Блокаторы кальциевых каналов – производные дигидропиридина в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 25.12.2005 стр. 1850
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов – производные дигидропиридина в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы // РМЖ. 2005. №27. С. 1850

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция – гетерогенная группа лекарственных средств, различающихся по химической структуре, сродству к определенным подтипам кальциевых каналов, селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы, времени создания и др. Наиболее обширной группой БКК являются производные дигидропиридина1. Эти препараты селективно блокируют находящиеся в гладкомышечных клетках стенок кровеносных сосудов кальциевые каналы II класса, не обладают негативным дромотропным эффектом и лишь в небольшой степени снижают сократительную способность миокарда. С практической точки зрения дигидропиридиновые антагонисты кальция можно условно разделить на короткодействующие препараты (нифедипин, исрадипин, никардипин), время полувыведения которых составляет 2-4 и до 8 часов, и лекарственные средства пролонгированного действия с периодом полувыведения от 13-19 часов до 24-48 и более часов. К последним относятся как специальные лекарственные формы короткодействующих БКК (преимущественно нифедипина и исрадипина), обеспечивающие замедленное высвобождение препарата в кишечнике, так и вновь разработанные производные дигидропиридина: амлодипин (Амловас и др.), фелодипин, лацидипин.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция – гетерогенная группа лекарственных средств, различающихся по химической структуре, сродству к определенным подтипам кальциевых каналов, селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы, времени создания и др. Наиболее обширной группой БКК являются производные дигидропиридина1. Эти препараты селективно блокируют находящиеся в гладкомышечных клетках стенок кровеносных сосудов кальциевые каналы II класса, не обладают негативным дромотропным эффектом и лишь в небольшой степени снижают сократительную способность миокарда. С практической точки зрения дигидропиридиновые антагонисты кальция можно условно разделить на короткодействующие препараты (нифедипин, исрадипин, никардипин), время полувыведения которых составляет 2-4 и до 8 часов, и лекарственные средства пролонгированного действия с периодом полувыведения от 13-19 часов до 24-48 и более часов. К последним относятся как специальные лекарственные формы короткодействующих БКК (преимущественно нифедипина и исрадипина), обеспечивающие замедленное высвобождение препарата в кишечнике, так и вновь разработанные производные дигидропиридина: амлодипин (Амловас и др.), фелодипин, лацидипин.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция в настоящее время весьма широко используются в кардиологической практике. Общими показаниями к их применению являются артериальная гипертония различного генеза (включая купирование гипертонических кризов), а также профилактика и купирование приступов стенокардии различной природы (включая вазоспастическую стенокардию). Краткосрочный положительный эффект антагонистов кальция при указанных хронических патологических состояниях известен давно и сомнений не вызывает. В последние десятилетия предметом широкого исследования стали эффективность и безопасность длительного применения БКК, а также влияние рассматриваемых препаратов на смертность и риск наступления различных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения и др.) у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (ИБС). Кроме того, целый ряд клинических испытаний позволяет оценить преимущества и недостатки терапии антагонистами кальция по сравнению с другими гипотензивными и антиангинальными лекарственными средствами. Наконец, активно изучается роль антагонистов кальция в терапии иных заболеваний сердечно-сосудистой системы, и прежде всего в лечении хронической сердечной недостаточности. Настоящая публикация призвана проанализировать результаты исследований по данной проблеме (с подробным рассмотрением наиболее крупных рандомизированных многоцентровых контролируемых клинических испытаний) и на основании этого анализа предложить некоторые общие рекомендации по применению антагонистов кальция при артериальной гипертонии и ИБС.
Артериальная гипертония
В большинстве проведенных до настоящего времени исследований анализируется влияние краткосрочной (сроки наблюдения в большинстве публикаций составляли от 6 до 24 недель) терапии производными дигидропиридина на такие суррогатные исходы лечения артериальной гипертонии, как систолическое и диастолическое артериальное давление, а также левожелудочковая гипертрофия. Выполненные разными авторами мета-анализы таких исследований показали, что дигидропиридиновые БКК, используемые в виде монотерапии, снижают систолическое и диастолическое артериальное давление столь же эффективно, как и другие гипотензивные препараты (и, естественно, превосходят по своему действию плацебо) [1-3]. Установлено также, что применение БКК сопровождается регрессией гипертрофии левого желудочка. Мета-анализ 39 преимущественно краткосрочных (средняя длительность 25 недель) исследований показал, что БКК по своему влиянию на левожелудочковую гипертрофию уступают ингибиторам АПФ, однако превосходят диуретики и b-адреноблокаторы [4]. В более продолжительном (средний период наблюдения 4,4 года) проспективном исследовании TOMH (Treatment of Mild Hypertension study) установлено, что у относительно молодых пациентов (средний возраст 55 лет) с мягкой артериальной гипертонией (диастолическое АД 90-99 мм рт.ст.) гипертрофия левого желудочка на фоне терапии амлодипином уменьшается в такой же степени, что и при лечении b-адреноблокатором (ацебутолол), a-адреноблокатором (доксазозин) и ингибитором АПФ (эналаприл) [5].
Влияние дигидропиридиновых БКК на «жесткие» клинические исходы артериальной гипертонии – такие как общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частота развития сердечно-сосудистых событий (нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда) – рассматривается в меньшем числе публикаций. Так, в исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) было установлено, что у пожилых людей (возраст пациентов при включении составлял 60-79 лет), длительное время получавших терапию пролонгированным нифедипином, частота развития сердечно-сосудистых событий (главным образом инсультов) оказалась на 60% меньше, чем на фоне приема плацебо [6]. Сходные данные были получены в контролируемых исследованиях SYST-Eur (The Systolic Hypertension in Europe Trial) [7] и SYST-China (Systolic Hypertension in China Trial) [8] при сопоставлении нитрендипина и плацебо. Объединение результатов трех указанных исследований продемонстрировало клинически значимое и статистически достоверное снижение общей смертности (в среднем -24%; 95% доверительный интервал [ДИ] от –38% до – 4%; р=0,005), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (-28%, 95% ДИ от –45% до –7%; р=0,013) и частоты развития нарушений мозгового кровообращения (-42%; 95% ДИ от –54% до –25%; р<0,001) на фоне приема БКК по сравнению с плацебо; уменьшение частоты возникновения инфарктов миокарда оказалось статистически незначимым (-24%, 95% ДИ от –49% до +15%; р=0,25) [9].
Переходя теперь к рассмотрению проспективных исследований, сопоставляющих дигидропиридиновые антагонисты кальция с иными гипотензивными средствами, следует отметить, что вопрос о преимуществах тех или иных препаратов (или групп препаратов) с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых событий, активно изучался в последние десятилетия и до настоящего времени окончательно не решен. Считается, что прогноз при артериальной гипертонии определяется преимущественно снижением артериального давления [2] (независимо от того, какими средствами оно было достигнуто). В то же время растет число клинических испытаний, демонстрирующих различия между гипотензивными препаратами по их воздействию на сердечно-сосудистые осложнения артериальной гипертонии.
В нескольких клинических испытаниях дигидропиридиновые антагонисты кальция сопоставлялись с диуретиками. Так, в исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) сравнивалась эффективность нифедипина в виде капсул с замедленным высвобождением и мочегонных препаратов (гидрохлоротиазид/амилорид) у больных с умеренно и высокой артериальной гипертонией (критерий включения = АД более 150 и 95 мм.рт.ст.) и наличием, по меньшей мере, одного дополнительного кардиоваскулярного фактора риска [10]. Не были установлены различия между группами по первичным совокупным исходам (инфаркт миокарда + инсульт + смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) и общей летальности. В то же время среди больных, получавших БКК, отмечено небольшое увеличение частоты развития инфарктов миокарда (+27%; 95% ДИ от -10% до +79%) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (+16%; р=0,45), а также существенно (почти в 2 раза) более частое развитие недостаточности кровообращения (+118%; 95% ДИ от +10% до +333%). Кроме того, в исследовании MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study) было установлено близкое к статистически значимому уровню увеличение частоты больших сосудистых событий (первичная конечная точка определялась как инсульт + инфаркт миокарда + застойная сердечная недостаточность + стенокардия + смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) у больных старше 40 лет с гиперлипидемией и атеросклеротическим поражением экстракраниальных отделов сонных артерий на фоне приема исрадипина по сравнению с гипотиазидом (соответственно 5,65% и 3,176%, р=0,07) [11]).
Начатое в 1994 г. и завершенное в 2002 г. исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [12] было призвано оценить преимущества дигидропиридинового БКК амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла перед диуретиками в плане первичной профилактики ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний. В исследование были включены 33357 пациентов с артериальной гипертонией и, по меньшей мере одним фактором риска ИБС. После рандомизации участники исследования получали хлорталидон в дозе 12,5-25 мг/сут. (n=15255); амлодипин в дозе 2,5-10 мг/сут. (n=9048) или лизиноприл в дозе 10-40 мг/сут. (n=9054). Первичной конечной точкой считалась общая смертность от ишемической болезни сердца + несмертельный инфаркт миокарда. Вторичными конечными точками являлись общая смертность, нарушение мозгового кровообращения, ИБС (определенная как первичная конечная точка + коронарная реваскуляризация + стенокардия, потребовавшая госпитализации) и сердечно-сосудистые заболевания (ИБС + инсульт + стенокардия напряжения, не потребовавшая госпитализации + сердечная недостаточность + поражение периферических артерий). Срок наблюдения составил от 4 до 8 лет (в среднем 4,9 года). Первичная конечная точка и общая смертность во всех группах возникали с одинаковой частотой. При сравнении амлодипина и хлорталидона частота развития вторичных исходов была одинаковой, за исключением более частого развития сердечной недостаточности через 6 лет наблюдения у лиц, принимавших амлодипин (10,2% против 7,7%; относительный риск 1,38; 95% ДИ 1,25-1,52).
Cравнение дигидропиридиновых антагонистов кальция с ингибиторами АПФ проводилось лишь в единичных проспективных клинических испытаниях. Так, в обширном исследовании STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension—2 Study) 6614 пациентам в возрасте 70-84 лет был случайным образом назначен один из следующих вариантов лечения: 1) стандартная гипотензивная терапия (диуретик и/или b-адреноблокатор); 2) ингибитор АПФ (эналаприл 10 мг/сутки или лизиноприл 10 мг/сут.) или 3) дигидропиридиновый БКК (фелодипин 2,5 мг/сут. или исрадипин 2,5 мг/сут.). В целом эффект «новых» и «традиционных» гипотензивных препаратов оказался сопоставимым. Однако в группе больных, принимавших БКК, отмечено умеренное увеличение риска развития инфаркта миокарда (+23%, р=0,018) и застойной сердечной недостаточности (+22%, р=0,025) по сравнению с пациентами, принимавшими ингибиторы АПФ. При этом риск нарушений мозгового кровообращения и общая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в указанных группах оказались сопоставимыми (соответственно –2%; р=0,84 и –4%; р=0,67) [13].
Исследования, посвященные сопоставлению дигидропиридиновых БКК и b-адреноблокаторов также весьма немногочисленны. В исследовании STOP-2 не установлено различий между БКК (фелодипин, исрадипин) и «традиционными» b-адреноблокаторами (метопролол в форме таблеток с замедленным высвобождением в дозе 100 мг в сутки, атенолол 50 мг/сут. или пиндолол 5 мг/сут.), применяемыми самостоятельно или в сочетании с диуретиками, по риску развития инфаркта миокарда (+18%; р=0,13), застойной сердечной недостаточности (+6%; р=0,56), инсульта (-12%; р=0,16), а также по общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (-3%; р=0,72) [13]. В исследовании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) [14], включавшем 2334 пациента в возрасте 45-75 лет с мягкой и умеренной артериальной гипертонией, анализировалось влияние лацидипина в дозе 4-6 мг/сут. и атенолола в дозе 50-100 мг/сут. на клиническое течение заболевания и прогрессирование атеросклероза сонных артерий. В исследовании был продемонстрирован в целом сопоставимый гипотензивный эффект обоих препаратов (снижение систолического и диастолического АД по данным 24-часового мониторирования было несколько более выражено на фоне приема атенолола). В исследовании ELSA не было выявлено достоверных различий по частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в группах больных, получавших атенолол и лацидипин, однако отмечена тенденция к уменьшению риска инсульта, коронарных событий и смертности на фоне приема лацидипина.
Иные результаты были получены в недавно завершенном клиническом испытании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [15]. Целью исследования была проверка гипотезы, что при одинаковом снижении артериального давления «новые» гипотензивные препараты (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ) обладают преимуществами перед «классическими» b-адреноблокаторами и диуретиками. В исследование включались пациенты с артериальной гипертонией в возрасте от 40 до 79 лет (n=19257), имевшие не менее трех других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентам случайным образом назначались амлодипин в дозе 5-10 мг в сутки, к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4-8 мг в сутки (терапия на основе амлодипина, n=9639), или же атенолол в дозе 50-100 мг в сутки в сочетании с бендрофлюметиазидом в дозе 1,25-2,5 мг в сутки и препаратами калия (терапия на основе атенолола, n=9618). Первичной конечной точкой считались несмертельный инфаркт миокарда + смертность от ишемической болезни сердца. Анализ осуществлялся в зависимости от назначенного лечения (intention-to-treat). К моменту прекращения испытания средний срок катамнестического наблюдения составил 5,5 лет (накопленный срок 106153 пациенто-лет наблюдения). Исследование было прекращено досрочно несмотря на статистически недостоверное различие по частоте возникновения первичной конечной точки между группами (429 при лечении на основе амлодипина против 474 при терапии на основе атенолола; нестандартизованное отношение рисков [ОР] 0,90, 95% ДИ 0,79-1,02, p=0,1052), в связи с выявленными существенными различиями по нескольким вторичным конечным точкам. Так, у лиц, получавших терапию на основе амлодипина, достоверно реже возникали смертельные и несмертельные инсульты (327 при терапии амлодипином против 422 у пациентов, получавших лечение на основе атенолола; ОР 0,77, 95% ДИ 0.66-0,89, p=0,0003), сердечно-сосудистые события и оперативные/инвазивные вмешательства (1362 против 1602; ОР 0,84, 95% ДИ 0,78-0,90, p<0,0001), а также отмечалась достоверно более низкая общая смертность (738 против 820; ОР 0.89, 95% ДИ 0,81-0,99, p=0,025). Кроме того, при использовании терапии на основе амлодипина достоверно реже развивался сахарный диабет (567 против 799; ОР 0,70, 95% ДИ 0,63-0,78, p<0,0001). Авторами был сделан вывод о том, что лечение на основе амлодипина помогает предотвратить большее количество сердечно-сосудистых событий и реже приводит к возникновению сахарного диабета. Было также высказано предположение, что такие различия могут объясняться не только лучшим контролем артериального давления, но и воздействием на иные патофизиологические механизмы [16], однако для их подтверждения необходимы дополнительные клинические испытания.
Наконец, были проведены сравнительные проспективные клинические испытания, сравнивавшие дигидропиридиновые БКК с блокаторами рецепторов к ангиотензину II. В наиболее крупном исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) [17] приняли участие 15 245 пациентов в возрасте 50 лет и старше, страдающие артериальной гипертонией и имеющие высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Большинство включенных больных получали гипотензивную терапию на протяжении, по меньшей мере, 6 месяцев перед началом исследования. Первичной конечной точкой считалось сочетание смертности от сердечных заболеваний + инфаркт миокарда + госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Исследование продолжалось до развития первичной конечной точки не менее чем у 1450 больных в обеих группах; длительность наблюдения составила в среднем 4,2 года. При анализе результатов исследования был установлен сопоставимый гипотензивный эффект валсартана и амлодипина. Частота развития первичной конечной точки в обеих группах также достоверно не различалась (10,6% или 25,5 на 1000 пациенто-лет в группе вальсартана против 10,4% или 24,7 на 1000 пациенто-лет в группе амлодипина; ОР 1,04; 95% ДИ 0,94-1,15, p=0,49) [18].
Отдельного анализа заслуживает применение дигидропиридиновых БКК для лечения артериальной гипертонии в специфических группах больных, прежде всего при сахарном диабете, а также у лиц пожилого возраста и у пациентов с заболеваниями почек. Так, было установлено, что у больных сахарным диабетом амлодипин в виде монотерапии по своему гипотензивному эффекту не уступает препаратам из группы ингибиторов АПФ (фозиноприл, лизиноприл) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II [19,20]. При этом амлодипин практически не влияет на микроальбуминурию [20, 21], но достоверно уменьшает ее в сочетании с блокаторами ангиотензиновых рецепторов [22]. Переходя к рассмотрению результатов проспективных исследований следует отметить, что хотя некоторые дигидропиридиновые БКК и продемонстрировали благоприятное влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете (в частности, нисолдипин достоверно снижал частоту развития нарушений мозгового кровообращения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом по сравнению с плацебо [23]), их сопоставление с другими гипотензивными препаратами дает прямо противоположные результаты. Так, в исследовании ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) было выявлено значительное увеличение частоты инфарктов миокарда на фоне приема нисолдипина по сравнению с эналаприлом, ставшее причиной досрочного прекращения этого клинического испытания [24]. Сходным образом, в открытом рандомизированном исследовании FACET (Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial) совокупная частота кардиоваскулярных исходов (инфаркт миокарда + инсульт + госпитализация по поводу стенокардии) у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа на фоне приема амлодипина в дозе 10 мг/сут. оказалась существенно выше, чем при лечении фозиноприлом в дозе 20 мг/сут. (14,13% против 7,40%; отношение рисков 0,49; р=0,03) [25].
Сравнение БКК с иными гипотензивными препаратами проводилось лишь в единичных клинических испытаниях. Так, по данным исследования STOP-2, частота развития инфарктов миокарда у пожилых больных сахарным диабетом, принимавших дигидропиридиновые БКК (фелодипин или исрадипин), оказалась существенно (но статистически недостоверно) выше, чем у пациентов, получавших терапию диуретиками и/или b-адреноблокаторами. Было также подтверждено, что при приеме ингибиторов АПФ риск развития инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией достоверно ниже, чем при лечении БКК [13]. При анализе результатов исследования ALLHAT сравнивались частота сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом (n=13101), повышенной гликемией натощак (n=1399) и у пациентов без нарушений углеводного обмена (n=17012). Было показано, что частота развития комбинированной первичной конченой точки у лиц с сахарным диабетом и нормальным углеводным обменом на фоне терапии амлодипином и хлорталидоном достоверно не различалась. В то же время отмечено более частое развитие первичной конечной точки на фоне приема амлодипина у пациентов с гипергликемией натощак (по сравнению с хлорталидоном; относительный риск 1,73, 95% ДИ 1,10-2,72). Кроме того, при лечении амлодипином достоверно чаще, чем при приеме хлорталидона, развивалась сердечная недостаточность у больных сахарным диабетом (ОР 1,39; 95% ДИ 1,22-1,59) и у лиц без нарушения углеводного обмена (ОР 1,30; 95% ДИ 1,12-1,51) [26].
Что же касается применения дигидропиридиновых БКК у пожилых и престарелых больных, то в большинство рассмотренных выше клинических исследований были включены лица именно этих возрастных групп (средний возраст пациентов в разных испытаниях варьировал от 54 до 76 лет), а дополнительная стратификация по возрасту не выявила различий по частоте развития кардиоваскулярных исходов на фоне приема антагонистов кальция в различных возрастных группах [9]. Наконец, использование производных дигидропиридина при заболеваниях почек анализируется лишь в немногочисленных публикациях. Так, в небольшом (n=73) рандомизированном открытом клиническом испытании исследовалось влияние амлодипина, квинаприла и их сочетания на динамику хронической почечной недостаточности у больных с прогрессирующей недиабетической нефропатией. Конечная точка определялась как увеличение вдвое сывороточного креатинина + начало диализа + смерть, наблюдение продолжалось 4 года. Было показано, что амлодипин менее эффективно, чем квинаприл, предотвращает прогрессирование ХПН. При этом наиболее эффективным оказалось сочетание амлодипина и квинаприла [27]
Ишемическая болезнь сердца
Стабильная стенокардия напряжения
Более высокая эффективность различных БКК (амлодипин (Амловас и др.), нифедипин в виде таблетированных препаратов с замедленным высвобождением) в отношении суррогатных исходов лечения стенокардии напряжения (частота, продолжительность и интенсивность ангинозных приступов, толерантность к физической нагрузке) по сравнению с плацебо была продемонстрирована во многих контролируемых клинических испытаниях (в частности, в исследованиях N-CAP (Nifedipine Gastro-Intestinal Therapeutic System [GITS] Circadian Anti-ischemia Program) [28], CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe) [29], TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) [30], CAPE II [31] и CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study) [32]). Однако проведены лишь относительно немногочисленные рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие долговременные исходы применения дигидропиридиновых БКК у больных стабильной стенокардией. Хорошо известно, что короткодействующие антагонисты кальция (в первую очередь нифедипин) в ряде случаев приводят к учащению ангинозных приступов у больных стенокардией напряжения, а также достоверно увеличивают частоту «жестких» сердечно-сосудистых исходов (общая смертность, несмертельный инфаркт миокарда, инсульт и реваскуляризирующие вмешательства) у рассматриваемой категории пациентов [33]. Результаты применения нифедипина в виде препаратов с замедленным высвобождением оказались более благоприятными. Так, в относительно небольшом проспективном исследовании TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) [30] сравнивались кальциевый антагонист с замедленным высвобождением (нифедипин 20 мг 2 раза в сутки) и b-адреноблокатор (атенолол 50 мг 2 раза в сутки). При этом антиангинальная эффективность и влияние на частоту развития конечных точек (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) у обоих препаратов оказались сопоставимыми. В то же время, по данным исследования TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) [34], на фоне применения пролонгированного нифедипина в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки чаще возникали сердечно-сосудистые события (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний + несмертельный инфаркт миокарда + госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), чем при терапии b-адреноблокатором бисопрололом в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки (соответственно в 33,1% и 22,1% случаев, р=0,033). Наконец, в обширном (n=7665) проспективном исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine) [35] оценивалось влияние нифедипина 60 мг в сутки в форме таблеток с замедленным высвобождением (n=3825) и плацебо (n=3840) в сочетании со стандартной антиангинальной терапией на исходы заболевания у больных со стабильной стенокардией напряжения. Срок наблюдения составил в среднем 4,9 года. Добавление к терапии нифедипина не влияло на частоту развития первичной конечной точки (смерть + инфаркт мииокарда + вновь возникшая сердечная недостаточность + инвалидизирующий инсульт + реваскуляризация периферических артерий). Вместе с тем установлено, что у больных, принимавших пролонгированный нифедипин достоверно реже возникала сердечная недостаточность, чем в группе плацебо (соответственно у 117 из 3825 и у 158 из 3840 пациентов), а также снижалась необходимость в коронарной ангиографии и аорто-коронарном шунтировании. Вместе с тем на фоне терапии пролонгированным нифедипином несколько чаще требовалась реваскуляризация периферических артерий, чем при приеме плацебо (соответственно у 187 из 3825 и у 144 из 3840 пациентов). Что же касается иных дигидропиридиновых антагонистов кальция, то в двух краткосрочных исследованиях было показано, что амлодипин столь же эффективен у больных стабильной стенокардией, что и b-адреноблокаторы (атенолол и надолол) [36,37].
В последние десятилетия активно изучается влияние дигидропиридиновых БКК на прогрессирование атеросклероза. Проспективное исследование INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) одним из первых продемонстрировало достоверно более редкое появление новых атеросклеротических поражений у больных ИБС старше 65 лет на фоне приема короткодействующего нифедипина в дозе 5-10 мг 2 раза в сутки в течение трех лет по сравнению с плацебо (при достоверно большей частоте побочных эффектов и летальных исходов от сердечных и несердечных причин в группе нифедипина) [38]. Для подтверждения гипотезы об антиатеросклеротическом воздействии дигидропиридиновых антагонистов кальция были проведены еще несколько клинических испытаний. Так, в проспективное плацебо-контролируемое исследование PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) были включены 825 пациентов с документированным поражением коронарных артерий. Срок наблюдения составил 36 месяцев. В исследовании оценивалась динамика коронарного атеросклероза (изменение минимального диаметра в сегментах, исходно стенозированных на 30% и более), прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий (по данным ультразвукового исследования), а также частота клинических событий на фоне приема амлодипина и плацебо в сочетании с иными антиангинальными и гипотензивными препаратами. Было установлено, что добавление амлодипина в дозе 5-10 мг в сутки к стандартной антиангинальной терапии не влияет на общую смертность и возникновение «больших» сердечно-сосудистых событий при стабильной стенокардии, однако снижает частоту реваскуляризирующих процедур и повторных госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией. При этом амлодипин не влиял на динамику коронарного атеросклероза, однако достоверно замедлял прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий по сравнению с плацебо [39]. Следует отметить достоверно более медленное нарастание атеросклероза сонных артерий при терапии дигидропиридиновым антагонистом кальция лацидипином по сравнению с атенололом и плацебо продемонстрировало и исследование ELSA [14].
В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [40] сравнивалось воздействие амлодипина в дозе 10 мг в сутки, эналаприла в дозе 20 мг в сутки и плацебо у 1991 пациента с документированной ИБС (стеноз 20% и более в одной или нескольких коронарных артерий по данным коронарной ангиографии) и нормальным артериальным давлением (129 и 78 мм рт.ст. в среднем по выборке). Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий оценивалось у 274 пациентов при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования. Продолжительность исследования составила 24 месяца, первичной конечной точкой считалась комбинация: смерть + несмертельный инфаркт миокарда + успешная реанимация после остановки сердца, коронарная реваскуляризация + госпитализация в связи со стенокардией + госпитализация в связи с сердечной недостаточностью + смертельный/несмертельный инсульт или транзиторная ишемическая атака + впервые выявленное поражение периферических артерий. За время наблюдения сердечно-сосудистые события развились у 151 (23,1%) пациентов в группе плацебо у 110 (16,6%) больных, принимавших амлодипин (ОР по сравнению с плацебо 0,69; 95% ДИ 0,54-0,88; р = 0,003) и у 136 (20,2%) пациентов, получавших терапию эналаприлом (ОР 0.85; 95% ДИ 0,67-1,07; р=0,16). Различия между амлодипином и плацебо преимущественно были обусловлены более низкой частотой коронарной реваскуляризации и госпитализаций по поводу стенокардии у лиц, принимавших указанный антагонист кальция. Достоверного различия между амлодипином и эналаприлом по первичной конечной точке не выявлено (ОР 0,81; 95% ДИ 0,63-1,04; р=0,10). При внутрисосудистом ультразвуковом исследовании отмечено достоверное прогрессирование атеросклероза в группе плацебо (p<0,001), тенденция к прогрессированию атеросклероза у лиц, получавших эналаприл (р=0,08) и отсутствие динамики атеросклеротического поражения венечных артерий в группе амлодипина. При этом отмечена тенденция к более медленному прогрессированию атеросклероза на фоне терапии амлодипином по сравнению плацебо (р=0,12), достигающая уровня статистической достоверности у больных с более высоким, чем в среднем по выборке, артериальным давлением.
Отдельного анализа заслуживает влияние дигидропиридиновых антагонистов кальция на течение коронарного атеросклероза у лиц, перенесших инвазивные вмешательства на венечных артериях. В исследованиях CAPARES (Coronary AngioPlasty Amlodipine in REstenosis Study) [32] и NICOLE (Nisoldipine In Coronary Artery Disease in Leuven) [41] было выявлено достоверное снижение частоты рестенозов после коронарной ангиопластики у пациентов, получавших соответственно амлодипин и нисолдипин. Мета-анализ нескольких исследований (общее число пациентов n=2380) [42] показал, что частота рестенозов у больных, принимавших антагонисты кальция и плацебо, составила соответственно 36% и 42% (отношение рисков 0,78, 95% ДИ 0,64-0,95 р=0,01). Также отмечено более редкое наступление комбинированной конечной точки (смерть + АКШ + повторная коронарная ангиопластика + инфаркт миокарда) на фоне терапии блокаторами кальциевых каналов (ОР 0.61; 95% ДИ 0,47-0,80, p<0,001). Важно отметить, что благоприятное влияние антагонистов кальция на течение ИБС после коронарной реваскуляризации было продемонстрировано во всех исследованиях и величина этого эффекта оказалась сопоставимой.
Другие клинические формы ИБС
Немногочисленные клинические испытания свидетельствуют об отрицательном влиянии антагонистов кальция при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. Так, предпосылкой для попыток применения БКК при нестабильной стенокардии являлась гипотеза (в настоящее время отвергнутая), согласно которой в патогенезе этого патологического состояния ведущую роль играет спазм коронарных артерий. Однако в наиболее крупном контролируемом исследовании HINT (Holland Inter-university Nifedipine Trial) было показано, что при внутривенном применении короткодействующего нифедипина частота неблагоприятных исходов (рецидивирующая ишемия и инфаркт миокарда) в течение первых 48 часов достоверно выше, чем при использовании метопролола [43]. Другое рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало повышение ранней летальности больных нестабильной стенокардией на фоне терапии нифедипином по сравнению с нитратами и/или b-адреноблокаторами [44]. Известно также, что применение нифедипина в раннем постинфарктном периоде приводит к достоверному увеличению летальности [44,45]. Между тем установлено, что при внутрикоронарном введении нисолдипина во время первичной ангиопластики у больных инфарктом миокарда и последующем приеме этого БКК внутрь в течение 6 месяцев восстановление сократительной функции левого желудочка происходит быстрее, чем при аналогичном применении плацебо (следует отметить, что в этом исследовании пациенты основной и контрольной групп принимали также эналаприл) [46]. Иные дигидропиридиновые антагонисты кальция пролонгированного действия при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда практически не исследовались.
Недостаточность кровообращения
До настоящего времени сердечная недостаточность считается противопоказанием к применению антагонистов кальция. Поэтому опубликованы лишь несколько небольших исследований, рассматривающих применение БКК у больных с недостаточностью кровообращения. Клиническое испытание PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) показало, что добавление амлодипина к стандартному лечению сердечной недостаточности приводит к незначительному уменьшению смертности (относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,69-1,02) и несколько увеличивает риск развития отека легких (6% по сравнению с 3% на фоне приема плацебо) [47]. Анализ в подгруппах показал неожиданное снижение смертности на фоне терапии амлодипином у больных с неишемической кардиомиопатией, которое не было подтверждено в последующем исследовании PRAISE II [48]. По данным исследования V-HeFT-III (Vasodilatator in Heart Failure Trial – III), фелодипин улучшает сократительную функцию левого желудочка (увеличение фракции выброса, уменьшение конечного диастолического размера, увеличение ударного объема) [49] по сравнению с плацебо, однако не оказывает никакого влияния на переносимость физических нагрузок, качество жизни, частоту госпитализаций и смертность больных хронической сердечной недостаточностью [50].
Заключение
Анализ современных публикаций позволяет сделать следующие заключения. Дигидропиридиновые антагониты кальция по эффективности в отношении снижения артериального давления и по воздействию на исходы заболевания в целом не уступают другим гипотензивным препаратам и могут быть использованы в качестве препаратов первого ряда (в т.ч. в виде монотерапии) у лиц среднего возраста с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Не следует использовать дигидропиридиновые БКК в качестве гипотензивных препаратов первого ряда у больных сахарным диабетом и у пациентов с заболеваниями почек. В то же время при сахарном диабете дигидропиридиновые антагонисты кальция вполне допустимо сочетать с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов к ангиотензину II. Наконец, короткодействующие препараты (в первую очередь, нифедипин) допустимо использовать для быстрого купирования гипертонических кризов.
У больных стабильной стенокардией для профилактики и купирования ангинозных приступов могут использоваться антагонисты кальция пролонгированного действия – прежде всего дигидропиридиновый БКК пролонгированного действия амлодипин (Амловас), а также нифедипин в виде таблетированных препаратов с замедленным высвобождением. Применение короткодействующего нифедипина при стабильной стенокардии напряжения следует считать противопоказанным.
При нестабильной стенокардии и инфаркте применение короткодействующего нифедипина без одновременного назначения b-адреноблокаторов следует считать противопоказанным. При сердечной недостаточности в целом следует избегать применения БКК. В то же время применение дигидропиридинов второго поколения (в частности, амлодипина) является оправданным в том случае, если стандартная терапия сердечной недостаточности (диуретики, ингибиторы АПФ и b-адреноблокаторы в адекватных дозах) не обеспечивает контроль артериального давления.

Литература
1. Baguet J.P., Robitail S., Boyer L., et al. A meta-analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(2):131-40
2. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials. Hypertens Res. 2005 May;28(5):385-407
3. Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: A meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 356:1949-1954, 2000
4. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 275:1507-1513, 1996
5. Neaton J.D., Grimm R.H. Jr., Prineas R.J., et al. Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 270:713-724, 1993
6. Gong L., Zhang W., Zhu Y., et al. Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). J Hypertens 14:1237-1245, 1996
7. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 350:757-764, 1997
8. Liu L., Wang J.G., Gong L., et al. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. J Hypertens 16:1823-1829, 1998
9. Muntwyler J., Follath F. Calcium channel blockers in treatment of hypertension. Progr Cardiovasc Dis 2001; 44: 207-16
10. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A., et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 356:366-372, 2000
11. Borhani N.O., Mercuri M., Borhani P.A., et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 276:785-791, 1996
12. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97
13. Hansson L., Lindholm L.H, Ekbom T., et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: Cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension—2 Study. Lancet 354:1751-1756, 1999
14.Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M., et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation. 2002 Nov 5;106(19):2422-7
15. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005 Sep 10-16;366(9489):895-906
16. Poulter N.R., Wedel H., Dahlof B., et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet. 2005 Sep 10-16;366(9489):907-13
17. Kjeldsen S.E., Julius S., Brunner H. et al. Characteristics of 15,314 hypertensive patients at high coronary risk. The VALUE trial. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation. Blood Press. 2001;10(2):83-91
18. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2022-31
19. Fogari R., Preti P., Zoppi A., et al. .Effects of amlodipine fosinopril combination on microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens. 2002 Dec;15(12):1042-9
20. Yasuda G., Ando D., Hirawa N., et al. Effects of losartan and amlodipine on urinary albumin excretion and ambulatory blood pressure in hypertensive type 2 diabetic patients with overt nephropathy. Diabetes Care. 2005 Aug;28(8):1862-8
21. Ishimitsu T., Kobayashi T., Honda T., et al. Protective effects of an angiotensin II receptor blocker and a long-acting calcium channel blocker against cardiovascular organ injuries in hypertensive patients. Hypertens Res. 2005 Apr;28(4):351-9
22. Kuriyama S., Tomonari H., Tokudome G., et al. Antiproteinuric effects of combined antihypertensive therapies in patients with overt type 2 diabetic nephropathy. Hypertens Res. 2002 Nov;25(6):849-55
23. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager WH., et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 340:677-684, 1999
24. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R., et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 338:645-652, 1998
25. Tatti P., Pahor M., Byington R.P., et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 21:597-603, 1998
26. Whelton P.K., Barzilay J., Cushman W.C., et al. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med. 2005 Jun 27;165(12):1401-9
27. Macgregor M.S., Deighan C.J., Rodger R.S., Boulton-Jones J.M. A Prospective Open-Label Randomised Trial of Quinapril and/or Amlodipine in Progressive Non-Diabetic Renal Failure. Nephron Clin Pract. 2005 Jul 5;101(3):c139-c149
28. Parmley W.W., Nesto R.W., Singh B.N., et al. Attenuation of the circadian patterns of myocardial ischemia with nifedipine GITS in patients with chronic stable angina. N-CAP Study Group. J Am Coll Cardiol. 1992 Jun;19(7):1380-9
29. Deanfield J.E., Detry J.M., Lichtlen P.R., et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol. 1994 Nov 15;24(6):1460-7
30. Dargie H.J., Ford I., Fox K.M., et al. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 17:104-112, 1996 Deanfield J.E., Detry J.M., Sellier P., et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: effect of drug regime and irregular dosing in the CAPE II trial. J Am Coll Cardiol. 2002 Sep 4;40(5):917-25
32. Jorgensen B., Thaulow E. Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneous transluminal coronary angioplasty: secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) Study. Am Heart J. 2003 Jun;145(6):1030-5
33. Stason W.B., Schmid C.H., Niedzwiecki D., et al. Safety of nifedipine in angina pectoris. Hypertension 33:24-31, 1999
34. Von Arnim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBs) follow-up.J Am Coll Cardiol. 1996 Jul;28(1):20-4
35. Poole-Wilson P.A., Lubsen J., Kirwan B.A. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004 Sep 4-10;364(9437):817-8
36. Davies R.F., Habibi H., Klinke W.P., et al. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. J Am Coll Cardiol 25:619-215
37. Singh S. Long-term double-blind evaluation of amlodipine and nadolol in patients with stable exertional angina pectoris. The Investigators Study 152. Clin Cardiol 16:54-58, 1993
38. Lichtlen P.R., Hugenholtz P.G., Rafflenbeul W., et al. Retardation of coronary artery disease in humans by the calcium-channel blocker nifedipine: results of the INTACT study (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy). Cardiovasc Drugs Ther. 1990 Aug;4 Suppl 5:1047-68
39. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000 Sep 26;102(13):1503-10
40. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P., et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Nov 10;292(18):2217-25
41. Dens J.A., Desmet W.J., Coussement P., et al. Usefulness of Nisoldipine for prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (results of the NICOLE study). NIsoldipine in COronary artery disease in Leuven. Am J Cardiol. 2001 Jan 1;87(1):28-33
42. Dens J., Desmet W., Piessens J. An updated meta-analysis of calcium-channel blockers in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Am Heart J. 2003 Mar;145(3):404-8
43. HINT Study: Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: A randomised, double-blind placebo controlled comparison of recurrent ischemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Holland Inter-university Nifedipine Trial. Br Heart J 56:400-413, 1986
44. Muller J., Morrison J., Stone P., et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: A randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Circulation 69:740-747, 1984
45. Goldbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H., et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch Intern Med 153:345-353, 1993
46. Sheiban I., Tonni S., Chizzoni A., et al. Recovery of left ventricular function following early reperfusion in acute myocardial infarction: A potential role for the calcium antagonist nisoldipine. Cardiovasc Drugs Ther 11:5-16, 1997
47. Packer M., O’Connor C., Ghali J., et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE) Study Group. N Engl J Med 335:1107-1114, 1996
48. Opie L.H., Yusuf S., Kubler W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: A critical analysis based on 100 studies. Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 43, No. 2 (September/October), 2000: pp 171-196
49. Wong M., Germanson T., Taylor WR., et al. Felodipine improves left ventricular emptying in patients with chronic heart failure: V-HeFT III echocardiographic substudy of multicenter reproducibility and detecting functional change. J Card Fail. 2000 Mar;6(1):19-28
50. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R., et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril (V-HeFT III Study). Circulation 96:856-863, 1997

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak