в кишечнике;
– высвобождение альдостерона;
– ремоделирования сосудистой стенки и миокарда (пролиферация и миграция клеток гладкой мускулатуры, гиперплазия интимы, гипертрофия и фиброз миокарда);
– активация симпатико–адреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках);
– повышение чувствительности барорецепторов;
– высвобождение аргинина и вазопрессина;
– задержка воды в организме;
– повышение гликогенолиза и глюконеогенеза;
– высвобождение ренина;
– вазоконстрикция приносящих и в еще большой степени выносящих артериол почечных клубочках, сокращение мезангеальных клеток и снижение почечного кровотока.
Все эти эффекты ангиотензина II так или иначе вовлечены в регуляцию АД в норме, а также в поддержание его на патологическом высоком уровне при АГ. Избирательная блокада рецепторов AT1 не только позволяет устранить патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой системы и миокарда – она способна обеспечивать регрессию гипертрофии и улучшать диастолическую функцию сердца, устраняя ригидность стенки миокарда у больных АГ.
Валсартан (Диован®) – лекарственный препарат, молекула которого является активным веществом. Она полностью лишена стимулирующей ангиотензиновые рецепторы активности. Препарат быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта, пик концентрации в плазме достигается приблизительно через 2–4 часа после приема препарата внутрь. Эффективность валсартана (Диован®) существенно не изменяется при приеме препарата с пищей. В крови валсартан (Диован®) на 94–97% связан с белками плазмы, главным образом с альбуминами.
Фармакокинетика валсартана не изменяется при длительном регулярном применении. Лишь небольшая часть валсартана в организме подвергается метаболизму. Экскретируется валсартан преимущественно в неизмененном виде. Более 70% препарата с желчью поступают в кишечник, с мочой выводится около 30%. Антигипертензивный эффект валсартана поддерживается в течение 24 ч после однократного приема, что позволяет назначать его лишь 1 раз/сут. Существенно, что отмена препарата не вызывает развития рикошетной гипертензии; гипотония первой дозы также отсутствует.
Стабильность эффекта обусловлена прочностью связи валсартана с рецепторами AT1, а также длительным периодом полувыведения (около 9 ч), при снижении функции печени или почек средней степени тяжести коррекции дозы валсартана на требуется.
Антигипертензивный эффект валсартана и других антагонистов ангиотензина–II обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления вследствие устранения прессорного влияния ангиотензина–II, уменьшением реабсорбции натрия в почечных канальцах, ингибированием ренин–ангиотензиновой системы в центральной нервной системе и уменьшением активности медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Антигипертензивный эффект при длительном применении стабилен, так как он обусловлен также регрессией патологического ремоделирования сосудистой стенки.
Эффективность валсартана при АГ, его хорошая переносимость и безопасность при длительном применении полностью подтверждены. Установлено, что терапевтическая доза препарата при регулярном однократном приеме обеспечивает коррекцию систолического и диастолического АД более чем у 70% больных.
При необходимости усиления гипотензивного эффекта рекомендуют назначать валсартан в комбинации с гидрохлортиазидом или другим мочегонным препаратом, лишенном калийсберегающего эффекта. Эффективность такой комбинации была документирована в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании. При использовании Диована в комбинации с гипотиазидом в дозе 12,5 мг/сут. для коррекции АГ, рефрактерной к монотерапии валсартаном, удовлетворительного снижения АД удавалось добиться у 51% больных.
Плохой отдаленный прогноз при АГ связан с патологическими структурными и морфологическими изменениями миокарда и развитием интерстициального фиброза вследствие патологического ремоделирования левого желудочка. В 1997 г. на Международном симпозиуме по АГ были представлены результаты оценки влияния валсартана в дозах 160 мг/сут. на гипертрофию миокарда левого желудочка у ранее нелеченных больных АГ. За 8 мес. лечения в двойном слепом исследованием были получены данные, свидетельствующие о достоверности регрессии гипертрофии с уменьшением индекса массы миокарда левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки.
Показано также, что валсартан является перспективным средством для лечения ХСН, независимо от ее генеза. В экспериментальных работах [8,9,10] показано благоприятное действие валсартана на гемодинамические параметры животных, у которых вызывалась острая или хроническая сердечная недостаточность. Недавно были завершены масштабные международные исследования, посвященные влиянию валсартана на общую смертность и развитие осложнений у больных ХСН (Val–HeFT) и больных острым инфарктом миокарда (VALIANT).
