Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 03.05.2006 стр. 641
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение // РМЖ. 2006. №9. С. 641

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, клинически проявляющееся прогрессирующим слабоумием. Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 году представил описание 56–летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно–пространственными расстройствами. А. Альцгеймер описал также патоморфологические характеристики болезни. Название «болезнь Альцгеймера» было предложено Э. Креппелином в 1909 году.

Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, клинически проявляющееся прогрессирующим слабоумием. Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 году представил описание 56–летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно–пространственными расстройствами. А. Альцгеймер описал также патоморфологические характеристики болезни. Название «болезнь Альцгеймера» было предложено Э. Креппелином в 1909 году.
Эпидемиологические исследования показывают, что БА является самой распространенной причиной деменции пожилого возраста. Число пациентов с БА, по данным эпидемиологических исследований, колеблется от 4% в возрасте от 75 лет и старше до 32% в возрасте свыше 90 лет [1]. В течение последних лет, кроме того, отмечается неуклонный рост пациентов с БА, что может быть результатом «постарения» населения планеты. Таким образом, БА является серьезной социальной и медицинской проблемой, и анализ факторов, приводящих к ее развитию, своевременное выявление клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для лечения БА являются одной из наиболее серьезных медицинских задач. Цель настоящей статьи – освещение вопросов патогенеза, клиники и некоторых аспектов лечения данного заболевания.
Патогенез БА
Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА, скорее всего, гетерогенна в патогенетическом отношении [2,20]. Основная и наиболее широко обсуждаемая гипотеза базируется на интрацеребральном отложении амилоида. Интрацеребральное отложение патологического амилоидного белка, или бета–амилоид–протеина (АП) [27,28,46], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом типа Dutch и при нормальном старении [16]. АП является нерастворимым дериватом большого трансмембранного гликопротеина, или предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP) [27,52].
Можно отметить ряд предрасполагающих факторов, приводящих к переходу растворимого АРР в нерастворимый АП. Это, в частности, сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. M.D. Smyth и соавт. [44] предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции АП; однако в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты [40].
Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде т.н. «сенильных бляшек». Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен – активация АП кальциевых нейрональных каналов, с возрастанием содержания внутриклеточного кальция и развитием свободнорадикального окисления нейрональных мембран [49]. A.J. Anderson и соавт. [5] предполагают, что нейрональная и ненейрональная гибель клеток при БА – результат экспрессии генов–индукторов апоптоза (c–jun) за счет воздействия АРР и АП, что вполне согласуется с активацией NMDA–рецепторов с последующим увеличенным входом Са2+ в клетку и развитием свободнорадикального окисления.
Возможно также и прямое токсическое действие амилоида на глиальные структуры. А. McRae и соавт. [36] экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [32]. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.B. Banati и соавт. [7] приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса. Таким образом, одним из звеньев патогенеза БА может быть развитие иммунного ответа или иммунного воспаления.
На продукцию и отложение АП могут, помимо перечисленных выше, оказывать влияние и ряд других факторов. Так, одна из составляющих патогенеза БА – образование патологических форм аполипопротеина Е. По данным ряда исследователей [30,50], вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро– или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Патологическая изоформа аполипопротеина Е е4 участвует в каскаде амилоидного белка, способствуя переходу растворимого предшественника в нерастворимый амилоидный белок. Помимо этого, АРОЕ, являющийся основным церебральным липопротеином и отвечающий за транспорт и выведение липопротеинов, в условиях изоформы e4 вызывает нарушение дендритной и синаптической регенерации, происходящей в норме, и таким образом, даже без участия в каскаде АП приводит к снижению механизмов нормальной регенерации и, соответственно, ускоряет дегенерацию [26]. В настоящее время наличие гомо– или гетерозиготного носительства аполипопротеина e4 считается основным фактором риска развития БА [15].
Важной для развития БА представляется гиперлипидемия. По данным проведенных исследований, гиперлипидемия и изменение липидного спектра, в свою очередь, приводящие к изменению стенок церебральных сосудов, способствуют дальнейшему накоплению АП и прогрессии БА [34].
Другим характерным морфологическим признаком БА являются внутриклеточные интранейрональные сплетения, представляющие собой измененные микротубулы цитоскелета. Основной состав нейрофибриллярных сплетений – гиперфосфорилированный тау–протеин (тау–П). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто–темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [25]. Большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тау–П; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [38].
Активно обсуждаются генетические факторы БА. Доказано, что БА является полигенным заболеванием. Так, повышенное образование предшественника амилоидного белка связано с мутацией генов пресенилин 1, пресенилин 2 и мутацией гена, кодирующей предшественник амилоидного белка [22,29]. На сегодняшний день описано более 150 различных мутаций этих генов, связанных с семейными случаями БА. Повышенное отложение АП, помимо этого, связывается с мутацией генов протеолитических ферментов, в норме разрушающих АП [42,45,51].
Интересна роль эстрогенов в развитии БА. Учитывая тот факт, что БА развивается преимущественно у женщин пожилого возраста, предполагается, что эстрогены оказывают протективную роль и предотвращают развитие данного заболевания. Экспериментально показано, что снижение уровня эстрогенов приводит к повышенному накоплению церебрального АП [53].
Патоморфология
и клинические проявления БА
Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра– и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [2,47], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей (энторинальная кора), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга [13]. В дальнейшем типичные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма [8]. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [9], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что в условиях митохондриальной дисфункции и нейрональной энергетической недостаточности приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.A. Moran и соавт. [37], опираясь на экспериментальные данные, свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинестераза способны к аккумуляции с АП и тау–П, и, в свою очередь, могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией.
Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей, соответствуют начальным клиническим проявлениям БА (чаще всего легким мнестическим нарушениям) [41]. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может выступать как моносимптом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются у пациентов с БА еще до развития стадии деменции, в среднем за 6–7 лет [43], на этой «доклинической» стадии уже отмечаются типичные морфологические изменения. Таким образом, БА дебютирует задолго до того момента, когда врачи устанавливают этот диагноз. Попытки выделить доклинические симптомы БА показали, что наряду с повышенной забывчивостью симптомами–сигналами являются прогрессирующее снижение способности к обобщению, пониманию и усвоению прочитанного материала, зрительно–пространственные нарушения, дефицит внимания и нарушение исполнительных функций.
Частым ранним симптомом БА являются эмоционально–аффективные расстройства [24], что создает некоторые трудности для постановки правильного диагноза. Так, депрессия клинически проявляется нарушениями памяти, снижением внимания и нейродинамическими расстройствами. Таким образом, трудно определить, являются ли когнитивные нарушения у пациента с депрессией проявлением депрессии или депрессия является следствием осознания наличия когнитивных расстройств. В развитии БА и наличии депрессии есть дополнительная взаимосвязь, поскольку длительное лечение антидепрессантами является фактором риска развития БА. При сочетании когнитивных и эмоционально–эффективных нарушений в пожилом возрасте в алгоритм диагностического поиска всегда следует включать возможность, что данные нарушения могут быть начальной стадией БА.
На развернутых стадиях БА в результате холинергической денервации нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височно–теменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти значительны, носят первичный характер, то есть их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Память на отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апракто–агностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию. На этой стадии возможно присоединение тазовых нарушений.
На развернутых стадиях выраженность депрессивных нарушений постепенно уменьшается и они могут пропасть вовсе. Типичным является присоединение повышенной раздражительности, агрессивности, бредовых идей [31], что, по данным ряда авторов, является следствием сочетания распространенного нейродегенеративного процесса и дисциркуляторных расстройств [19].
Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Может отмечаться оживление рефлексов орального автоматизма, легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу; на поздних стадиях болезни могут развиться миоклонические судороги. Отсутствие выраженной очаговой неврологической симптоматики при БА объясняется тем, что первичные моторные и сенсорные зоны коры головного мозга страдают при этом заболевании в наименьшей степени и в последнюю очередь. Таким образом, как морфологические, так и клинические проявления БА убедительно свидетельствуют, что данное заболевание развивается противоположно процессу миелинизации структур головного мозга в онтогенезе.
Помимо классического патоморфологического варианта БА, можно обозначить и несколько иных морфологических типов этого заболевания. Так, описан «лимбический тип» БА, при котором патологические изменения локализуются только в структурах гиппокампового круга и смежных отделов височных долей головного мозга. В этом случае локализация патоморфологических изменений сходна с таковыми при нормальном старении, но качество и выраженность их гораздо значительней. Описаны варианты с диффузным распространением характерных патологических изменений в коре полушарий головного мозга, с выраженным глиозом подкорковых структур, с преобладанием сенильных бляшек без выраженной церебральной атрофии и т.д. [20].
На настоящий момент нет окончательной ясности, в какой мере количество и плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений может коррелировать с характерными для БА нейрональной дегенерацией и астроглиозом. Так, по некоторым данным, до 30% случаев БА характеризуются только церебральным амилоидозом в отсутствие нейрофибриллярных сплетений [20]. Отдельные авторы склонны относить эти случаи не к БА, а сенильной деменции с диффузными тельцами Леви [35]. В других случаях деменции альцгеймеровского типа, напротив, отсутствует церебральный амилоидоз, но широко распространены нейрофибриллярные сплетения. Есть сведения, что данный вариант БА развивается преимущественно у носителей гена аполипопротеина Е е2 [20]. В любом случае, морфологическим признаком, наиболее надежно коррелирующим с клиническими проявлениями БА, скорее всего, является церебральная атрофия, а не количество и плотность амилоидных отложений.
Лечение БА
Исходя из патогенеза БА терапия данного заболевания может осуществляться в нескольких направлениях (рис. 1). Так, возможно применение препаратов, блокирующих образование и отложение амилоидного белка. Учитывая нейротоксическое действие амилоида, аполипопротеина e4 и развитие окислительного стресса в патогенезе БА, целесообразно применение препаратов, оказывающих нейропротективный эффект. Предполагаемый иммунный ответ с развитием микроглиальной реакции и вовлечением белка комплемента в патологический процесс диктует необходимость назначения иммуномодуляторов. И, наконец, дефицит ацетилхолина, лежащий в основе когнитивных нарушений при БА, является основанием для назначения холинергических препаратов.
Препараты, влияющие на амилоидогенез
Трансформация растворимого АРР в нерастворимый и токсичный для нейронов АП осуществляется с помощью двух ферментов – b–секретазы и затем g–секретазы. b–секретаза (англ. сокр. ВАСЕ) присутствует в организме человека в двух видах. ВАСЕ 1 типа выявляется только в веществе головного мозга, преимущественно в нейронах. ВАСЕ 2 типа, напротив, не проникает через гематоэнцефалический барьер и содержится в сердце, почках и плаценте. Таким образом, препараты, влияющие на амилоидогенез, должны селективно ингибировать ВАСЕ 1 типа, не влияя на ВАСЕ 2 типа, с целью уменьшения числа побочных эффектов. Это в значительной степени затрудняет создание специфического лекарственного препарата. Многочисленные полученные молекулы, ингибирующие ВАСЕ 1 типа в экспериментах, не показали соответствующей эффективности в клинических исследованиях [18,21]. В настоящее время проводятся исследования ингибиторов g–секретазы. Экспериментальные данные свидетельствуют о возможной высокой эффективности этого нового класса лекарственных средств, однако исследование ингибиторов g–секретазы на людях еще не проводилось. Оценивается возможность разрушения АП путем активации или повышения уровня протеолитических ферментов (плазмин, плазминоген, урокиназа). Последний метод показал свою эффективность только в условиях in vitro (исследования in vivo не проводились).
Обсуждается применение липостатинов для лечения БА [49]. Известно, что холестерин включается в метаболизм амилоида и формирование амилоидных бляшек. Таким образом, снижение уровня холестерина может быть полезным для угнетения амилоидогенеза на этапе его отложения в веществе головного мозга. Проведенные исследования показывают эффективность статинов в отношении амилоидогенеза и, соотвественно, в скорости развития БА [34]. Статины получают все более широкое распространения как препараты второго ряда в лечении данного заболевания, однако малое число клинических исследований препаратов данной фармакотерапевтической группы диктует необходимость проведения дальнейшей оценки их эффективности.
Многократно обсуждавшееся возможное влияние эстрогенов в развитии БА так и не получило клинического подтверждения. Возможно, что экспериментально показанное влияние низкого уровня эстрогенов на амилоидогенез будет в будущем подтверждено или опровергнуто клиническими исследованиями.
Иммуномодулирующие препараты
Учитывая возможное формирование патологического иммунного ответа при БА, в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания препаратов, обладающих иммуномодуляторным эффектом. Попытки использования стероидных и нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, преднизолон, диклофенак) не показали их эффективности в лечении БА [49]. Была оценена эффективность ингибиторов других циклооксигеназы (рофекоксиб, напроксен). Включающиеся непосредственно в патогенез БА, эти препараты при проведении клинических испытаний показали свою эффективность. Так, применение указанных лекарственных средств в течение длительного времени (1 год) достоверно замедлило прогрессирование заболевания [18]. Следует отметить, что, влияя на прогрессирование заболевания, эти препараты не оказывали терапевтического действия на выраженность клинических проявлений БА.
В целом активная и пассивная иммунизация при БА представляется очень перспективной терапевтической стратегией. Современные тенденции лечения включают разработку нового поколения лекарственных средств, содержащих антитела непосредственно к амилоидному белку. В настоящее время проведена 2 фаза клинического исследования препарата АN1792, являющегося представителем данной фармакотерапевтической группы [21]. Проведенное исследование показало достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений у пациентов с БА, особенно в тех случаях, когда была выявлена генерация высокого титра антител в спинномозговой жидкости. Таким образом, возможно, что через некоторое время патогенетическое лечение БА станет возможным.
Препараты, оказывающие
нейропротективный эффект
В настоящее время предпринимаются попытки использовать в лечении БА препараты самых разнообразных фармакотерапевтических групп, предположительно обладающие нейропротективным эффектом. Так, обсуждается нейропротективный эффект эстрогенов. Результаты клинических испытаний показали, что лечение эстрогенами может быть эффективно на ранних стадиях БА в силу замедления прогрессирования заболевания [18]. Предпринимаются также попытки лечения препаратами тестостерона. Проведенные клинические испытания оценки эффективности витамина Е, селегилина и препаратов гинкго билоба показали, что эти препараты также могут оказывать некоторый эффект на прогрессирование БА [49]. Однако этот эффект выражен в недостаточной степени, и приходится говорить не о терапии когнитивных нарушений, а лишь о некотором замедлении прогрессирования заболевания. Имеются данные о применении церебролизина в высоких дозах (20–30 мл внутривенно капельно 20–40 введений), согласно которым указанная терапия может уменьшать выраженность когнитивных нарушений при БА. Предполагается, что церебролизин оказывает также нейропротективный эффект и способствует уменьшению амилоидогенеза [4]. Уменьшать прогрессию БА, влияя на амилоидогенез, способны и некоторые холинергические препараты. Так, проведенное исследование показало, что с угнетением активности бутирилхолинестеразы и ацетилхолинестеразы позитивно связана скорость амилоидогенеза [6].
Обсуждается нейропротективный эффект антагонистов NMDA–рецепторов. Как обсуждалось выше, активация NMDA–рецепторов лежит в основе феномена эксайтотоксичности и, соответственно, нейродегенерации как при БА, так и при ряде других заболеваний. Представителем данной фармакотерапевтической группы является мемантин. Предполагается, что в результате изменения состояния глутаматергической системы, этот препарат оказывает опосредованное действие и на другие медиаторные церебральные системы, изменяя уровень ацетилхолина, дофамина и серотонина. Второй аспект терапевтической активности мемантина – нейропротективное действие. Этот эффект является непосредственным результатом блокады NMDA–рецепторов, закрытия ионотрофных каналов и, соответственно, стабилизации клеточной мембраны, что защищает клетки от гибели. Нейропротективное действие мемантина было доказано на модели церебральной ишемии в эксперименте [14]. Превентивное введение мемантина уменьшало зону ишемической полутени, выраженность церебрального отека, а также уменьшало площадь самого очага ишемии. Сходный результат был получен на других моделях поражения головного мозга. Предполагается, что мемантин может оказывать стимулирующий эффект на синтез ряда нейротрофических факторов, в частности, мозгоспецифического нейротрофического фактора (brain–derived neurotrophic factor), что также приводит к стабилизации нейрональной мембраны и защите клетки от гибели [33].
Большинство исследователей полагают, что мемантин наиболее эффективен на стадии выраженной и тяжелой деменции, в противоположность холинергических препаратам, которые в большей степени эффективны при легкой и умеренной БА (рис. 2). Следует отметить, что в настоящее время существует тенденция к расширению терапевтического спектра как мемантина, так и холинергических препаратов, что, возможно, приведет к рекомендациям назначать их на любых стадиях БА. Исследований, посвященных терапии акатинолом мемантином умеренных когнитивных расстройств, как «додементных» форм БА, не проводилось.
Холинергические препараты
Исходя из предполагаемого патогенеза БА дефицит ацетилхолина лежит в основе когнитивных нарушений и опосредует выраженность и характер клинических проявлений заболевания, в связи с чем холинергические препараты в настоящее время являются основной фармакотерапевтической группой, использующейся для симптоматического лечения БА [10,11,17,21,48,49]. Следует отметить, что эти препараты на ранних стадиях заболевания могут оказывать и патогенетический эффект, поскольку изначальная гибель нейронов базального ядра Мейнерта и сопутствующий холинергический дефицит опосредуют деафферентационную дегенерацию нейронов коры височно–теменно–затылочных отделов. Возможный нейропротективный эффект этих лекарственных средств, как оказывающих влияние на амилоидогенез, обсуждался выше.
В основном в настоящее время в лечении БА используются ингибиторы холинестеразы. Последнее поколение этих лекарственных средств отличается пролонгированным эффектом и может назначаться один (донепезил) или два (ривастигмин, галантамин) раза в сутки.
В целом, по данным многочисленных проведенных клинических исследований, позитивная динамика когнитивных расстройств у пациентов с БА отмечается на фоне всех препаратов группы ингибиторов ацетилхолинестеразы. Однако эффект на симптомы, сопутствующие когнитивным нарушениям при БА, у различных препаратов неодинаков (рис. 3), что должно учитываться при выборе того или иного холинергического препарата.
Мы оценили эффективность лечения ингибиторами ацетилхолинестеразы (на примере Экселона) у пациентов с БА. Экселон принимали 15 пациентов с БА (7 мужчин и 8 женщин), средний возраст пациентов – 71,2±5,6 лет. Группу сравнения составили 15 пациентов с ДТЛ (8 мужчин и 7 женщин), средний возраст – 72,1±4,9 лет. Пациенты не различались по длительности заболевания и тяжести деменции. Экселон назначался в дозе 1,5 мг дважды в день. В дальнейшем осуществлялся постепенный подъем дозы на 3 мг в сутки через 2 недели до максимальной переносимой дозы (максимальная доза составила 12 мг в сутки). Пациентам проводилось нейропсихологическое тестирование с использованием количественных шкал до начала приема Экселона и через 2, 4, 6 месяцев от начала лечения. Длительность лечения составила 6 месяцев.
Проведенное исследование показало, что Экселон эффективен в лечении когнитивных нарушений при БА, что проявлялось достоверным уменьшением общего балла когнитивных шкал на фоне лечения (краткая шкала оценки психического статуса, КШОПС, Mini–mental state examination, шкала деменции Маттиса). В целом эффективность экселона при БА была сопоставима с таковой при ДТЛ, однако динамика когнитивных нарушений на фоне лечения при данных заболеваниях несколько различалась. Так, при БА максимальный терапевтический эффект отмечался через два месяца от начала терапии. В дальнейшем было зарегистрировано некоторое нарастание выраженности когнитивных нарушений, что было расценено нами, как следствие прогрессирования болезни. При ДТЛ максимальный терапевтический эффект достигался в сходные сроки, но в дальнейшем отмечалась стабилизация выраженности когнитивных расстройств. Различалась динамика отдельных когнитивных нарушений. Так, на фоне назначения Экселона у пациентов с ДТЛ максимальный терапевтический эффект был зарегистрирован в отношении уровня внимания и выраженности лобно–теменной дисфункции. При БА наибольшая позитивная динамика на фоне лечения Экселоном достигалась в отношении уменьшения выраженности мнестических нарушений, речевых и диспрактических расстройств, улучшалась ориентация в пространстве и времени.
При назначении холинергических препаратов следует учитывать особенности дозирования. Лечение начинается с минимальной терапевтической дозы, с постепенным подъемом по схеме, разработанной для каждого холинергического препарата, до максимально переносимой. Необходимость повышения дозы не до максимально эффективной, а до максимально переносимой является следствием холинергического действия препаратов данной фармакотерапевтической группы. Побочные эффекты на фоне терапевтических доз развиваются в среднем у 50% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота и рвота. Эти реакции обусловлены непосредственно холинергическим действием препаратов, хотя, возможно, имеют и центральный генез.
Лечение холинергическими препаратами должно осуществляться постоянно, поскольку внезапная отмена препарата может привести к резкому нарастанию когнитивного дефицита. Следует отметить, что положительный эффект препарата, несмотря на прогрессирование заболевания, сохраняется достаточно длительное время.
Следует отметить, что на лечение холинергическими препаратами отвечают не все пациенты БА. Так, в среднем терапевтический эффект отмечается у 40–50% пациентов. Возможно, отсутствие эффекта от назначения холинергических препаратов обусловлено генетической гетерогенностью БА. В любом случае, еще предстоит очертить тот спектр симптомов, который при БА достоверно поддается лечению холинергическими препаратами.
Заключение
В настоящее время получено много новых данных о патогенезе БА. Разработанные лекарственные средства для симптоматического лечения деменции при данном заболевании прошли значительное число клинических исследований, в результате которых была доказана их эффективность. Исходя из патогенеза БА наиболее целесообразной представляется комплексная терапия этого заболевания. Сочетанное применение средств, обладающих нейропротективным и холинергическим действием, позволит одновременно проводить коррекцию когнитивных нарушений и оказывать влияние на прогрессирование заболевания. Антиамилоидная стратегия и попытки патогенетического лечения БА представляются наиболее фундаментальными, однако пока еще находятся на уровне экспериментальных разработок. Тем не менее существующие данные создают базу для оптимистического прогноза, что эффективное лечение БА может быть доступным, возможно, уже в самом недалеком будущем.

Литература
1. Гаврилова С.И. Практическое руководство по диагностике и лечению болезни Альцгеймера. – Москва, 2002. – 42 с.
2. Коршунов А.М., Преображенская И.С./Программированная смерть клеток (апоптоз)//Неврологический журнал. – 1998. – N. 1. – C. 40–47.
3. Яхно Н.Н./Актуальные вопросы нейрогериатрии.//В : Н.Н.Яхно, И.В.Дамулин (ред): Достижения в нейрогериатрии. – Ч. 1, С. 9–29. – Москва, 1995.
4. Alvarez X.A., Ruether E., Moessler H.. Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 179–186.
5. Anderson A.J., Pike C.J., Cotman C.W./Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by beta–amyloid (A beta): association of c–Jun with A beta–induced apoptosis./J. Neurochem. – 1995. – V. 65. – N. 4. – P. 1487–1498.
6. Arendt T., Bruckner MK, Lange M., et al. Changes in acetylcholinesterase and, butyrilcholinesterase in Alzheimer’s disease resemble embryonic development – a study of molecular forms.// Neurochem Int. – 1992. – 21. – P. 381–396.
7. Banati R.B., Gehrmann J., Lannes–Vieira J., et al./Inflammatory reaction in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is accompanied by a microglial expression of the beta A4–amyloid precursor protein (APP).// Glia. – 1995. – V. 14. – N. 3. – P. 209–215.
8. Bertoni–Freddari C., Fattoretti P., Casoli T., et al./Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimer’s type.//Anal. Quant. Cytol. Histol. – 1996. – V. 18. – N. 3. – P. 209–213.
9. Bertoni–Freddari C., Fattoretti P.; Paoloni R., et al./Impaired dynamic morphology of cerebral mitochondria in physiological aging and Alzheimer’s disease.//Ann. NY Acad. Sci. – 1997. – V. 826. – P. 479–482.
10. Brodaty H., Sachdev P.S.. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease./Med. J. Aust. – 1997. – V. 167. – P. 8. – P. 447–449, 452.
11. Bullock R. New drugs for Alzheimer’s disease and other dementias./Br. J. Psychiatry. – 2002. – V. 180. – P. 135–139.
12. Danysz W., Parsons C.G., Quack G.. NMDA channel blockers: memantine and amino–alkylcyclohexanes – in vitro characterisation./Amino Acids. – 2000 – V. 19. – P. 167–172.
13. Deller T., Frotscher M., Nitsch R./Sprouting of crossed entorhinodentate fibers after a unilateral entorhinal lesion: anterograde tracing of fiber reorganization with Phaseolus vulgaris–leucoagglutinin (PHAL).//J. Comp. Neurol. – 1996. – V. 365. – N. 1. – P. 42–55.
14. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.A., et al. Protective effects of memantine against ischemia–reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. / Acta Neurochir. (Wien). – 1999. – V. 141. – P. 1107–1113.
15. Dolev I., Michaelson DM. A nontransgenic mouse model shows inducible amyloid–b (Ab) peptide deposition and elucidates the role of apolipoprotein E in the amyloid cascade.//Neuroscience. – 2004. – V 10. – N 38. – P. 13909–13914.
16. Fisher G.H., Petrucelli L., Gardner C., et al./Mol. Chem. Neuropathol. – 1994. – V. 23. – NN. 2–3. – P. 115–124.
17. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimer’s disease: a glimpse of the future./Clin. Geriatr. Med. – 2001. – V. 17. – N. 2. – P. 393–410.
18. Grundman M.. Current therapeutic advances in Alzheimer’s disease. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 172–177.
19. Hirono N., Mega M.S., Dinov I.D., et al. Neuroimaging correlates of aggressive behavior in dementia patients. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 17–23.
20. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., et al./Alzheimer’s disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics.//Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. – 1997. – P. 831.
21. Jacobsen JS, Reinhart P, Pangalos MN. Current Concepts in Therapeutic Strategies Targeting Cognitive Decline and Disease Modification in Alzheimer’s Disease.//NeuroRx. – 2005. – V. 2. – P. 612–626.
22. Janssen JC, Hall M, Fox NC, et al. Alzheimer’s disease due to an intronic presenilin–1 (PSEN1 intron 4) mutation. A clinicopathological study.// Brain – 2000. – V. 123. – N 5. – P. 894–907.
23. Jones M.W., McClean M., Parsons C.G., et al. The in vivo relevance of the varied channel–blocking properties of uncompetitive NMDA antagonists: tests on spinal neurones./Neuropharmacology. – 2001. – V. 41. – N. 1. – P. 50–61.
24. Jorm A.F.. Depression as a risk factor for dementia. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 139–143.
25. Ksiezak–Reding H., Tracz E., Yang L.S., et al./Ultrastructural instability of paired helical filaments from corticobasal degeneration as examined by scanning transmission electron microscopy.//Am. J. Pathol. – 1996. – V. 149. – N. 2. – P. 639–651.
26. Lane RM, Farlow MR. Lipid homeostasis and apolipoprotein E in the development and progression of Alzheimer’s disease.//Journal of Lipid Research. – V. 46. – P. 949–968.
27. Lannfelt L., Basun H., Vigo–Pelfrey C., et al./Neurosci. Lett. – 1995. – V. 199. – N. 3. – P. 203–206.
28. Lannfelt L., Basun H., Wahlund L.O., et al./Nat. Med. – 1995. – V. 1. – N. 8. – P. 829–832.
29. Love S. Contribution of cerebral amyloid angiopathy to Alzheimer’s disease.//Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. – 2004. – V. 75. – P.1–4.
30. Lehtimaki T., Pirttila T., Mehta P.D., et al./Hum. Genet. – 1995. – V. 95. – N. 1. – P. 39–42.
31. Lyketsos C.G., Breitner J.C.S.. Mental and behavioral disturbances in dementia: findeigs from the cache county study on memory in aging. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 144–150.
32. Maat–Schieman M.L., Rozemuller A.J., van–Duinen S.G., et al./Microglia in diffuse plaques in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). An immunohistochemical study.//J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 1994. – V. 53. – N. 5. – P. 483–491.
33. Marvanova M., Lakso M., Pirhonen J., et al. E.
The neuroprotective agent memantine induces brain–derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain./Mol. Cel. Neurosci. – 2001. – V. 18. – N. 3. – P. 247–258.
34. Masse I, Bordet R, Deplanque D, et al. Lipid lowering agents are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer’s disease.//Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. – 2005. – V 76. – P. 1624–1629.
35. McKenzie J.E., Edwards R.J., Gentleman S.M., et al./A quantitative comparison of plaque types in Alzheimer’s disease and senile dementia of the Lewy body type.//Acta. Neuropathol. Berl. – 1996. – V. 91. – N. 5. – P. 526–529.
36. McRae A., Ling E.A., Polinsky R., et al./ Neuroscience. – 1995. – V. 41. – NN. 2–3. – P. 739–752.
37. Moran M.A., Mufson E.J., Gomez–Ramos P./Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimer’s brains.//Acta Neuropathol. Berl. –1994. – V. 87. – N. 3. – P. 284–292.
38. Mori H. Hosoda K., Matsubara E., et al./Neurosci. Lett. – 1995. – V. 186. – NN. 2–3. – P. 181–183.
39. Parsons C.G., Danysz W., Quack G.. Memantine and amino–alkylcyclohexanes MRZ–2579 are moderrate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonists – in vitro characterisation./Amino Acids. – 2000 – V. 19. – P. 157–166.
40. Perlick D., Mattis S./Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly.//Alzheimer Dis. Assoc. Disord. – 1994. – V. 8. – Suppl 1. – S 209–213.
41. Selden N., Geula C., Hersh L., et al./Human striatum: chemoarchitecture of the caudate nucleus, putamen and ventral striatum in health and Alzheimer’s disease.//Neuroscience. – 1994. – V. 60. – N. 3. – P. 621–636.
42. Shi J, Zhang S, Tang M, et al. Mutation Screening and Association Study of the Neprilysin Gene in Sporadic Alzheimer’s Disease in Chinese Persons.//The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. – 2005. – V. 60. – P. 301–306.
43. Small B.J., Fratiglioni L., Viitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimer’s disease. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 29–34.
44. Smyth M.D., Cribbs D.H., Tenner A.J., et al./Neurobiol. Aging. – 1994. – V. 15. – N. 5. – P. 609–614.
45. Sodeyama N, Mizusawa H. Lack of association of neprilysin polymorphism with Alzheimer’s disease and Alzheimer’s disease–type neuropathological changes.//J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2001. – V. 71. – P. 817–818.
46. Southwick P.C., Yamagata S.K., Echols C.L., et al./J. Neurochem. – 1996. – V. 66. – N. 1. – P. 259–265.
47. Su J.H., Anderson A.J., Cummings B.J., et al./Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimer’s disease.//Neuroreport. – 1994. – V. 5. – N. 18. – P. 2529–2533.
48. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multi–dimensionality of treatment benefits in Alzheimer’s disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimer’s disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 193–204.
49. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimer’s disease./Int. J. Clin. Pract. – 2001. – V. 55. – N. 2. – P. 129–134.
50. Williams K.R., Pye V., Saunders A.M., et al./Apolipoprotein E uptake and low–density lipoprotein receptor–related protein expression by the NTera2/D1 cell line: a cell culture model of relevance for late–onset Alzheimer’s disease.//Neurobiol. Dis. – 1997. – V. 4. – N. 1. – P. 58–67.
51. Yamada M, Sodeyama N, Itoh Y, et al. Association of neprilysin polymorphism with cerebral amyloid angiopathy.// Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. – 2003. – V. 74. – P. 749–751.
52. Yanagisawa K., Ihara Y., Miyatake T./Neurosci. Lett. – 1992. – V. 144. – NN. 1–2. 43–45.
53. Yue X, Lu M, Lancaster T, et al. Brain estrogen deficiency accelerates A plaque formation in an Alzheimer’s disease animal model.//Neuroscience. – 2005. – V. 102. – N 52. – P. 19198–19203.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak