string(5) "19059"

Возраст и убихинон. Атеросклероз и коэнзим Q10. Применение коэнзима Q10 при инфаркте миокарда, реперфузионном синдроме и ишемии. Применение коэнзима Q10 при артериальной гипертонии. Применение коэнзима Q10 при сердечной недостаточности. Заключение.
Одним из первых и основополагающих результатов Фрамингемского исследования (оно началось в 1948 и продолжается по настоящее время в США) было внедрение в практику здравоохранения так называемых факторов риска (ФР) и основанной на этой методологии первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) [Lenfant C, 1998]. В последние годы к классическим ФР (гиперхолестеринемия, гипертония, курение, избыточный вес, недостаточная физическая активность, семейно-наследственное предрасположение к ИБС) пытаются добавить ряд новых. В основном они относятся к биохимическим параметрам организма, связанным с атерогенезом и тромбообразованием. Это – различные маркеры липидного обмена (аполинопротеины b, (a), параметры оксидативного стресса), воспаления (С-реактивный белок, интерлейкины и тканевые факторы), тромбообразования (фибриноген, вязкость крови). Среди названных особое значение придается показателям перекисного окисления липидов, которые активно участвуют в инициации самого атеросклеротического процесса и в развитии его осложнений.
Перекисное окисление, или оксидативный стресс, заключается в том, что под влиянием радикалов кислорода активизируются почти все участники атерогенного процесса. Активизированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) значительно легче поддаются поглощению моноцитами и эндотелиальными клетками. Активированные моноциты превращаются в макрофаги, весьма активно вбирающие в себя окисленные ЛПНП и формирующие пенистые клетки. Гладкомышечные клетки медии под влиянием оксидативного стресса начинают пролиферировать и мигрируют к эндотелию. После активации у тромбоцитов усиливаются свойства адгезии и агрегации.
Поэтому вполне резонно считается, что одним из направлений предупреждения и лечения атеросклероза является предотвращение оксидативного стресса. Организм имеет возможности регуляции оксидативного стресса. Все более отчетливо осознается, что главным средством в этом направлении является убихинон, то есть коэнзим Q10 (Ко Q10).
До сего времени надежды исследователей на предотвращение окисления ЛПНП и соответственно атеросклероза связывались с витаминами-антиоксидантами, особенно с токоферолом (витамин Е). По результатам крупных проспективных эпидемиологических и клинических исследований складывается отрицательное отношение к возможности применения витаминных антиоксидантов в целях профилактики атеросклероза [Parthasarathy и соавт., 1999; Ланкин В.З. и соавт., 2004]. Достаточно лишь указать результаты Heart Protection Study, организованного Британским кардиологическим обществом (2003). Среди 20536 больных ИБС, получавших рандомизированно витаминные антиоксиданты (в том числе a-токоферол) или плацебо в течение 5,5 лет, у больных основной группы не было выявлено никаких преимуществ при учете основных конечных точек (смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда и некоторые другие клинические конечные точки). Результаты этого исследования подтвердили отрицательные результаты прежних проспективных работ с витаминными антиоксидантами.
В то же время накапливается все больше данных, что убихинон является одним из наиболее важных эндогенных антиоксидантов, поскольку он вырабатывается в самом организме и, более того, благодаря особенностям метаболизации постоянно и самостоятельно восстанавливает свою антиоксидантную активность, т.е. из окисленной формы (убихинол Q10), переходит в восстановленную форму (убихинон Q10). Поэтому отношение (убихинол Q10/убихинон Q10).100% является одним из важных показателей антиоксидантной защиты организма [Lagendijk J et al., 1996]. У практически здоровых людей величина этого коэффициента равняется 3,7±1,3%, а при различной патологии возрастает в 1,5-2 раза (Wada H et al., 2006].
КоQ выступает также в качестве антиоксиданта, предотвращающего повреждение мембран в липосомах, в протеинах, ДНК и биологических мембранах [Ibrahim WH и соавт., 2000]. В качестве антиоксиданта КоQ10 превосходит все остальные естественные антиоксиданты и поэтому считается наиболее перспективным для применения в широкой клинической практике [Ланкин В.З. и соавт., 2004].
Но этим функции убихинона не ограничиваются. Еще более важной является роль убихинона в синтезе АТФ и энергообеспечении организмов с аэробным метаболическим циклом.
КоQ синтезируется во всех клетках с помощью ферментов эндоплазматического ретикулума и имеет определенное число изопреноидов. Число последних определяется видовой специфичностью организма. У человека их 10 (поэтому КоQ человека мы обозначаем как Ко Q10), а у грызунов – 9 (Ко Q9).
Возраст и убихинон
Установлено, что старение сопровождается снижением синтеза убихинона [Lenaz F и соавт., 2000]. Миокард старых крыс содержит на 20-30% меньше убихинона, чем миокард молодых [Pignattic и соавт., 1980]. Снижение естественной концентрации КоQ10 с возрастом, а также наблюдаемая при ряде сердечно-сосудистых заболеваний низкая концентрация КоQ10 наводит на мысль о роли этого важного биологического субстрата, по крайней мере, в предотвращении преждевременной кардиальной смерти. Митохондриальная теория старения исходит из того, что старение наступает вследствие мутаций митохондриальной ДНК под влиянием кислородных радикалов, ведущих к снижению энергообразования. Достаточная концентрация в тканях КоQ10 предотвращает патологические окислительные процессы внутри клеток и тормозит процесс старения.
Работами австралийских исследователей [Rosenfeld F.L. и соавт., 1999, 2002, 2003] установлено:
1. При стимуляции изолированных сердец старых крыс, предварительно получавших КоQ10, после электрической стимуляции сердца работоспособность и максимальная потребность в О2 была значительно выше, чем у контрольных крыс, не получавших КоQ10 (соответственно 48,1±4,1 vs 16,8±4,3; p<0,0001 и 82,1±2,8; vs 61,3±4,0; p<0,01).
При сравнении сердец молодых и старых крыс (без каких-то лечебных воздействий) было установлено, что сердца старых крыс отличались сниженной работоспособностью и низкой толерантностью к аэробной работе.
2. Трабекулы сердец больных ИБС моложе и старше 70 лет, взятые при кардиохирургическом вмешательстве, инкубировались в условиях, способствовавших развитию ишемии. Часть материала предварительно подвергалась воздействию КоQ10, другая (контрольная) оставалась интактной. В исходном состоянии у лиц старше 70 лет сердца были функционально менее работоспособными, чем у людей среднего возраста. Предварительное воздействие с помощью КоQ10 достоверно уменьшало эту возрастную разницу не только в условиях покоя, но и при аэробном стрессе.
3. Пожилые (старше 70 лет) и менее пожилые (моложе 70 лет) пациенты в рандомизированном исследовании за 2 недели до кардиохирургического вмешательства получали КоQ10 или плацебо. Было установлено, что у пожилых людей дыхательная функция митохондрий сердец была значительно подавлена даже у лиц, получавших КоQ10, сравнительно с лицами моложе 70 лет. Тем не менее у пожилых пациентов, получавших в предоперационный период КоQ10, отмечалась достоверно меньшая концентрация тропонина I в крови, более высокая насосная функция сердца, более короткая продолжительность пребывания в стационаре по сравнению с теми, кто не получал КоQ10. Кроме того, была установлена более эффективная дыхательная функция митохондрий. Все это свидетельствует о том, что предоперационная подготовка пожилых больных с помощью КоQ10 повышает митохондриальное энергообеспечение, улучшает функцию сердца в постоперационном периоде, уменьшает повреждения сердца во время операции и ускоряет выписку больных из стационара.
Judy W.V. и соавт. (1993) наблюдали 20 больных высокого риска. По 10 человек в двух группах за две недели до операции больные получали по 100 мг/сут. КоQ10 или плацебо. До операции в обеих группах обнаружено снижение содержания КоQ10 в крови (<0,6 мкг/мл), низкий сердечный индекс (<2,4 л/м2) и низкая фракция выброса (<35%). Предварительное лечение КоQ10 существенно улучшило состояние больных после операции. У них была нормальная концентрация КоQ10 в послеоперационном периоде, более эффективная гемодинамика, не было осложнений, а выписка производилась на 3-5 дней раньше [Judy W.V. и соавт. 1993]. Установлено, что краткосрочное применение КоQ10 в дозе 600 мг (за 12 часов до операции) не оказывает подобного действия [Taggart D.P. и соавт., 1996].
Ishii V. и совт. (2004) установили, что КоQ10 (но не витамин Е) увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, подавляя избыточную выработку окислительных анионов. Ими же установлено, что КоQ10 подавляет также активность гена mev-1, ведущую к чрезмерному апоптозу клеток. Авторы полагают, что экзогенный КоQ10 может способствовать увеличению продолжительности жизни.
Атеросклероз и КоQ10
Основным условием развития атеросклероза является отложение ЛПНП в субинтимальное пространство артериальной стенки. Нативные ЛПНП легко распознаются специфическими клетками гепатоцитов и поглощаются ими для метаболизации, когда их концентрация в крови начинает превышать норму. Для того чтобы ЛПНП стали атерогенны, они должны быть подвергнуты воздействию свободных радикалов, преимущественно активных форм кислорода. Как уже говорилось, активированные (окисленные) ЛПНП специфическими рецепторами гепатоцитов уже не распознаются и не захватываются. Зато они свободно распознаются скэвендж-рецепторами (scavenger – «мусорщики») макрофагов, легко поглощаются ими и в составе макрофагов проникают в субинтимальное пространство артериальной стенки. Так начинается закладка первой из всех последующих атеросклеротических бляшек. Как видно, парадигмой этого процесса является окисление ЛПНП. В организме здорового организма для предотвращения подобного развития событий функционирует мощная оборонительная система антиоксидантов. В основном они поступают в организм извне.
Как уже указывалось, витаминные антиоксиданты оказались неэффективными в профилактике атеросклероза и ИБС. Это отчасти может быть объяснено выявленными в последние годы группой и соавт., [1996, 1997] доказательствами того, что при недостаточном содержании КоQ10 в циркулирующей крови альфа-токоферол (в противовес своим антиоксидантным свойствам) может выступать в качестве прооксидантного субстрата в отношении ЛПНП. Дефицит КоQ10 может способствовать развитию атеросклероза, дополнительное поступление его экзогенным путем может служить фактором, ингибирующим атеросклероз; в том числе за счет подавления прооксидантных возможностей a-токоферола.
ЛПНП, обогащенные альфа-токоферолом, подвергаются окислению в 6-7 раз сильнее, чем контрольные ЛПНП как в присутствии макрофагов, так и при их отсутствии. Иначе говоря, a-токоферол усиливает окисление ЛПНП не только под влиянием макрофагов, что вполне ожидаемо, но и в их отсутствии. Более того, ЛПНП, взятые у больных с генетическим дефицитом витамина Е и соответственно бедные a-токоферолом, оказывались стойкими к окислению даже при воздействии на них макрофагов. Иначе говоря, был доказан прооксидантный (= проатерогенный) эффект витамина Е. В то же время, ЛПНП содержавшие и витамин Е и КоQ10, оказались устойчивыми к окислению. КоQ10 обладает двойным антиоксидантным потенциалом по отношениюю к ЛПНП – он, с одной стороны, сам обладает антиоксидантными свойствами, с другой, – уменьшает прооксидантное влияние витамина Е на ЛПНП [Thomas S.R. с соавт., 1996]. Более того, было установлено, что содержание убихинона в ЛПНП значительно и достоверно увеличивается у пожилых людей, принимающих по 100 мг КоQ10 в день [Aejmelaеus R. и соавт., 1997; Alleva R. и соавт., 1997].
Поскольку резистентность к прооксидантному действию a-токоферола может быть опосредована различиями в апо Е генотипе, было изучено содержание убихонола и токоферола у нормальных людей с различными генотипами апо Е. Установлено, что лица, гомозиготные по апо Е2 аллели, отличались высокой активностью параоксаназ и низкой – холестирил-эстергидропероксидаз. У лиц с различными аллелями апо Е содержание КоQ10 и a-токоферола в ЛПНП было одинаковым, когда больные сопоставлялись по холестерину; но оно было выше в аллели Е3/Е3, когда генотипы сопоставлялись по белковой части липопротеинов [Battino M., 2002]. Иначе говоря, лица с аллелями Е3/Е3 в своих ЛПНП имеют большую концентрацию КоQ10. Их ЛПНП менее подвержены окислению, а значит и атеросклерозу. Эта благоприятная особенность обусловлена и белковым составом липопротеинов. При сопоставлении индийцев и китайцев, проживающих в Сингапуре, по содержанию в плазме крови КоQ10 было установлено, что индийская популяция отличалась существенно сниженным уровнем КоQ10, особенно его восстановленных форм. Этим фактором авторы объясняют более высокий риск развития ИБС у индийской популяции. [Huges К. с соавт., 2002].
Singh и соавт. (2000) воспроизводили у кроликов атеросклероз, вскармливая их трансжирными кислотами в течение 36 недель. Когда пища, способствующая развитию атеросклероза преимущественно за счет окисления жирных кислот, сочеталась с назначением КоQ10 (по 3 мг/кг веса), все показатели, участвующие в окислительном стрессе, были на значительно более низком уровне. Количественная характеристика жировых отложений в бляшках была достоверно более благоприятной, чем у контрольных животных. Изъязвления, фиссуры, разрывы покрышки бляшки, кровоизлияния в бляшку, тромбозы у кроликов основной группы выявлялись достоверно реже. Количество холестерина, глицеридов в стенке аорты и выраженность окраски суданом, указывающая на интенсивность атероматоза, также были значительно ниже у кроликов основной группы. Логично полагать, что КоQ10 предотвращал окислительный стресс и тем самым – возможность усиления атерогенеза (причем независимо от уровня гиперлипидемии).
Choy K.J. и соавт. (2003) исследовали возможность использования КоQ10 для предупреждения гиперплазии интимы внутренней стенки артерии трансгенных новозеландских белых кроликов при баллонировании артерии. Основная группа кроликов получала с пищей КоQ10. Оказалось, что субстрат не предупреждал посттравматическую гиперплазию интимы, но было установлено, что у кроликов, получавших КоQ10, по сравнению с контрольными в тканях многих органов (включая сердечную мышцу, головной мозг) концентрация КоQ10 была достоверно выше, как и резистентность липидов плазмы к окислению in vitro.
Применение КоQ10 при инфаркте миокарда,
реперфузионном синдроме и ишемии
В рандомизированном двойноми слепом контролируемом исследовании [Singh R.B. и соавт., 2003) 73 больных после острого инфаркта миокарда (ИМ) получали КоQ10 на фоне стандартной терапии, 71 – продолжали стандартную терапию. Через 1 год у больных, получавших КоQ10, в 2 раза реже случились сердечно-сосудистые события (24% vs 45%, p<0,02), нефатальные ИМ (13,7% vs 25%, p<0,05) и кардиальная смерть. У больных, получавших КоQ10, содержание диеновых коньюгатов было значительно ниже, а уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) – достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Тошнота – основное побочное действие, чаще было отмечено у больных контрольной группы (40,8 против 6,8% в основной группе).
При остром ИМ выявлен один из возможных механизмов положительного действия КоQ10 – предотвращение развития синдрома удлиненного Q-Т. Последний, как известно, сопряжен с более частой кардиальной смертью, особенно у больных ИМ. Kuklinski B. и соавт. (1994) наблюдали в течение одного года 61 больного с острым ИМ. Через 6 часов от начала острого ИМ госпитализированные больные рандомизированно получали либо плацебо (n=29), либо КоQ10 в дозе 100/сут. плюс селениум, 500 мг/сут. (n=32) на фоне одинакового лечения, применяемого при ОИМ и в постинфарктном периоде. У 40% больных контрольной группы наблюдалось удлинение интервала Q-T > 440 мсек, в группе больных, получавших антиоксиданты (селениум также, как и КоQ10, относится к антиоксидантам) удлинения интервала Q-T не наблюдалось (p<0,001). В течение 1 года умерло от повторных инфарктов 6 больных контрольной группы (20%) и ни одного из основной группы (за исключением одной смерти от некардиальной причины). Авторы полагают, что такая благоприятная ситуация у больных основной группы объясняется тем, что они в остром периоде ИМ и далее в течение одного года получали антиоксиданты. К сожалению, в данном случае вычленить значимость вклада каждого из двух назначавшихся антиоксидантов (КоQ10 и селениума) не представляется возможным.
Влияние КоQ10 на эндотелиальную дисфункцию изучалось Watts GF и соавт. (2002) на примере больных дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа (СД 2), т.е. у лиц с наиболее выраженными факторами риска атеросклероза и ИБС. Авторы рандомизировали 40 больных в две равноценные группы, получавшие в течение 12 недель КоQ10 или плацебо. Эндотелиальная функция изучалась с помощью манжеточной пробы на плечевой артерии. С помощью компьютеризированной программы и УЗИ высокого разрешения оценивался диаметр артерии до и после перекрытия плечевой артерии манжеткой тонометра. В качестве группы сравнения обследовались также 18 человек без указанных факторов риска. Оксидативный стресс исследовался по динамике концентрации F2-изопростана. У больных диабетом и гиперлипидемией была выявлена дисфункция эндотелия, выражающаяся в более слабом ответе на реактивную гиперемию после снятия манжетки, обтурирующей плечевую артерию (3,8±0,5% против 6,4±1,0% у лиц без диабета; p<0,01). При этом нитроглицеринзависимая вазодилатация у больных оказалась сохранной. Вазодилатация, обусловленная потоком крови (т.е. реактивная), у больных, получавших КоQ10, была более выраженной, чем у больных, получавших плацебо (1,6±0,3% против сужения диаметра артерии на 0,4±0,5% у больных контрольной группы; p<0,005). Дилатация артерии, обусловленная нитроглицерином, оставалась неизменной в обеих группах. Содержание КоQ10 в крови у получавших этот препарат было в 3 раза больше, чем у лиц контрольной группы (p<0,001), но лечение КоQ10 никак не отразилось на концентрации в крови F2-изопростана, что говорит об отсутствии влияния препарата на оксидативный стресс.
Несмотря на доказательства эффективности КоQ10 в лечении атеросклероза в экспериментальных исследованиях и в клинике Playford D.A. (2003), установили, что дислипидемия II типа и эндотелиальная дисфункция, изучаемая на примере лучевой артерии, лучше поддаются лечению, когда применяется комбинированное лечение фибратом и КоQ10, поскольку каждый из этих препаратов в отдельности уступает в эффективности комплексному лечению. Благоприятный сосудистый эффект в данном случае обеспечивался у больных СД 2 типа за счет повышения биоактивности и/или усиления выработки эндотелий-зависимого фактора релаксации (NO) за счет активации РАПП-рецепторов пероксисом, активируемых их пролифератором.
В другом своем рандомизированном исследовании авторы установили, что КоQ10 у больных с острым коронарным синдромом, существенно снижал уровень липопротеина, повышал также уровень ХС ЛПВП [Singh R.B., Niaz M.A., 1999].
Kishimoto C. и соавт. (2003) изучали эффективность КоQ10 при экспериментальном вирусном миокардите у мышей. По сравнению с контрольной группой (n=110) у мышей основной группы (n=118), получавших КоQ10, выживаемость оказалась значительно выше (46,8% против 14,3%; p<0,01). При этом у мышей основной группы по сравнению с контрольными содержание КоQ10 было достоверно больше, активность МВ-криатинфосфокиназы достоверно ниже, также как и экспрессия тиоредоксина (показателя интенсивности оксидативного стресса). Достоверно ниже был и уровень 8-гидрокси-2-деоксигуанозина – показателя повреждения ДНК миокарда. Это соответствовало более слабо выраженному поражению миокарда по данным гистохимического исследования.
Одной из проблем кардиологии является повреждение миокарда при реперфузии. В клиническом плане этот феномен приобретает значимость в условиях палат интенсивного наблюдения у больных ИМ после применения тромболитических средств. Имеются доказательства того, что КоQ10 в виде препарата «Кудесан» (производитель «АКВИОН», Россия), у экспериментальных животных предотвращает реперфузионное повреждение миокарда, также как и при непосредственной ишемии [Лакомкин В.Л. и соавт., 2002; Cristanello J.A. и соавт., 2002; Kwong L.K., 2002]. Указывается также, что добавление в рацион экспериментальных животных КоQ10 существенно уменьшает последствия холодового стресса на сердце [Murad N., 2001], что может иметь значение в клинике при операциях в условиях гипотермии.
Применение КоQ10 при артериальной гипертонии
Burke B.E. и соавт. (2001) изучали гипотензивное действие КоQ10 при изолированной систолической гипертонии у 83 больных в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Больные основной группы получали 120 мг/сут. КоQ10 внутрь в течение 12 недель. По окончании исследования обнаружено снижение уровня систолического АД на 17,8±7,3 мм рт.ст. Переносимость лечения была вполне удовлетворительной, ортостатической гипотензии не наблюдалось.
Singh R.B. и соавт. (1999) установили, что применение у больных с артериальной гипертонией КоQ10 по 120 мг/сутки в течение 8 недель достоверно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), уровни инсулина натощак и через 2 часа после сахарной нагрузки, триглицеридов, липидных пероксидаз, малонового диальдегида и диеновых коньюгатов, а также повышает уровни ХС ЛПВП, витаминов А, С, Е и b-каротина (все значения p<0,005). В контрольной группе аналогичных больных, получавших комплекс витаминов В, установлено только увеличение в крови уровней витаминов С и b-каротина. Авторы полагают, что механизм снижения АД у гипертоников включает в себя не только предотвращение окислительного стресса, но и улучшение инсулинового ответа на гипергликемию.
Hadgson J.M. и соавт. (2002) изучали эффективность КоQ10 у 74 больных СД 2 типа с дислипидемией и артериальной гипертонией. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, двухкомпонентным. Больные рандомизировались в 4 группы: 1) получающих КоQ10 по 200 мг/сутки; 2) фенофибрат по 200 мг/сутки; 3) сочетание этих средств; 4) плацебо. Лечение длилось 12 недель. Фенофибрат не оказал влияния на содержание гликозилированного гемоглобина АIc, уровень артериального давления и содержание в крови F2-изопростаноидов. У больных, получавших КоQ10, достоверно снизилось систолическое АД (на 6,1±7,3 мм рт.ст. р=0,02) и диастолическое АД (на 2,9±1,4 мм рт.ст.; p<0,048), в 3 раза возросло содержание в крови КоQ10 (p<0,001) и достоверно уменьшилась концентрация гликозилированного гемоглобина AIс (на 0,37±0,17%; p<0,0345). Таким образом, было установлено, что КоQ10 способен контролировать у больных с CD 2 (а фактически – с метаболическим синдромом) как артериальное давление, так и уровень гликемии (о чем судили по достоверному снижению гликированного гемоглобина).
Rosenfeld F. и соавт. (2003) поддерживают правомочность утверждения о гипотензивном действии КоQ10 на основании мета-анализа 8 исследований, посвященных этому вопросу. По их данным, анализ показал, что систолическое АД в этих исследованиях в среднем снизилось на 16 мм рт.ст., а диастолическое – на 10 мм рт.ст. С учетом отсутствия у КоQ10 побочных эффектов авторы полагают, что этот препарат может служить альтернативой лекарственным гипотензивным средствам или может быть использован для усиления их гипотензивного эффекта.
Применение КоQ10 при сердечной недостаточности
С учетом основного предназначения КоQ10 – обеспечения достаточного энергообразования для нормальной функциональной активности клеток (в том числе в миоцитах скелетных мышц и в кардиомиоцитах) – легко предположить, что он может оказаться полезным при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Установлено, что при ХСН по мере уменьшения сократительного миокарда соответственно снижается уровень КоQ10. Степень тяжести НК достоверно коррелирует со степенью снижения уровня КоQ10 [Mortensen S.A., 2003].
Существует значительное число клинических и экспериментальных работ по применению КоQ10 при ХСН. В мета-анализе, произведенный Mortensen S.A. (2003), вошли 13 двойных слепых рандомизированных исследований по данному вопросу. Только в 3-х из них, включающих около 10% из 1000 участвовавших в исследовании больных, получены нейтральные результаты. Во всех остальных и в сумме всех работ получены достоверные свидетельства: улучшения функционального класса больных; повышения толерантности к физической нагрузке; снижения частоты госпитализаций. Эти данные дали основание в 2003 г. начать многоцентровое двойное слепое исследование Q-SIMBIO, в котором 550 больных сердечной недостаточностью (СН) III и IV функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов были рандомизированы в группы получающих либо плацебо, либо КоQ10 в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Предполагаемая длительность наблюдения – 2 года, конечные точки: кардиоваскулярная смертность и внеплановая госпитализация больных.
В другом мета-анализе, включающем 9 рандомизированных исследований, у больных, принимавших КоQ10, выявлена тенденция к улучшению течения болезни и увеличению продолжительности нагрузочной пробы [Rosenfeld F. и соавт., 2003]. Вместе с тем эти же авторы предоставили результаты собственного рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования по применению КоQ10 у 35 больных ХСН. Установлено, что за 3 месяца лечения у больных основной группы достоверно улучшился функциональный класс СН [Rosenfeldt F. и соавт., 2003].
Исследование Baggio и соавт. (1994) является уникальным по числу включенных в него больных – 2664 больных с сердечной недостаточностью II и III ФК. Исследование выполнялось в Италии в 173 центрах как открытое постмаркетинговое. Длительность наблюдения – 3 месяца. Ставилась задача изучить на основании опросного метода клиническую эффективность и безопасность препарата. Выраженность клинической симптоматики оценивалась врачами по 7-балльной системе. За период лечения у значительной части больных произошло улучшение со стороны таких показателей, как цианоз (78,1%), отеки (78,6%), субъективное ощущение больными аритмии (63,4%), бессонница (66,28%), головокружение (73,1%). Уменьшение трех или более симптомов отмечены у 54%. Побочные явления наблюдались у 36 больных (1,5%), из которых только у 20 человек (0,75%) они были признаны связанными с применением КоQ10.
Для большей демонстративности и детализации эффекта лечения с применением КоQ10 рассмотрим отдельные исследования, выполненные в соответствии с требованиями доказательной медицины.
Morisco C. и соавт. (1993) представили результаты одногодичного применения КоQ10 у 319 больных хронической застойной недостаточностью кровообращения III-IV ФК в сравнении с группой плацебо (n=322). Исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. КоQ10 назначался в дозе 2 мг/кг в сутки на фоне обычного лечения. Больные контрольной группы также находились на обычном лечении. Через год в основной группе госпитализация потребовалась 73 больным, в контрольной – 118 больным (p<0,001), отек легких случился у 20 против 50 больных контрольной группы (p<0,001), сердечная астма – у 97 против 198 (p<0,001). Авторы с полным основанием заключают, что дополнение лечения больных с застойной СН тяжелых классов убихиноном существенно улучшает течение болезни, предупреждает тяжелые клинические осложнения и резко уменьшает потребность в госпитализации. В 1994 г. Morisco C и соавт. сообщили о применении новой методики исследования для оценки эффективности лечения больных СН с помощью радионуклидного детектора VEST, позволяющего мониторировать в амбулаторных условиях фракцию выброса (ФВ) левого желудочка. Этот метод был применен при лечении 6 больных с СН и низкой ФВ (27% в покое, 24% – на пике нагрузочной пробы). После 4-недельного лечения убихиноном эти показатели возросли до 33% (<0,05) и 30% (<0,05). Кроме того, отмечено достоверное увеличение ударного и сердечного выброса [Morisco C. и соавт 1994]. Hofman-Bang C. и соавт. (1995) в двойном слепом плацебо-контролируе-мом перекрестном исследовании рандомизировали 79 больных хронической СН в группу плацебо (обычное лечение) и основную (обычное лечение плюс КоQ10 по 100 мг/сут.). Изучали в динамике ФВ в покое и при субмаксимальной нагрузке в лежачем положении, показатели нагрузочной пробы и качества жизни. После трех месяцев лечения величина ФВ возросла в покое на 23±11% против 22±12% (p<0,05), при нагрузке в положении лежа на спине 25±13% против 23±12% (p<0,05), увеличилась толерантность к нагрузке с 94±31 w до 100±34 w (p<0,05) и возросло количество баллов качества жизни с 107±23 до 113±20 ед; (p<0,05).
Известно, что наибольшие сложности встречаются при лечении СН у больных дилатационной кардиомиопатией. Под наблюдением Longsjoen P.H. и соавт. (1990) находились 137 больных с кардиомиопатией с исходной ФВ ЛЖ 25±10,3%. За 3 месяца лечения (обычная терапия + КоQ10) ФВ у них выросла до 41,6±14,3% (p<0,001). Содержание в крови КоQ10 с начального уровня 0,85±0,25 мкг/мл возросло до 2,3 мкг/мл (p<0,001). Была прослежена выживаемость больных за 4 месяца в сравнении с выживаемостью 188 больных СН с более высокой ФВ (<46%). У этой более благополучной по показателям центральной гемодинамики группы за 36 месяцев выживаемость составила 46%, а у больных с низкой ФВ, лечившихся КоQ10, выживаемость составила 75%. Таким образом, получены свидетельства высокой эффективности применения КоQ10 у больных кардиомиопатией с низкой ФВ. Вместе с тем следует отметить, что в исследовании Permanetter В. и соавт. (1992), которые лечили 25 больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией с помощью убихинона (100 мг/сут.), не было достигнуто положительных результатов. Вероятные причины – недостаточная доза препарата или его недостаточная усвояемость на фоне дегенеративного поражения мускулатуры сердца.
Диастолическая функция левого желудочка не является пассивным процессом. Она требует определенного энергообеспечения. При его недостатке дополнительное экзогенное поступление убихинона в организм больного может способствовать нормализации диастолической функции. Поэтому убихинон может быть использован не только при застойной, но и при гипертрофической кардиомиопатии. Как известно, ведущим механизмом патологии сердца при этом заболевании является прогрессирующая гипертрофия миокарда левого желудочка сердца, ведущая к диастолической дисфункции. Langsjoen P.H. с соавт. (1997) представили результаты лечения 7 больных с ГКМ препаратом КоQ10 в дозе 200 мг/сут. Повторное обследование было произведено через 3 месяца лечения. Клиническое самочувствие больных улучшилось – исчезли одышка, утомляемость. Произошло уменьшение толщины задней стенки миокарда с 1,37±0,17 см до 1,01±0,15 (D – 26%; p<0,005) и межжелудочковой перегородки 1,51±0,17 см до 1,14±0,13 (D – 24%; p<0,002). С помощью убихинона можно лечить дистолическую дисфункцию и другого происхождения.
Наблюдали 115 больных с доказанной диастолической дисфункцией вследствие артериальной диастолической гипертензии (60 чел.), пролапса митрального клапана (27 чел.) и хронической усталости (28 чел.). С помощью Эхо-КГ изучались показатели диастолической и систолической функций и толщины миокарда до и после лечения КоQ10. Содержание КоQ10 в крови до лечения составляло 0,855 мкг/мл, т.е. было ниже нормальных значений. После лечения все изучаемые показатели достоверно улучшились: снижение АД произошло у 85% больных, регресс гипертрофии левого желудочка наблюдался в 53% случаев.
В исследовании Oda T. (1993) наблюдались 4 группы детей 6-16 лет: 1 – здоровые; 2 – больные пролапсом митрального клапана и признаками повышения эндодиастолического давления; 3 – больные пролапсом митрального клапана, но имеющие симптомы и получавшие КоQ10; 4 – с пролапсом митрального клапана, но без клинических симптомов. Автор ставил себе задачей изучить возможность восстановления механизм Франка-Старлинга у детей с пролапсом митрального клапана, т.е. у лиц, у которых нарушен этот механизм компенсации сердечной деятельности. При подавлении ионотропной функции сердца механизма Франка-Старлинга предусматривает максимальное включение преднагрузки.
Дети 2-й группы имели высокое конечное диастолическое давление в покое, что в последующем может привести к высокой постнагрузке. Дети всех групп в исходном состоянии имели одинаковый процент с высоким систолическим АД, одинаковые значения частоты сердечных сокращений, стресса стенки левого желудочка (за исключением того, что у детей 2-й группы было высокое значение ФВ, скорости укорочения волокон, сократимости и отрицательное значение конечного диастолического размера). У детей других групп эти значения конечного диастолического объема были одинаково положительные. Сопоставляя детей 2-й (больные без лечения) и 3-й (такие же дети, но после лечения КоQ10) групп, авторы приходят к выводу о том, что сердце, страдающее нарушением сократимости вследствие перегрузки объемом (2-я группа), может восстановить нормальный механизм Франка-Старлинга с помощью убихинона. Последний на молекулярном уровне улучшает биоэнергетику миокарда.
Заключение
Приведенные факты действительно подтверждают тесную связь между процессом старения сердца и снижением концентрации КоQ10, а также роль экзогенного убихинона в восстановлении достаточной функциональной активности сердца у пожилых.
Резюмируя все вышеизложенное, можно считать, что КоQ10, играющий важную роль в жизнедеятельности каждой клетки организма, может быть использован как эффективное дополнительное средство при лечении целого ряда заболеваний и для предотвращения ускоренного развития процесса старения. При этом в первую очередь следует иметь в виду такие патологические расстройства сердечно-сосудистой системы, как атеросклероз и дислипидемии, острую и хроническую ИБС, недостаточность кровообращения различной этиологии, включая кардиомиопатии, артериальную гипертонию (в том числе диастолическую дисфункцию сердца вследствие гипертонии и других причин).
Оптимальной дозировкой КоQ10 при лечении указанных заболеваний и синдромов является 2 мг на 1 кг веса больного, хотя при начальных проявлениях болезни возможно применение и более низких доз препарата (1,0 мг/кг). Каких-либо противопоказаний к назначению КоQ10 не имеется.
Ожидаемые эффекты лечения проявляются через 1 месяц приема препарата; максимум эффекта ожидается при сроке лечения от 6 месяцев. При прекращении приема препарата достигнутый эффект исчезает через 1 месяц или более.
Препараты КоQ10 безопасны. Не описано ни одного тяжелого побочного действия или смерти, связанных с применением КоQ10. Встречающиеся в 0,75% случаев побочные явления не влияют на продолжение лечения и проходят самостоятельно.

Литература
1. Лакомкин ВЛ, Коркина ОВ и соавт. «Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца» Кардиология, 2002, 12, 51-55.
2. Ланкин ВЗ, Тихазе АК, Беленков ЮН «Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra» Кардиология, 2004, 2, 72-81.
3. Aejmelaeus R, Metsa-Ketela T et al “Ubiquinol-10 and total peroxil radical trapping capacity of LDL lipoproteins during aging: the effects of Q-10 supplementation” Mol.Aspects.Med., 1997, 18, 113-120.
4. Baggio E, Gandini R et al “Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators” Mol.Aspects.Med., 1994, 15, 287-294.
5. Battino M, Giunta S., Galezzi L et al “Coenzyme Q10, antioxidant status and ApoE isoforms” Biofactors, 2003, 18(1-4), 299-305.
6. Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD “Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension” South Med.J., 2001, 91(11), 1112-1117.
7. Choy RJ, Deng YM et al “Coenzyme Q(10) supplementation inhibits aortic lipid oxidation but fails to attenuate intimal thickening in balloon-injured New Zealand white rabbits” Free.Radic.Biol.Med., 2003, 1, 35(3), 300-309.
8. Crestanello JA, Doliba NM et al “Effect of coenzyme Q10 supplementation on mitochondrial function after myocardial ischemia reperfusion” J.Surg.Res., 2002, 102(2), 221-228.
9. Hodgson JM, Watts GF et al “Coenzyme Q20 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes” Eur.Clin.Nutr., 2002, 56(11), 1137-1142.
10. Hofman-Bang C, Rehnqvist N, Swedberg K, et al “Coenzyme Q10 as an adjunctive in the treatment af chronic congestive heart failure. The Q10 Study Group” J.Card.Fail., 1995, 1(2), 101-107.
11. Hughes K, Lee BL, Feng X, Ong CN “Coenzyme Q10 and differences in coronary heart disease risk in Asian Indians and Chinese” Free.Radic.Biol.Med., 2002, 15, 32(2), 132-138.
12. Ishii N, Senoo-Matsuda N, Miyake K et al “Coenzyme Q10 can prolong C. elegans lifespan by lowering oxidative stress” Mech.Ageing.Dev., 2004, 125(1), 41-46.
13. Judy WV, Stogsdill WW, Folkers K “Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q10 during heart surgery” Clin.Investig, 1993, 71(8), 155-161.
14. Keith U, Ingold, Vincent W et al “Autoxidation of lipids and antioxidation by ??tocopherol and ubiquinol in homogeneous solution and in aqueous dispersions on lipids: Unrecognized consequences of lipid particle size as exemplified of oxidation of human low density lipoprotein” Proc.Natl.Acad.Sci., 1993, 90, 45-49.
15. Kishimoto C, Tomioka N, Nakayama Y, Miyamoto M “Anti-oxidant effects of coenzyme Q10 on experimental viral myocarditis in mice” J.Cardiovasc.Pharmacol., 2003, 42(5), 588-592.
16. Kuklinski B, Weissenbacher E, Fahnrich A “Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction” Mol.Aspects Med., 1994, 15, 143-147.
17. Kwong LK, Kamzalov S, Rebrin I, Bayne AS et al “Effects of coenzyme Q10 administration on its tissue concentrations, mitochondrial oxidant generation, and oxidative stress in the rat” Free Radic.Biol.Med., 2002, 33(5), 627-638.
18. Langsjoen PH, Langsjoen PH, Folkers K “Isolated diastolic dysfunction of the myocardium and its response to coenzyme Q10 treatment” Clin.Investig., 1993, 71, 140-144.
19. Langsjoen PH, Folkers K et al “Pronounced increase of survival of patients with cardiomyopathy when treated with coenzyme Q10 and conventional therapy” Int.Tissue React., 1990, 12(3), 163-168.
20. Langsjoen PH, Langsjoen A, Willis R, Folkers K “Treatment of hypertrophic cardiomyopathy with coenzyme Q10” Mol. Aspects Med., 1997, 18, 145-151.
21. Lenfantc, Five decades of achievments, New York, 1998
22. Lenaz G, D’Aurelio M, Merlo Pich M et al “Mitochondrial bioenergetics in aging” Biochim. Biophys. Acta, 2000, 1459(2-3), 3997-404.
23. Morisco C, Trimarco B, Condorelli M “Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study” Clin.Investig., 1993, 71(8), 134-136.
24. Morisco C, Nappi A, Argenziano L et al “Noninvasive evaluation of cardiac hemodynamic during exercise in patients with chronic heart failure: effects of short-term coenzyme Q10 treatment” Mol.Aspects Med., 1994, 15, 155-163.
25. Mortinsen SA “Overview of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of “Q-symbio”- a multinational trial” Biofactors, 2003, 18, 79-89.
26. Murad N, Takiuchi K et al “Coenzyme Q10 exogenous administration attenuates cold stress cardiac injury” Jpn.Heart.J., 2001, 42(3), 327-338.
27. Oda T “Recovery of the Frank-Starling mechanism by coenzyme Q10 in patients with load-induced contractility depression” Clin.Investig., 1993, 71, 150-154.
28. Permanetter B, Rossy W, Klin G, Weingartner F, Seidl KF, Blomer H “Ubichinone (coenzyme Q10) in the long-term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy” Eur.Heart J., 1992, 13, 11, 1528-1533.
29. Pignatti C, Cocchi M, Weiss H “Coenzyme Q10 levels in rat heart of different age” Biochem.Exp.Biol., 1980, 16(1), 39-42.
30. Playford DA, Watts GF, Croft KD, Burke V “Combined effect of coenzyme Q10 and fenofibrate on forearm microcirculatory function in type 2 diabetes” Atherosclerosis, 2003, 168(1), 169-179.
31. Rosenfeldt F, Hilton D, Pepe S, Krum H “Systematic review of effect of coenzyme Q10 in phtysical exercise, hypertension and heart failure” Biofactors, 2003, 18(1-4), 91-100.
32. Rosenfeldt FL, Pepe S et al “Coenzyme Q10 improves the tolerance of the senescent myocardium to aerobic and ischemic stress: studies in rats and in human atrial tissue” Biofactors, 1999, 9(2-4), 291-299.
33. Rosenfeldt FL, Pepe S, Linnane A et al “The effects of ageing on the response to cardiac surgery: protective strategies for the ageing myocardium” Biogerontology, 2002, 3(1-2), 37-40.
34. Rosenfeldt FL, Pepe S, Linnane A, Nagley P et al “Coenzyme Q10 protect the aging heart against stress: studies in rats, human tissues, and patients” Ann. N.N.Acad.Sci., 2002, 959, 355-359.
35. Singh RB, Shinde SN, Chopra RK, et al “Effect of coenzyme Q10 on experimental atherosclerosis and chemical composition and quality of atheroma in rabbits” Atherosclerosis, 2000, 148(2), 275-282.
36. Singh RB, Niaz MA “Serum concentration of lipoprotein(a) decreases on treatment with hydrsoluble coenzyme Q10 in patients with coronary artery disease: discovery of a new role” Int.J.Cardiol., 1999, 68(1), 23-29.
37. Singh RB, Neki NS et al “Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction” Mol.Cll.Biochem., 2003, 264(1-2), 75-82.
38. Singh RB, Niaz MA, Rastogi SS et al “Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease” J.Hum.Hypertens., 1999, 13(3), 203-208.
39. Taggart DP, Jenkins M, Hooper J et al “Effect of storm-term supplementation with coenzyme Q10 on myocardial protection during cardiac operations” Ann.Thorac.Surg., 1996, 62(4), 1243-1244.
40. Thomas SR, Jifi N, Stocker R “Cosupplementation with coenzyme Q10 prevents the prooxidant effects of ??tocopherol and increases the resistance of LDL to transition metal-dependent oxidation initiation” Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 1996, 16, 687-696.
41. Thomas SR, Neuzil J, Stocker R “Inhibition of LDL oxidation by ubiquinol-10. A protective mechanism for coenzyme Q10 in atherogenesis?” Mol.Aspects Med., 1997, 18, 85-103.
42. Tribble DL “AHA Science Advisory. Antioxidant consumption and risk of coronary heart disease: emphasis on vitamin C, vitamin E, and beta-carotene: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association”, Circulation, 1999, 99, 591-595.
43. Watts GF, Playford DA, Croft KD et al “Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in Type II diabetes mellitus” Diabetologia, 2002, 45(3), 420-426.