В исследовании Val–HeFT целью было выяснение влияния валсартана на смертность и качество жизни у больных ХСН. Результаты исследования таковы: общая смертность (одна из первичных точек) была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также отмечено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН (одышка, отеки, застойные хрипы в легких), повысилась толерантность к физической нагрузке, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона).
Диован® не оказывает отрицательного влияния на уровень сахара в крови. Он не вызывает изменений фракционного состава холестерина сыворотки плазмы крови или содержания в ней триглицеридов. При длительном применении валсартана в качестве монотерапии АГ дополнительного лабораторного контроля за безопасностью лечения не требуется.
Очень хорошая переносимость валсартана документирована в клинических исследованиях у бальных с сопутствующей застойной СН, ХПН, односторонним стенозом почечных артерий, заболеваниями печени, глаукомой.
Частота отмены Диована® в связи с развитием нежелательных явлений составляла 2,3%, а плацебо – 2,0%. При этом частота проявления сухого кашля в группах, получивших Диован и плацебо, была практически одинакова (0,8 и 0,7% соответственно). При применении ингибиторов АПФ (особенно содержащих сульфгидрильную группу) сухой упорный кашель становится причиной их отмены в среднем 10% случаев. Также следует отметить, что при использовании препарата в дозе 80 и 160 мг частота нежелательных явлений практически одинакова, что позволяет увеличивать дозу, если не удается достичь адекватного снижения артериального давления.
Валсартан выводится преимущественно с желчью, поэтому при лечении больных с хроническими билиарными заболеваниями печени следует соблюдать осторожность. При нетяжелых небилиарных заболеваниях печени возможно назначение валсартана.
Имеются сообщения об эффективности и безопасности применения валсартана при лечении АГ у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (как молодых, так и пожилых). Валсартан не вступает в клинические значимые фармакокинетические взаимодействия с такими лекарственными средствами, как атенолол, амлодипин, индометацин, циметидин, фурасемид, варфарин, дигоксин, гидрохлортиазид.
Валсартан (Диован®) практически не имеет противопоказаний и ограничений при лечении АГ. Постепенное развитие антигипертензивного эффекта снижает потенциальный риск резкого снижения АД на применение первой дозы. Валсартан можно использовать в разных возрастных группах старше 18 лет, в том числе и у лиц пожилого возраста.
Гипотензивный эффект валсартана поддерживается на протяжении 24 ч с остаточным эффектом на уровне не менее 70% от максимального гипотензивного эффекта, развивающегося через 6 ч после приема.
Таким образом, результаты многочисленных многоцентровых плацебо–контролируемых исследований показали, что новый блокатор AT1–рецепторов ангиотензина II валсартан (Диован®) обладает высокой антигипертензивной активностью, не уступает по своим фармакодинамическим свойствам другим лекарственным препаратам.
Диован® входит в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», что делает его препаратом выбора для длительной антигипертензивной терапии у пациентов различных возрастных категорий.

Литература
1. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибитороф ангиотензин–превращающего фермента и антагонистов ангиотензина–П– М.–1998. –158с.
2. Kannel W.B. Historic perspectives on the relative contributions of diastolic and systolic blood pressure elevation to cardiovascular risk profil // Am. Heart J. 1999, 138: S203–204
3. Shusterman N.H. Safety and efficacy of eprosartan? A new angiotensin II receptor blocker// Am. Heart J. 1999, Vol 138 : N3, Part2, S238–245.
4. Hedner t.J. Management of hypertension: the advent of a new angiotensin II receptor antagonist// J. Hypertension – 1999; 17(suppl.2):S22–25.
5. Brooks D P, Eliot H., Ruffolo R R. Pharmacology of eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist: Exploring hypotheses from clinical data// Am Heart J. 1999, Vol 138 : N3, Part 2, S246–251.
6. Hornig B. Effects of AT,–receptor blockade on endothelial dysfunction// 2nd Intern. Forum on angiotenzin II receptor antagonism. – Monte–Carlo, 2001– absti – p. 18–19.