Диагностика и лечение обострений хронической обструктивной болезни легких

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 16.02.2005 стр. 183
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Емельянов А.В. Диагностика и лечение обострений хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2005. №4. С. 183

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией, которая связана с воспалением дыхательных путей, возникающим под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (курения, профессиональных вредностей, поллютантов и др.). Установлено, что морфологические изменения при ХОБЛ наблюдаются в центральных и периферических бронхах, легочной паренхиме и сосудах [15,16]. Это является причиной использования термина «хроническая обструктивная болезнь легких» вместо привычного диагноза «хронический обструктивный бронхит», подразумевающего преимущественное поражение у больного бронхов.

В опубликованных недавно рекомендациях ведущих экспертов Американского и Европейского торакальных обществ подчеркивается, что развитие ХОБЛ у больных можно предупредить и при ее лечении возможно добиться успехов [12].
Заболеваемость и смертность пациентов от ХОБЛ продолжают увеличиваться во всем мире, что в первую очередь обусловлено широкой распространенностью курения. Показано, что этим заболеванием страдают 4–6% мужчин и 1–3% женщин старше 40 лет [15,18]. В европейских странах оно ежегодно является причиной смерти 200–300 тыс. человек [18]. Высокое медико–социальное значение ХОБЛ явилось причиной для издания по инициативе ВОЗ международного согласительного документа, посвященного ее диагностике, лечению, профилактике и основанного на принципах доказательной медицины [14]. Аналогичные рекомендации выпущены Американским и Европейским респираторными обществами [12]. В нашей стране недавно опубликовано второе издание Федеральной программы по ХОБЛ [1].
Обострения являются этапом течения ХОБЛ. Они существенно снижают качество жизни больных, cпособствуют прогрессированию бронхиальной обструкции, нередко являются причиной госпитализации, существенно увеличивают стоимость лечения заболевания и могут быть причиной летального исхода [22,29,33].
Под обострением понимают острое, по сравнению со стабильным состоянием больного, нарастание симптомов ХОБЛ, выходящее за рамки их повседневной вариабельности. Наиболее частыми признаками обострения являются прогрессирование одышки, усиление кашля, увеличение продукции мокроты и изменение ее характера. Эти симптомы часто требуют модификации лекарственной терапии [11,12]. Механизмы их развития приведены в таблице 1.
Обострения ХОБЛ нередко сочетаются с острыми респираторными инфекциями верхних дыхательных путей, усилением свистящего дыхания, чувством сдавления грудной клетки, снижением толерантности больных к физической нагрузке, задержкой жидкости (появлением периферических отеков, прибавкой массы тела и др.), нарастанием слабости и спутанностью сознания. Боль в грудной клетке и лихорадка не характерны для обострений ХОБЛ. Их наличие у пациента должно быть основанием для исключения других заболеваний (пневмонии, пневмоторакса, тромбоэмболии легочной артерии, плеврального выпота и др.).
Причинами обострений ХОБЛ являются [11,15,16]:
1. Инфекция: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae, вирусы (вирусы гриппа А и В, парагриппа, риновирусы, респираторно–синцитиальный вирус, аденовирус), Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, реже Pseudomonas aeruginosae, Staphylococcus aureus и др.
2. Поллютанты (диоксид азота, диоксид серы, озон, твердые частицы).
3. Лекарственные средства (b–блокаторы, седативные, снотворные и др.).
4. Сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма.
5. Тромбоэмболия легочной артерии.
6. Пневмоторакс.
7. Причина не установлена (~ в 30% случаев).
Известно, что респираторная инфекция является причиной примерно 80% обострений ХОБЛ установленной этиологии [6]. В 40–60% случаев они вызываются бактериями. Обнаружена зависимость между выраженностью бронхиальной обструкции, определяемой величиной объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), и характером выделяемых у больных в фазу обострения микроорганизмов. При ХОБЛ легкого и средней тяжести течения (при ОФВ1>50% от должного) чаще встречается Streptococcus pneumoniae, при тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания (при ОФВ1<50% от должного) – грамотрицательная микрофлора (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosae и др.) [14].
