Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
2063
20 апреля 2024
Детрузорная гиперактивность – это уродинамическое наблюдение, т.е. выявляемое только при уродинамическом исследовании и характеризующее непроизвольные спонтанные или спровоцированные сокращения мочевого пузыря во время фазы накопления. Детрузорная гиперактивность лежит в основе клинического синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), который по определению Международного общества по удержанию мочи (International Continence Society, ICS) объединяет симптомы ургентного мочеиспускания с наличием или без ургентного недержания мочи, обычно в сочетании с учащенным мочеиспусканием (число мочеиспусканий > 8 раз в сутки) и ноктурией (> 2 ночных пробуждений для мочеиспускания) [1].
Выделяют две формы детрузорной гиперактивности: нейрогенную и идиопатическую (ненейрогенную). Нейрогенная детрузорная гиперактивность является следствием неврологических нарушений, и в предыдущих номерах журнала мы уже знакомили читателей с этой формой расстройства мочеиспускания. В группу идиопатической детрузорной гиперактивности в первую очередь относят случаи, когда определенной причины выявить не удается. Кроме этого, есть основания предполагать наличие взаимосвязи между симптомами ГМП и возрастными изменениями, инфравезикальной обструкцией и анатомическими изменениями пузырно–уретрального сегмента (пролапс гениталий у женщин), и эти состояния также относят к причинам идиопатической детрузорной гиперактивности. По распространенности идиопатическая детрузорная гиперактивность составляет две трети выявленных случаев.
У больных ГМП во время уродинамического исследования не всегда удается выявить детрузорную гиперактивность. И в этом случае речь идет о так называемом ГМП без детрузорной гиперактивности. Таким образом, в отличие от ГМП для диагностики детрузорной гиперактивности всегда необходимо уродинамическое исследование.
Клинически синдром ГМП включает в себя группы больных с различными состояниями, такими как ургентное недержание мочи, смешанный тип недержания мочи (сочетание стрессового и ургентного недержания мочи), дневное и ночное учащенное/ургентное мочеиспускание, сочетание учащенного/ургентного мочеиспускания со стрессовым недержанием мочи (рис. 1). По данным эпидемиологических исследований, в Европе и США частота встречаемости ГМП составляет около 17% [2,3]. Полагают, что императивным мочеиспусканием страдают 16–19% взрослого населения России [4]. В общей популяции ГМП чаще имеет место у женщин, чем у мужчин. Эта закономерность сохраняется у женщин в возрасте до 60 лет. В возрасте старше 60 лет у женщин отмечается снижение частоты заболеваемости ГМП, а у мужчин определяется тенденция к постоянному росту заболеваемости [5]. Несмотря на выраженное негативное влияние ГМП на качество жизни [3], только 16% больных обращается за помощью [2].
Антихолинергические (антимускариновые) препараты (АХП) всегда являлись и до настоящего времени остаются препаратами первой линии для лечения больных ГМП. Их используют как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими лекарственными препаратами. Как правило, прием медикаментов сочетают с поведенческой терапией, биологической обратной связью или нейромодуляцией. Механизм действия АХП заключается в блокаде постсинаптических мускариновых холинорецепторов детрузора.
Выделяют 5 типов мускариновых рецепторов М1–М5 [6], причем все из них можно обнаружить в мочевом пузыре. В гладких миоцитах детрузора преобладают М2 и М3, а М1, М2 и М4 располагаются в холинергических нервных терминалях и регулируют выделение ацетилхолина. Несмотря на преобладание в гладких миоцитах детрузора рецепторов М2 (75%), нормальное сокращение детрузора во время мочеиспускания обеспечивают рецепторы М3. Мускариновые рецепторы, возможно участвующие в регуляции функции мочевого пузыря, также были обнаружены в уротелии [7] и интерстиции [8].
Принято считать, что АХП блокируют мускариновые рецепторы гладких миоцитов детрузора, которые в норме активируются под действием ацетилхолина, выделяющегося из парасимпатических нервных окончаний. Тем самым эти препараты снижают сократительную способность мочевого пузыря. Однако имеет место противоречие, заключающееся в том, что АХП в основном действуют во время фазы накопления, уменьшая симптомы ургентности и снижая сократительную способность мочевого пузыря, хотя в эту фазу активность парасимпатических нервных окончаний минимальна. Вероятно, что во время фазы накопления ацетилхолин выделяется не только из нервных окончаний, но также и из других структур (уротелий) и приводит к активации гладких миоцитов детрузора. При этом АХП подавляют сокращения детрузора, увеличивая накопительную способность мочевого пузыря [9].
Как правило, АХП являются конкурентными антагонистами. Это означает, что во время фазы опорожнения мочевого пузыря при массивном выделении ацетилхолина действие препарата должно уменьшаться, иначе в результате снижения сократительной способности детрузора может возникнуть острая задержка мочеиспускания. Поэтому высокие дозы АХП могут привести к задержке мочеиспускания, однако при применении в терапевтических дозировках риск такого осложнения низкий [9].
По химической структуре АХП делятся на вторичные, третичные (оксибутинин гидрохлорид, толтеродина тартрат) и четвертичные (троспиум хлорид) амины. С практической точки зрения это деление позволяет предполагать развитие побочных эффектов в зависимости от химической структуры препарата. Третичные амины хорошо всасываются в желудочно–кишечном тракте и могут проникать в центральную нервную систему. Большинство побочных эффектов у всех антихолинергических препаратов связано с блокадой М–холинорецепторов, что приводит в основном к развитию сухости во рту и диспепсическим явлениям.
Все современные используемые третичные амины подвергаются метаболизму в печени при участии микросомальных ферментов системы цитохрома P450. Наиболее задействованными в метаболизме ферментами являются CYP2D6 и CYP3A4. При этом взаимодействие образующихся метаболитов может влиять на сывороточную концентрацию и соответственно на эффективность как самих АХП, так и других взаимодействующих препаратов. Поскольку АХП выделяются из организма почками, они могут влиять на сывороточные концентрации других препаратов, выводимых этим органом.
В настоящее время для использования доступен ряд АХП. Некоторые из них были изучены в крупных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях (РПКИ). Суммарные данные по применяемым АХП представлены в таблицах 1 и 2 [11].
Детрузитол (толтеродина тартрат) является первым препаратом, специально синтезированным для лечения больных ГМП. Толтеродин – смешанный антагонист М2– и М3–холинорецепторов, обладающий отчетливой органной специфичностью действия в отношении детрузора. Сродство толтеродина к слюнным железам в 8 раз меньше, чем у оксибутинина, являющегося стандартом для препаратов, применяемых у больных ГМП. Это объясняет меньшую частоту побочных эффектов толтеродина по сравнению с оксибутинином. В отличие от оксибутинина, который имеет выраженную селективность по отношению к М1– и М3–рецепторам, толтеродин демонстрирует практически одинаковую чувствительность к разным подтипам мускариновых рецепторов.
После приема внутрь толтеродин быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1–2 ч. Величина максимальной концентрации повышается пропорционально дозе толтеродина в интервале от 1 до 4 мг. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) и 17% у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5–гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается, когда его принимают во время еды. Равновесное состояние достигается через 2 сут. постоянного приема. Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5–гидроксиметильного метаболита. У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A с образованием неактивного метаболита. Толтеродин и 5–гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3,7% и 36%, соответственно. Период полувыведения составляет 2–4 ч. Примерно 77% введенной дозы выводится с мочой и 17% с калом, при этом менее 1% в неизмененном виде и около 4% в виде активного метаболита. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы, независимо от фенотипа. Относительная низкая липофильность толтеродина ограничивает его проникновение через гематоэнцефалический барьер и обеспечивает низкий уровень связанных с этим побочных эффектов [12].
Толтеродин выпускают в виде быстро и медленно высвобождающихся форм. Быстро высвобождающуюся форму применяют по 2 мг 2 раза в сутки, однако сравнительные исследования показали, что эффективность и переносимость медленно высвобождающейся формы (4 мг/сут.) выше [13]. Медленно освобождающаяся форма толтеродина представляет собой множество маленьких бусинок, состоящих из полистерина. Активное вещество находится на поверхности бусинок и покрыто специальной капсулой. Освобождение препарата происходит при разрушении капсулы кислым содержимым желудка. Такая система доставки обеспечивает постоянный уровень препарата в крови на протяжении 24 ч.
Эффективность толтеродина в отношении уменьшения частоты мочеиспускания и эпизодов ургентного недержания мочи как у больных с нейрогенной, так и идиопатической детрузорной гиперактивностью подтверждена несколькими РПКИ [12,14]. По данным сравнительных исследований, эффективность быстро высвобождающихся форм оксибутинина и толтеродина одинакова [15].
Мы применяли быстро высвобождающуюся форму толтеродина у 45 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью (34 женщин и 11 мужчин) в возрасте от 28 до 65 лет. Средний возраст больных составил 38 лет. Всем больным назначали толтеродина тартрат в дозе 2 мг (1 таблетка) 2 раза в день. Продолжительность лечения составляла 12 нед.
Все больные предъявляли жалобы на ургентное и учащенное мочеиспускание с эпизодами ургентного недержания мочи. Для уточнения характера и степени нарушения акта мочеиспускания больным предлагалось заполнять на протяжении 72 часов дневник мочеиспускания, согласно которому у всех больных отмечалось более 8 мочеиспусканий и не менее 2 эпизодов ургентного недержания мочи или императивных позывов в течение суток.
В исследование не включали больных, которые принимали препараты антихолинергического или иного действия или проводили лечение по поводу ГМП другими методами (электростимуляция, биологическая обратная связь и т.д.) на протяжении менее 2 мес. до назначения АХП. Поскольку учащенное мочеиспускание может быть следствием гормональных нарушений, из исследования были исключены также больные с общим суточным диурезом более 3,0 л. Глаукома и тахикардия являлись критериями исключения из исследования.
Эффективность применения толтеродина оценивали на основании дневника мочеиспускании и данных ультразвукового (среднеэффективный объем мочевого пузыря – СОМП) и уродинамического исследований до и через 12 нед. лечения. Результат лечения считали хорошим при исчезновении симптомов ГМП или их снижении на 75% от исходных значений. Снижение симптомов менее чем на 75%, но более чем на 50%, оценивали, как удовлетворительный результат. Неудовлетворительным результатом считали как отсутствие эффекта от лечения, так и снижение симптомов ГМП менее чем на 50% от исходных значений.
Через 12 нед. лечения у 19 из 45 пациентов с идиопатической детрузорной нестабильностью результат лечения был расценен как хороший и у 21 больных – как удовлетворительный. У 5 больных результаты лечения были расценены как неудовлетворительные. Побочные эффекты были отмечены у 11 больных. Одна из больных с неудовлетворительным результатом лечения, помимо незначительного снижения количества мочеиспусканий и ургентных позывов, отметила затрудненное мочеиспускание, что потребовало отмены препарата с последующим восстановлением мочеиспускания. 10 больных на фоне хорошего и удовлетворительного результата лечения предъявляли жалобы на сухость во рту. Однако сухость во рту не вызывала значительного беспокойства для больных и не потребовала ни отмены препарата, ни снижения дозы. 4 больных в течение 12 нед. лечения отметили тенденцию к запорам.
У 45 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью до назначения толтеродина среднее количество мочеиспускании в сутки составило 12,8±2,1 (от 9 до 20), среднее количество эпизодов ургентного недержания мочи равнялось 3,8±1,8 (от 1 до 6), СОМП составил 132±32 (от 81 до 301). Через 12 нед лечения отмечалось уменьшение числа мочеиспускании в среднем до 7,6±1,5 (от 6 до 18), количества эпизодов императивного недержания мочи до 2±1,9 (от 0 до 3) и СОМП увеличился до 240±22 (от 130 до 310). Цистометрическая емкость мочевого пузыря до лечения толтеродином в среднем составила 117±36 мл (от 68 до 318 мл), через 12 нед. после лечения среднее значение цистометрической емкости мочевого пузыря увеличилось до 210±23 мл (от 117 до 380 мл). Первое непроизвольное сокращение детрузора до применения толтеродина возникало при введении в среднем 72±39 мл (от 45 до 206 мл) жидкости, через 12 нед. лечения этот показатель увеличился в среднем до 163±46 мл (от 78 до 300 мл). До лечения толтеродином среднее значение амплитуды максимального непроизвольного сокращения детрузора составило 60±24 (от 37 до 168) см вод.ст., и через 12 нед лечения 32±17 (от 22 до 118) см вод.ст. Динамика изменений средних значений клинических симптомов представлена в таблице 3, а цистометрических показателей в таблице 4.
Таким образом, толтеродин (как быстро, так и медленно высвобождающаяся форма) относится к препаратам первой линии для лечения больных ГМП с детрузорной гиперактивностью любой формы.
В четырех исследованиях сравнивались толтеродин 2 мг 2 раза в день и другой третичный амин оксибутинин 5 мг 3 раза в день, две дозы толтеродина (1 и 2 мг дважды в день) сравнивались с плацебо [16,17]. Всего в эти исследования, проводившиеся 134 центрами, было включено 1120 больных. Средний возраст пациентов составил 59 лет, 75% из них были женщины. Исследования подтвердили значительно лучшую переносимость толтеродина по сравнению с оксибутинином в эквивалентных дозах. У больных, лечившихся толтеродином, достоверно реже отмечались сухость во рту (с меньшей выраженностью этого побочного эффекта), общие неблагоприятные явления, досрочное прекращение участия в исследовании, случаи вынужденного снижения дозы. Задержка и нарушения мочеиспускания были отмечены только в единичных случаях; доля таких больных в группах, получавших толтеродин, была меньшей, чем в группах, получавших плацебо и оксибутинин. Предполагается, что лечение толтеродином, который обладает сравнимой с оксибутинином эффективностью, но достоверно превосходит последний по переносимости, может существенно улучшать качество жизни больных. После 12 недель лечения значения 8 показателей здоровья не отличались достоверно между группами, но в группе, получавшей 2 мг толтеродина, улучшились 6 показателей, а в группах сравнения, получавших оксибутинин и плацебо было, отмечено улучшение только 2 из них. В общей сложности 83% и 70% больных продолжили лечение толтеродином в течение 6 и 12 месяцев соответственно. По мере увеличения продолжительности применения эффективность препарата возрастала. Appell R.A. [18] приводит данные, касающиеся сравнения эффективности и переносимости толтеродина и оксибутинина у более чем 1100 больных ГМП из 4 медицинских центров. Толтеродин (2 мг 2 р/сут.) и оксибутинин (5 мг 3 р/сут.) обнаруживали одинаковую эффективность, но побочные эффекты при применении толтеродина развивались значительно реже и были менее выраженными. Из–за развития побочных явлений прекратили лечение 8% больных в группе толтеродина против 20% – в группе оксибутинина. Кроме того, использование толтеродина сопровождалось меньшим количеством побочных эффектов (сухость во рту, диспептические и сердечно–сосудистые расстройства) по сравнению с троспиумом [18].
Таким образом, данные различных авторов свидетельствуют о высокой эффективности толтеродина при ГМП. Препарат имеет сравнимую эффективность с другими АХП, однако его высокая органоспецифичность обусловливает его высокую безопасность и переносимость, а также обеспечивает его преимущества в отношении более низкой частоты побочных эффектов.
Литература
1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub–committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21:167–178.
2. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, Roberts RG, Thuroff J, Wein AJ. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population–based prevalence study. BJU Int 2001; 87:760–766.
3. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003; 20:327–36.
4. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. М.: МЕДпресс–информ, 2003; 160 с.
5. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. – М.:Вече, 2003. –160 с.
6. Caulfield MP and Birdsall NJM. International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev 1998;50: 279–90.
7. Chess–Williams RG, Manandar A and Scott RL et al. Which muscarinic receptor subtype predominates in the urothelium? Fund Clin Pharmacol 2004; 18 (Suppl 1): S32 (abstract P03.15).
8. Gillespie JI, Harvey IJ and Drake MJ. Agonist– and nerveinduced phasic activity in the isolated whole bladder of the guinea pig: evidence for two types of bladder activity. Exp Physiol 2003; 88: 343–57.
9. Andersson KE. Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol 2004; 3: 46–53.
10. Guay DR. Clinical pharmacokinetics of drugs used to treat urge incontinence. Clin Pharmacokinet 2003; 42:1243–85.
11. Andersson KE. Treatment of the overactive bladder syndrome and detrusor overactivity with antimuscarinic drugs. Continence 2005;1 (1):1–8.
12. Clemett D and Jarvis B: Tolterodine: a review of its use in the treatment of overactive bladder. Drugs Aging 2001; 18: 277–304.
13. Rovner ES and Wein AJ: Once–daily, extended–release formulations of antimuscarinic agents in the treatment of overactive bladder: a review. Eur Urol 2002; 41: 6–14.
14. Hills CJ, Winter SA and Balfour JA: Tolterodine. Drugs 1998; 55:813–20.
15. McDonagh MS, Santa J. Drug Class Review on Agents for Overactive Bladder. Updated Final Report. May 2005. Oregon Health & Science University Portland.
16. Rentzhog L, Stanton SL, Cardozo L, Abrams P. Efficacy of Tolterodine in patients with detrusor instability: a dose–ranging study. Br J Urol 1998;81:42–8.
17. Van Kerrebroeck PHEVA. Serment G. Dreher F. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to oxibutynin in patients with overactive bladder. Neurourol Urodynam 1997;16:478–9.
18. Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urology 1997;50:90–6.
Новости/Конференции
Все новости
19 апреля 2024
Диспансеризация для оценки репродуктивного здоровья
Ближайшие конференции
Читать дальше