Важно отметить, что бактерии нередко обнаруживаются в мокроте больных ХОБЛ стабильного течения. Исследования защищенных браш–биоптатов нижних дыхательных путей показали, что колонизация микроорганизмов без клинических проявлений имеется примерно у 30% пациентов [10,24,25,31].
Механизмы действия микроорганизмов изучены пока недостаточно. Показано, что бактерии могут усиливать воспаление дыхательных путей при обострениях ХОБЛ за счет появления новых штаммов известных микробов, колонизирующих слизистую бронхов (например, H. influenzae), изменений антигенного состава имеющейся флоры, увеличения числа микроорганизмов и повышения пропорции штаммов, обладающих провоспалительной активностью [22,30]. Роль бактерий в прогрессировании ХОБЛ нашла отражение в гипотезе «порочного круга» [26]. Согласно последней повреждение дыхательных путей развивается в результате хронической инфекции и колонизации, сопровождающихся постоянной продукцией провоспалительных медиаторов (интерлейкинов 6, 8, фактора некроза опухоли, лейкотриена В4). Персистирование микроорганизмов приводит к развитию воспаления и снижению бронхиальной проходимости (рис. 1).
Таким образом, результаты цитируемых работ свидетельствуют о том, что назначение антибактериальной терапии прежде всего должно основываться на клинических симптомах и особенностях течения ХОБЛ (см ниже).
По рекомендации экспертов Европейского и Американского торакального общества различают легкие, средней тяжести и тяжелые обострения ХОБЛ (табл. 2).
Лечение обострений предусматривает использование лекарственных препаратов (бронхолитиков, системных глюкокортикоидов, по показаниям – антибиотиков), оксигенотерапии, респираторной поддержки.
Бронхолитики
Использование бронхолитиков предусматривает увеличение их доз и кратности назначения. Режимы дозирования этих препаратов приведены в таблицах 3 и 4. Введение b2–адреномиметиков и холинолитиков короткого действия осуществляется с помощью компрессорных небулайзеров и дозированных ингаляторов со спейсером большого объема. В некоторых исследованиях показана эквивалентная эффективность этих систем доставки. Тем не менее при средней тяжести и тяжелых обострениях ХОБЛ, особенно у больных пожилого возраста, вероятно, следует отдавать предпочтение небулайзерной терапии.
В связи с трудностью дозирования и большим числом потенциальных побочных эффектов место теофиллинов короткого действия при лечении обострений ХОБЛ является предметом дискуссии. Некоторые авторы допускают возможность их использования в качестве препаратов второго ряда при недостаточной эффективности ингаляционных бронхолитиков [11,16], другие не разделяют эту точку зрения [12]. Вероятно, использование препаратов этой группы возможно при соблюдении правил введения и определении концентрации теофиллина в сыворотке крови. Наиболее известным их представителем является эуфиллин, который представляет собой теофиллин (80%), растворенный в этилендиамине (20%). Схема его дозирования приведена в таблице 4. Следует подчеркнуть, что препарат должен вводиться только внутривенно капельно. Это уменьшает вероятность развития побочных эффектов. Его нельзя назначать внутримышечно и ингаляционно. Введение препарата противопоказано у больных, получающих теофиллины длительного действия, из–за опасности его передозировки.
Глюкокортикоиды
Системные глюкокортикоиды эффективны при лечении обострений ХОБЛ. Они сокращают время выздоровления и обеспечивают более быстрое восстановление функции легких. Они назначаются одновременно с бронхолитиками при ОФВ1<50% от должного уровня. Обычно рекомендуется 30–40 мг преднизолона per os или эквивалентная доза внутривенно в течение 10–14 дней. Более длительное его применение не приводит к повышению эффективности, но увеличивает риск развития побочных эффектов. В последние годы появились данные о возможности использования ингаляционных глюкокортикоидов (будесонида), вводимых с помощью небулайзера, при лечении обострений ХОБЛ в качестве альтернативы системным стероидам [20].
Антибиотики
Антибактериальная терапия показана у больных, имеющих клинические признаки инфекционного обострения, что подтверждено результатами мета–анализа [28]. Роль исследования мокроты в определении этиологии обострения дискутабельна, т.к. дыхательные пути больных часто колонизированы бактериями. Поэтому обнаружение определенного микроорганизма не обязательно свидетельствует о его роли как причины острой фазы болезни. Анализ мокроты обычно рекомендуется у пациентов с частыми обострениями ХОБЛ или гнойной мокротой, когда вероятно наличие вирулентных и резистентных к традиционным антибактериальным средствам возбудителей. Выявление микроорганизмов при стандартной методике бактериологического исследования из–за примеси слюны наблюдается примерно у 50% больных.
Наиболее часто для назначения антибактериальной терапии используют критерии, разработанные Anthonisen et al. (1987) и предусматривающие выделение трех типов обострений ХОБЛ [5]. Первый тип характеризуется наличием у больного усиления одышки, увеличения объема и появления гнойного характера мокроты. При втором типе отмечаются два из этих симптомов, при третьем типе – один. Установлено, что антибактериальные средства показаны при первом и втором типах обострения ХОБЛ [5]. В последующих работах были доказаны следующие преимущества антибактериальной терапии при ХОБЛ [26]:
1. Сокращение продолжительности обострений заболевания.
2. Предупреждение госпитализации больных.
3. Уменьшение продолжительности временной нетрудоспособности.
4. Профилактика пневмонии.
5. Предупреждение прогрессирования повреждения дыхательных путей.
6. Увеличение продолжительности ремиссии.
Целью антибактериальной терапии является эрадикация микроорганизмов, вызывающих обострение ХОБЛ, уменьшение выраженности его симптомов и увеличение длительности стабильного течения болезни. Выбор лекарственного препарата осуществляется эмпирически на основании особенностей течения заболевания и с учетом данных о локальной резистентности возбудителей к различным средствам. Варианты антибактериальной терапии приведены в таблице 5.
Препаратами выбора при нетяжелых обострениях ХОБЛ являются макролиды (кларитромицин и азитромицин) и b–лактамные антибиотики (амоксициллин и цефалоспорины 2 и 3 поколения). Кларитромцин и азитромицин имеют высокую активность в отношении H. influenzae, Str. pneumoniae и внутриклеточных микроорганизмов (С. pneumoniae, M. pneumoniae). Антимикробное действие кларитромицина усиливается за счет синергизма с активностью его метаболита 14–гидрокси–кларитромицина и постантибиотического эффекта [13]. Он обладает высокой биодоступностью, хорошо проникает в легочную ткань и создает высокую концентрацию в клетках. Клиническая и бактериологическая эффективность кларитромицина при обострениях ХОБЛ составляет 78–89% и 62–98% соответственно [17]. Его отличает хорошая переносимость больными.
Не исключено, что в реализации терапевтического эффекта макролидов определенное значение имеет их неантимикробная активность. Показано, что они могут модулировать функцию лимфоцитов, модифицировать свойства трахеобронхиального секрета и уменьшать выраженность воспаления дыхательных путей, изменяя функциональную активность нейтрофилов [13].
В последние годы позиции макролидов в лечении респираторных инфекций подвергаются критике, что связано с появлением фторхинолонов, обладающих антипневмококковой активностью (левофлоксацина, моксифлоксацина и др.). Для доказательства преимуществ последних используются следующие аргументы: а) высокий уровень резистентности к макролидам S. pneumoniae и Н. influenzae, достигающий соответственно 30–50% и 35% в различных странах; б) более быстрая динамика клинических симптомов, высокая бактериологическая эрадикация, низкая частота рецидивов обострений ХОБЛ и потребность в антибактериальных средствах при длительном наблюдении за больными [2,20,22,31], хотя это показано не во всех исследованиях [19].
При анализе результатов цитируемых выше исследований необходимо учитывать, что локальная резистентность S. pneumoniae к макролидам в России составляет от 2 до 6% [3]. Уровень устойчивости Н. influenzae, вероятно, также низкий, о чем свидетельствует высокая клиническая эффективность кларитромицина у больных ХОБЛ [4]. В большинстве работ оценка эффективности респираторных фторхинолонов проводилась без учета стратификации больных ХОБЛ по уровню бронхиальной проходимости и клиническим особенностям его течения. Не исключено, что более высокие результаты лечения достигались у больных с тяжелым течением заболевания, при котором макролиды не являются препаратами выбора (табл. 5).
Респираторные фторхинолоны и защищенные пенициллины показаны больным с «осложненными» обострениями ХОБЛ, имеющим факторы риска резистентности микроорганизмов к амоксициллину и макролидам. Пациентам с высокой вероятностью развития инфицирования Ps. aeruginosae cледует назначать ципрофлоксацин и b–лактамы, обладающие антисинегнойной активностью (табл. 5)
В большинстве случаев антибиотики назначаются внутрь. Продолжительность антибактериальной терапии при «простых» обострениях составляет 5–7 дней, при «осложненных» – 10–14 дней до полного исчезновения клинических симптомов обострения [9].
Оксигенотерапия
Как правило, назначается при средней тяжести и тяжелых обострениях ХОБЛ (при РаО2 < 55 мм рт.ст., Sa O2 < 88%) через носовые катетеры или маску Вентури. Для оценки адекватности оксигенации и уровня РаСО2 контроль газового состава крови должен осуществляться каждые 1–2 часа [8,12]. При сохранении у больного ацидоза или гиперкапнии показана искусственная вентиляция легких. Продолжительность оксигенотерапии после купирования обострения при наличии гипоксемии, как правило, составляет от 1 до 3 месяцев.
Искусственная вентиляция легких (ИВЛ, респираторная поддержка)
При тяжелом состоянии пациента должна проводиться неинвазивная или инвазивная ИВЛ. Они различаются по способу связи пациента и респиратора.
Неинвазивная ИВЛ заключается в оказании больному вентиляционной поддержки без интубации трахеи. Она предусматривает доставку больному обогащенного кислородом газа от респиратора через специальную маску (носовую или ротоносовую) или загубник. Этот метод лечения отличается от инвазивной ИВЛ тем, что снижает вероятность механического повреждения полости рта и дыхательных путей (кровотечение, стриктуры и т.д.), риск развития инфекционных осложнений (синуситов, внутрибольничной пневмонии, cепсиса) и не требует введения седативных препаратов, миорелаксантов и анальгетиков, которые могут оказывать неблагоприятное влияние на течение обострения (см. выше причины обострений ХОБЛ).
Наиболее часто используемым режимом неинвазивной вентиляции является респираторная поддержка с положительным давлением.
Установлено, что неинвазивная ИВЛ снижает летальность больных, сокращает время их пребывания в стационаре и стоимость лечения. Она улучшает легочный газообмен, уменьшает выраженность одышки и тахикардии.
Показания для неинвазивной искусственной вентиляции легких [15,16]:
1. Тяжелая одышка с участием вспомогательных мышц и парадоксальными движениями передней брюшной стенки.
2. Частота дыхания > 25 в 1 мин.
3. Ацидоз (рН 7,3–7,35) и гиперкапния (РаСО2 45–60 мм рт.ст.).
Инвазивная ИВЛ предусматривает интубацию дыхательных путей или наложение трахеостомы. Соответственно связь больного и респиратора осуществляется через интубационные или трахеостомические трубки. Это создает риск развития механических повреждений и инфекционных осложнений (см. выше). Поэтому инвазивная ИВЛ должна использоваться при тяжелом состоянии больного только при неэффективности других методов лечения.
Показания для инвазивной ИВЛ [15,16]:
1. Тяжелая одышка с участием вспомогательных мышц и парадоксальными движениями передней брюшной стенки.
2. Частота дыхания > 35 в 1 мин.
3. Тяжелая гипоксемия (рО2< 40 мм рт.ст.).
4. Тяжелый ацидоз (рН<7,25) и гиперкапния (РаСО2> 60 мм рт.ст.).
5. Остановка дыхания, нарушение сознания.
6. Гипотония, нарушения сердечного ритма.
7. Наличие осложнений (пневмония, пневмоторакс, тромбоэмболия легочной артерии и др.).
Алгоритмы лечения обострений ХОБЛ приведены на рисунках 2–4. Больные с легкими обострениями могут лечиться амбулаторно. Пациенты с обострениями средней тяжести, как правило, должны госпитализироваться. Показаниями для направления больных в специализированные отделения являются [12,15,16]:
1. Значительное нарастание выраженности симптомов (например, возникновение одышки в покое).
2. Отсутствие эффекта от проводимого лечения.
3. Появление новых симптомов (например, цианоза, периферических отеков).
4. Тяжелые сопутствующие заболевания (пневмония, нарушения сердечного ритма, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, почечная и печеночная недостаточность).
5. Впервые возникшие нарушения сердечного ритма.
6. Пожилой и старческий возраст.
7. Невозможность оказания квалифицированной медицинской помощи в амбулаторных условиях.
8. Трудности диагностики.
Риск летального исхода в стационаре выше при развитии у больных респираторного ацидоза, наличии тяжелых сопутствующих заболеваний и потребности в вентиляционной поддержке [16].
При тяжелых обострениях ХОБЛ больные нередко подлежат госпитализации в отделение интенсивной терапии, показанием для чего являются [15,16]:
1. Тяжелая одышка, не купируемая бронхолитиками.
2. Нарушение сознания, кома.
3. Прогрессирующая гипоксемия (РаО2<50 мм рт.ст.), гиперкапния (РаСО2>60 мм рт.ст.) и/или респираторный ацидоз (pH<7,25), несмотря на использование оксигенотерпии и неинвазивной вентиляции легких.
Критерии выписки из стационара больных, перенесших обострение ХОБЛ [16]: а) потребность в ингаляциях короткодействующих b2–адреноагонистов не чаще, чем каждые 4 часа; б) пациент способен передвигаться по палате, самостоятельно есть и спать без частых ночных пробуждений от одышки; в) стабильное состояние на протяжении 12–24 ч; г) стабильные показатели газового состава крови в течение 12–24 ч; д) пациент и члены семьи, осуществляющие за ним уход, полностью понимают, как нужно правильно принимать лекарства; е) имеются условия для дальнейшего наблюдения и лечения дома.
В последующие 4–6 недель больной должен быть повторно осмотрен врачом, при этом оценивается его адаптация к повседневной жизни, ОФВ1, правильность техники ингаляций, понимание необходимости дальнейшего лечения, измеряются газы крови или ее сатурация кислородом для изучения потребности в длительной оксигенотерапии. Если она назначалась только во время обострения при лечении в стационаре, то, как правило, ее следует продолжать в течение 1–3 месяцев после выписки.
Для профилактики обострений ХОБЛ используются уменьшение воздействия факторов риска, оптимальная бронхолитическая терапия, ингаляционные глюкокортикоиды в комбинации с b2–адреномиметиками длительного действия (при ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения), ежегодная вакцинация от гриппа.

Литература
1. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа (издание второе, переработанное и дополненное)/Под ред. акад. РАМН, профессора А.Г.Чучалина.–М, 2004.–61с
2. Дворецкий Л.И., Стрекачев А.Ю. Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита. Какой антибиотик лучше ?// Пульмонология.–2004.–N4.–C.117–123
3. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. Антимикробная резистентность Steptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС–I)// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.–2002.–N 3– C.267–277.
4. Шмелев Е.И., Куницина Ю.Л. Кларитромицин в лечении инфекционных обострений хронической обструктивной болезни легких//Русский медицинский журнал.–2002.–Т.10, № 23.–С.1070–1072
5. Anthonisen N.R., Menfreda J, Warren C.P. et al. Anthibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease// Ann Intern Med.–1987.–Vol 106.–P.196–201
6. Anzueto AR, Schaberg T. Clinician’s manual on acute exacerbations of chronic bronchitis.–Science Press Ltd, 2003.–64P.
7. Balter MS, LaForge J, Low DE et al. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis// Can Respir J..–2003.–Vol 10, suppl B.–P.3B–22B
8. Barnes P. Management of chronic obstructive pulmonary disease.–Science Press Ltd, 1999–80 p.
9. Blasi F, Allerga L. Are antibiotics useful in acute exacerbations of chronic bronchitis? //Antibiotics and Lung/Ed M.Cazzola, F.Blasi, S.Ewig.– Eur Resp Monograph.–2004.–Vol 9, monograph 28.–P.189–197
10. Cabelo H, Torres A, Celis R et al. Distal airway bacterial colonization in healthy subjects and chronic lung disease: a bronchoscopic study// Eur Respir J.–1997.–Vol 10.–P.1137–1144
11. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care// Thorax.–2004.–Vol 59, suppl 1.–P.1–232
12. Cеlli B.R.,MacNee W and committee members. Standards for diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of ATS/ERS position paper// Eur Respir J.–2004.–Vol 23,N6.–P.932–946
13. Dorca J, Padrnones S, Manresa F. Macrolides and lower respiratory tract infections// Antibiotics and Lung/Ed M.Cazzola, F.Blasi, S.Ewig.– Eur Resp Monograph.–2004.–Vol 9, monograph 28.–P.78–93.
14. Eller J, Ede A, Schaberg T et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function// Chest.– 1998.–Vol 113 –P 1542–1548
15. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report.– National Heart, Lung, and Blood Institute. Publication number 2701, 2001.–100 P
16. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report.– National Heart, Lung, and Blood Institute, update 2004// www.goldcopd.com
17. Kuhnke A, Lode H. Fluoroquinolones and lower respiratory tract infections// Antibiotics and Lung/Ed M.Cazzola, F.Blasi, S.Ewig.– Eur Resp Monograph.–2004.–Vol 9, monograph 28.–P.94–112.
18. Loddenkemper R, Gibson G.J., Sibille et al. European Lung White Book. The first comprehensive survey on respiratory health in Europe, 2003.–P.34–43
19. Lode H, Eller J, Linnhoff A et al. Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation–free interval// Eur Respir J.–2004.–Vol 24, N 6.–P.947–953.
20. Maltais F, Ostineli J, Bourbeau J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary diseases: a randomized controlled trial// Am J Respir Crit Care Med.–2002.–Vol 165.–P.698–703
21. Miravitlles M, Llor C, Naberan K et al. Effect of various antimicrobal regimens on clinical course of exacerbation of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease in primary care// Clin Drug Invest.–2004.–vol 24, N 2.–P.63–71
22. Miravitlles M, Niederman M. Lectures in respiratory tract infections. Acute exacerbations of chronic bronchitis.–London, Science Press Ltd, 2004.–40 P.
23. Miravitlles M, Zalacain R, Murio C. et al. Speed of recovery from acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease after treatment with antimicrobials// Clin Drug Invest.–2003.–Vol 23, N 7.–P.439–450
24. Monoso E, Ruiz J, Manterola J et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush// Am J Respir Crit Care Med.–1995.–Vol 152.–P.1316–1320.
25. Monoso E, Rosell A, Bonet G et al. Risk factore for lower bacterial colonization in chronic bronchitis// Eur Respir J.–1999.–Vol 13.–P.338–342
26. Murphy T.F., Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease// Am Rev Respir Dis.–1992.–Vol 146.–P.1067–1083
27. Niederman M.S. Antibiotic therapy of exacerbation of chronic bronchitis// Seminars Respir Infections.–2000.–Vol 15, N 1.–P.59–70.
28. Saint S, Bent S, Vittinghoff E et al. Antibiotic in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. A meta–analysis//JAMA.–1995.–Vol 273.–P.957–90
29. Seemungal T.A., Donaldson G.C, Paul E.A., et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease// Am J Respir Crit Care Med.–1998.–Vol 157–P.1418–1422.
30. Sethi S, Evans N, Bryndon J.B. et al. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease// N Engl J Med.–2002.–Vol 347, N 7.–P.465–471
31. Soler N, Ewig S, Torres A et al. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease// Eur Respir J.–1999.–Vol 14.–P.1015–1022.
32. Wilson R, Allerga L, Huchon G. et al. Short and long–term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis// Chest.–2004.–Vol 125, N 3.–P.953–964.
33. White A.J., Compertz S, Stockley R.A. Chronic obstructive pulmonary disease. 6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease// Thorax.–2003.–Vol 58, N 1.–P.73–80

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak