string(5) "18883"

Антагонисты кальция
при ишемической болезни сердца
Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда [7,8,9].
Механизм действия антагонистов кальция заключается в блокаде медленных кальциевых каналов, ингибировании транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, без влияния на концентрацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления кальция внутри клеток. Это вызывает расширение артерий и артериол, что обусловливает уменьшение общего периферического сопротивления и, следовательно, уменьшение АД и нагрузки на сердце. Препараты нифедипина пролонгированного действия расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [10,11]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), который является мощным природным вазодилататором, а также усилением высвобождения брадикинина [4,12].
Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами антагонисты кальция могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их чаще больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов уменьшают общее периферическое сопротивление, что приводит как к снижению АД, так и напряжению стенки желудочка. Они уменьшают коронарное сопротивление и увеличивают постстенозную коронарную перфузию [13].
У больных стенокардией в сочетании с АГ не рекомендуется широкое использование короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина и др.), так как они могут вызывать ишемические осложнения. В этих случаях неблагоприятные эффекты могут быть связаны с уменьшением коронарной перфузии вследствие быстрого падения АД и с увеличением ЧСС (рефлекторная тахикардия), а также с повышением симпатической активности и сократимости миокарда, что, соответственно, приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том, что при использовании обычного нифедипина в больших дозах (более 60 мг/сут.) повышается смертность больных, перенесших инфаркт миокарда. Назначение больным с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда короткодействующих дигидропиридинов противопоказано. В этих случаях их не следует применять, поскольку они могут увеличить смертность, в особенности при остром инфаркте миокарда. У пациентов с тяжелой ИБС (при выраженной обструкции коронарных артерий) существует риск увеличения частоты, тяжести и продолжительности ишемии миокарда.
При приеме нифедипина со стороны сердечно–сосудистой системы возможны головная боль, покраснение лица, отеки лодыжек. При присоединении к дигидропиридиновым антагонистам кальция ингибиторов АПФ выраженность периферических отеков значительно уменьшается. В отдельных случаях возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность и редко – головокружение, слабость.
Антагонисты кальция
и b–адреноблокаторы
В настоящее время антагонисты кальция считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения вслед за b–блокаторами. В качестве монотерапии антагонисты кальция позволяют добиться столь же выраженного антиангинального эффекта, как и b–блокаторы. Однако безусловным преимуществом b–блокаторов перед антагонистами кальция является их способность снижать смертность больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследования по применению антагонистов кальция после инфаркта миокарда показали, что наибольший эффект достигается у лиц без выраженной дисфункции левого желудочка, страдающих артериальной гипертонией, перенесших инфаркт без зубца Q.
Несомненными достоинствами всей группы антагонистов кальция является широкий спектр их фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности – антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический [4]. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза.
Верапамил и дилтиазем следует использовать в тех случаях, когда b–блокаторы больному противопоказаны (обструктивный бронхит, бронхиальная астма) или вызывают побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, общая слабость, замедление атрио–вентрикулярной проводимости, импотенция и др.).
По данным контролируемых исследований, у больных ИБС со стабильной стенокардией рекомендуемые эквивалентные доза антагонистов кальция составляют: для нифедипина 30–60 мг/сут., верапамила 240–480 мг/сут., дилтиазема 90–120 мг/сут., амлодипина 5–10 мг/сут. [9].
Комбинированная
антиангинальная терапия
При одновременном применении нифедипина пролонгированного действия с другими препаратами (b–блокаторами, нитратами) наблюдается синергическое гипотензивное действие. При комбинированной терапии с b–блокаторами предпочтительнее назначать дигидропиридиновые ангагонисты кальция длительного действия [14]. Могут использоваться различные комбинации препаратов: b–адреноблокаторы + дигидропиридины, b–адреноблокаторы + нитраты, нитраты + антагонисты кальция. Миокардиальные цитопротекторы могут быть назначены в любой комбинации.
В многоцентровом двойном слепом исследовании ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine–GITS) изучались эффекты длительнодействующего антагониста кальция нифедипина–GITS на клинические исходы у больных ИБС со стабильной стенокардией [15]. В исследование были включены 7665 больных (средний возраст 63±9,3 года, 80% мужчин) со стабильной стенокардией II–III функционального класса, получающих базовую терапию (b–блокаторами – 80%, нитратами – 57%, ацетилсалициловой кислотой – 86%, статинами – 63%, антигипертензивными препаратами – 30%). У 52% больных в анамнезе был инфаркт миокарда; диагноз ИБС у 69% больных подтвержден данными коронарной ангиографии и у 30% – положительным тестом с физической нагрузкой или радионуклидной сцинтиграфией миокарда. Больные были рандомизированы на группы дополнительного лечения длительнодействующим препаратом нифедипин–GITS 30–60 мг/сут. (n=3825) или плацебо (n=3840). Средний срок наблюдения за больными составил 4,9±1,1 года. Первичным критерием оценки эффективности лечения была выживаемость без крупных сердечно–сосудистых осложнений, определяемая как время до появления следующих событий: смерть от любой причины, острый инфаркт миокарда, рефрактерная стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, реваскуляризация. Анализ результатов проведен по принципу первоначального выбора метода лечения. Нифедипин–GITS не влиял на частоту развития инфаркта миокарда (р = 0,62) и общую смертность (р = 0,41). Частота вторичных точек (смерть, любое сердечно–сосудистое событие или операция реваскуляризации) составила 9,3 на 100 человеко–лет против 10,5 на 100 человеко–лет в группе плацебо (р = 0,0012). Таким образом, сделан вывод, что добавление нифедипина–GITS к обычному лечению стенокардии у больных ИБС не оказывает влияния на выживаемость без крупных сердечно–сосудистых осложнений. Авторы считают, что нифедипин–GITS безопасен, снижает потребность в коронарной ангиографии (на 18%) и аорто–коронарном шунтировании (на 21%). Исследование подтвердило, что дополнительная терапия нифедипином–GITS является хорошей возможностью улучшения прогноза и профилактики конечных точек заболевания у пациентов с сочетанием артериальной гипертонии и ИБС (в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда) [30].
Проблемой медикаментозного лечения больных ИБС является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и недостаточная их готовность последовательно изменять образ жизни. При медикаментозном лечении необходим надлежащий регулярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов для улучшения прогноза. Пытаясь повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, врач должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно принимаются больным, причем в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения [11]. Лечение должно обязательно включать прекращение курения, лечение диабета, снижение уровня липидов, антитромбоцитарные препараты, физические упражнения и снижение веса у больных с ожирением.
Назначение антиангинальных препаратов в практической работе врача–кардиолога зачастую осуществляется эмпирическим путем, методом проб и ошибок, динамического наблюдения и собственного опыта. Следует стремиться к индивидуальному подбору терапии, который заключается: в обосновании назначения конкретного препарата или комбинации антиангинальных препаратов, выборе рациональной схемы лечения, включая использование других, помимо антиангиальных и антиишемических, средств.
В настоящее время на «естественное» течение стабильной стенокардии влияют комплекс противоишемического, антитромботического, гипотензивного гиполипидемического, цитопротективного и других видов лечения, а также нередкие процедуры по реваскуляризации миокарда, что придает заболеванию новое развитие, связанное с результатами проводимых вмешательств.
Результаты повторных обследований больных, возможность своевременной их госпитализации, диспансерное наблюдение, вторичная профилактика играют важную роль в эффективности лечения и прогнозе выживаемости больных стенокардией.
Применение дигидропиридинов
у больных с артериальной гипертонией
Выбор лекарственной терапии у больных с АГ определяется степенью риска, характером течения АГ, наличием сопутствующих заболеваний или синдромов, а также эффективностью и переносимостью индивидуально подобранных доз антигипертензивных препаратов [13,16]. Абсолютное большинство пациентов с АГ нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии, позволяющей достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.).
У пациентов с гипертензией повышен риск инфаркта миокарда и других серьезных коронарных осложнений, а также риск смерти после острого инфаркта миокарда. При ИБС снабжение миокарда кислородом может быть ограничено, тогда как потребность миокарда в кислороде часто бывает высокой из–за увеличенного сопротивления выбросу из левого желудочка (ЛЖ) и нередко – из–за наличия его гипертрофии. Снижение систолического и диастолического АД уменьшает ишемию и предупреждает проявления ИБС частично за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде. С другой стороны, у пациентов ИБС с окклюзиями коронарных артерий и/или гипертрофией ЛЖ в случаях низкого АД возрастает риск коронарных событий. Однако в целом интенсивное лечение АГ предупреждает больше нарушений и осложнений, чем вызывает.
У больных с АГ нет оснований для отказа от применения антагонистов кальция, в том числе и нифедипина короткого действия в небольших дозах (до 60 мг) как для длительного регулярного лечения, так и особенно – для купирования нетяжелых гипертонических кризов при условии индивидуального выбора лечения с учетом показаний и противопоказаний, а также риска побочных эффектов и неблагоприятного взаимодействия с другими препаратами [17].
Одним из принципов современного медикаментозного лечения артериальной гипертонии является применение препаратов с 24–часовой длительностью действия. Помимо повышенного удобства для пациентов, преимуществом подобных препаратов является уменьшение амплитуды и более гладкий профиль колебаний АД, что обеспечивает оптимальный контроль за АД в течение суток. Это повышает степень защиты и снижает риск развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений и поражения органов–мишеней. Продление эффекта достигается либо за счет создания специальных лекарственных форм, обеспечивающих равномерное и длительное высвобождение препарата в желудочно–кишечном тракте, либо за счет создания препаратов иной химической структуры, обладающих способностью длительно циркулировать в крови [6,31].
Среди пролонгированных форм нифедипина одной из наиболее эффективных является препарат Нифекард XL (фармакологическая компания «Лек») – препарат c постоянным контролируемым высвобождением активного вещества (SR/GITS) (табл. 1).
Всасывание нифедипина из таблеток Нифекарда ХL замедленное, что обеспечивает постепенный контролируемый рост его концентрации в плазме крови. При этом максимальная равновесная концентрация нифедипина достигается приблизительно через 6 часов после приема внутрь и сохраняется с незначительными колебаниями в течение 24 часов. Таким образом, отмечается равномерность гипотензивного эффекта препарата на протяжении суток и способность предотвращать подъемы АД в ранние утренние часы, когда повышен риск сердечно–сосудистых катастроф и смерти. Благодаря особенностям лекарственной формы препарат эффективен при приеме 1 раз в сутки. Таблетки проглатывают целиком (нельзя дробить и делить), не разжевывая. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Начальная доза препарата составляет 30 или 60 мг в сутки. Подбор дозы осуществляется постепенно, с интервалами 7–14 дней. Максимальная суточная доза – 90 мг. При необходимости отмены препарата дозу уменьшают постепенно. После высвобождения нифедипин быстро и практически полностью адсорбируется из желудочно–кишечного тракта. Связывание нифедипина с белками плазмы высокое (до 99%), препарат практически полностью биотрансформируется в организме и выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов.
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда могут вызывать высвобождение оксида азота (NO) как из эндотелия сосудов, так и из тромбоцитов, что содействует антигипертензивному и антитромботическому эффектам [4].
В исследовании ENCORE I [18] было изучено влияние 6–месячного лечения нифедипином GITS на состояние эндотелий–зависимой вазодилатации коронарных артерий у больных ИБС. Нифедипин уменьшал выраженность вазоконстрикции (на 18,8%), обусловленной введением раствора ацетилхолина в непораженный (по данным коронарографии) сегмент коронарной артерии. Было продемонстрировано восстановление нарушенной функции эндотелия коронарных артерий на фоне терапии антагонистами кальция.
Риск клинических осложнений в форме цереброваскулярных заболеваний, включая ишемический или геморрагический инсульт, деменцию, возрастает в зависимости от уровня АД. Длительное применение антагонистов кальция (Нифекард XL и др.) способствует предупреждению прогрессирования поражения органов–мишеней при АГ.
Длительное лечение (в течение 1 года и более) нифедипином ГИТС больных с умеренной и тяжелой АГ вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, улучшает наполнение желудочка и его диастолическую функцию [19].
В исследовании ALLHAT частота инсультов на фоне ингибиторов АПФ была на 15% выше, чем на фоне тиазидных диуретиков и дигидропиридиновых антагонистов кальция, но снижение АД в группе лизиноприла было также меньше выражено, чем в группе хлорталидона и амлодипина [20].
Влияние антагонистов
кальция на прогноз
В рандомизированном исследовании STONE (Shaghai Trial Nidedipine in the Elderly) [21] получены убедительные данные о положительном влиянии на прогноз антагонистов кальция длительного действия. В исследование были включены 1632 пожилых больных с АГ в возрасте 60–79 лет, которые в течение 2,5 лет получали нифедипин ГИТС или плацебо. В группе больных, принимавших препарат, было установлено достоверное снижение риска сердечно–сосудистых осложнений (в том числе риска аритмий и мозговых инсультов на 59%). Степень снижения риска была сопоставима с таковой у пожилых больных АГ, при лечении диуретиками и b–адреноблокаторами.
Международное многоцентровое исследование INSIGHT (International Nifedipine once–daily Study: as a Goal in Hypertension Treatment) проведено у 6321 пациента [22]. Целью исследования являлось сравнение эффективности нифедипина ГИТС (в дозе 30–60 мг/сут.) и комбинированного диуретика ко–амилорида (амилорид 2–2,5 мг + гидрохлортиазид 25–50 мг/сут.) у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Как показали результаты исследования, нифедипин ГИТС был сопоставим с комбинированным диуретиком ко–амилоридом как в отношении выраженности антигипертензивного эффекта (снижение АД на 33/17 мм рт.ст. в каждой группе), так и в отношении предотвращения сердечно–сосудистых осложнений. Важно отметить, что эти результаты относились также к больным, перенесшим инфаркт миокарда [23]. Кроме того, в этом исследовании с помощью компьютерной томографии высокого разрешения было установлено, что 3–летняя терапия больных АГ нифедипином ГИТС замедляет процесс кальцификации коронарных артерий.
Отличительными признаками антагонистов кальция второго и третьего поколений являются менее выраженный отрицательный инотропный эффект, большая продолжительность действия, большая селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов [24,25,26,31].
У больных с сочетанием ИБС и АГ особенно важно постепенное снижение АД без симпатической активации и рефлекторной тахикардии. Поэтому, если необходимо назначение препаратов вазодилатирующего действия, приводящих к развитию тахикардии, обязательно следует присоединить b–адреноблокаторы [27,28].
До сих пор остается нерешенным вопрос об оптимальном использовании антигипертензивных препаратов у пациентов с ИБС. У таких пациентов эффективными оказались многие классы этих препаратов, однако большинство исследований проводилось у пациентов с повышенными и пограничными уровнями АД. Недавние клинические исследования продемонстрировали положительный эффект блокаторов кальциевых каналов на различные сердечно–сосудистые события у пациентов ИБС с относительно нормальным уровнем АД.
Так, в исследовании CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis) [29], проводившемся с апреля 1999 по апрель 2002 г., сравнивали эффекты ингибитора АПФ (эналаприла) и блокатора кальциевых каналов (амлодипина) под контролем плацебо у пациентов с ИБС и нормальным уровнем АД. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым, 24–месячным и проведено у 1991 пациента с ангиографически верифицированной ИБС (по меньшей мере, с одним визуально определяемым стенозом > 20%) и диастолическим АД менее 100 мм рт.ст. В группу эналаприла (20 мг/сут.) включено 673 чел., группу амлодипина (10 мг/сут.) – 663 чел. и в группу плацебо – 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота сердечно–сосудистых событий (ССС) при приеме амлодипина по сравнению с плацебо. Сделан вывод, что назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты сердечно–сосудистых осложнений. При приеме эналаприла наблюдался аналогичный, но менее выраженный и статистически не столь значимый эффект. УЗИ продемонстрировало замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов при приеме амлодипина.
Можно выделить состояния, при которых предпочтительнее назначать дигидропиридиновые антагонисты кальция (Нифекард XL и др.): престарелые больные, изолированная артериальная гипертония, стабильная стенокардия, заболевания периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, беременность.
У больных среднего возраста с мягкой АГ и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение производных дигидропиридина пролонгированного действия (Нифекард XL и др.) в качестве препаратов первого ряда вполне оправдано [2,4].
В качестве препаратов первого выбора дигидропиридины показаны при вариантной стенокардии.
Антагонисты кальция могут применяться в комбинации с b–блокаторами для коррекции повышенного АД у пациентов с нестабильной стенокардией.
У больных со стенокардией в случае сохраняющихся приступов на фоне терапии b–блокаторами показана их комбинация с дигидропиридинами.
У больных с поражением периферических артерий обсуждается необходимость преимущественного использования антагонистов кальция.
Показаниями для дигидропиридиновых антагонистов кальция является болезнь Рейно (Нифекард XL) и восстановление мозгового кровообращения после ишемических и геморрагических инсультов.
Заключение
Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) относятся к числу препаратов первого выбора при лечении артериальной гипертонии и стенокардии. Препараты достаточно эффективны и хорошо переносятся больными. Антагонисты кальция дигиропиридиновой группы показаны больным стабильной стенокардией и пожилым пациентам. Вазодилатирующий эффект препаратов осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Другие благоприятные эффекты антагонистов кальция у больных ИБС в сочетании с АГ – антиатерогенный, антипролиферативный, антиагрегационный.
Современные дигидропиридиновые антагонисты кальция пролонгированного действия при однократном приеме обеспечивают равномерный контроль АД и хорошо переносятся больными. Длительный, регулярный прием современных препаратов больными АГ и стабильной стенокардией уменьшает смертность и риск сердечно–сосудистых осложнений (в первую очередь мозговых инсультов).

Литература
1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ Информатик, 1999. –176 с.
2. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Consilium med 2004; том 6, № 5: 272– 276.
3. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В. Место и значение антагонистов кальция в практике кардиолога. Русский мед. журнал 2004: том 12, № 9: 547–550.
4. Grossman E., Messerli F.H. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular Dis 2004; vol. 47, No 1: 34–57.
5. Dhein S., Salameh. A., Berkels R. et al. Dual mode of action of dihydropyridine calcium antagonists. Drugs 1999; 58: 397–404.
6. Метелица В.И.. Справочник по фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств, М., Медпрактика, 1996, – 784 с.
7. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina – summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina] Circulation 2003; 107: 149–158.
8. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Москва, 2004,– 28 с.
9. Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского Общества Кардиологов. Русский мед. журнал 1998; том 6, № 1: 3–28.
10. Кукес В.Г., Остроумова О.Д, Стародубцев А.К. и др. Существуют ли различия между различными формами нифедипина? Современный взгляд с позиций эффективности и безопасности. Русский мед. журнал 2005 ; том 13, № 11: 758–762.
11. Лупанов В.П. Лечение артериальной гипертонии у больных ишемической болезнью сердца. Русский мед. журнал 2002; том 10, № 1: 26–32
12. Погосова Г.В. Нифедипин в лечении сердечно–сосудистых заболеваний: новое о хорошо известном. Клиническая фармакология и терапия 2004; № 3: 2–6.
13. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.и Национальный координационный комитет просветительской программы по гипертензии. Седьмой отчет Совместной национальной комиссии по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления. Сердце 2004; № 5: 224–261.
14. Гулиев А.Б., Лупанов В.П., Сидоренко Б.А. Применение метопролола с антагонистами кальция различного механизма действия (дилтиазем и нифедипин) у больных стенокардией напряжения. Тер. архив 1990;. № 1: 32–35..
15. Poole–Wilson P.A., Lubsen J., Kirwan B.A. et al. Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System Investigators. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849– 857.
16. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: Новые данные доказательной медицины. Кардиология 2001; № 4: 87–93.
17. Полосьянц О.Б., Веракса А.В., Силина Е.Г. Лечение внезапного повышения АД (гипертонического криза) нифедипином короткого действия с последующим его контролем с помощью пролонгированного нифедипина. Русский мед. журнал 2003; том 11, № 19: 1046–1047.
18. The ENCORE Investigators. Effect of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. The ENCORE I study. Circulation 2003; 107: 422–428.
19. Phillips R., Ardeljan M., Shimabukuro S. et al. Effect of nifedipine GITS on left ventricular mass and diastolic function in severe hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17, (suppl. 2): S172– S174.
20. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
21. Gong L., Zhang W., Zhu Y. et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens 1996; 14: 1237–1245.
22. Brown M., Palmer C., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with long–acting calcium channel blocker or diuretic in the Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment ( INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–372.
23. Mancia G., Ruilope L., Brown M. et al. The effect of nifedipine GITS on out–comes in patients with previous myocardial infarction: a subgroup analysis of the INSIGHT study.Br J Cardiol 2002; 9: 401–405.
24. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроcа. Кардиология 2000: № 10: 52–55.
25. Верткин А.Л., Тополянский А.В. Лаципидин ? представитель третьего поколения
антагонистов кальция. Кардиология 2002; № 2: 100–103.
26. Карпов Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: новые исследования и
перспективы клинического применения антагонистов кальция. Фарматека 2003; № 12: 6–9.
27. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в
стационаре и амбулаторных условиях. Русский медицинский журнал 2003, том 11, № 9; 556–563.
28. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) Trial Investigators. Lancet 1997; 350: 757–764.
29. Nissen S., Tuzcu E., Libby P., et al. Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно–сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением. Рандомизированное контролируемое исследование CAMELOT. Артериальная гипертензия 2005; № 2: 2–7
30. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция: выбор терапии при артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия 2004; том 10, № 4: 173–176.
31. Конради А.И. 30–летний юбилей нифедипина. Новые исследования открывают новые возможности Артериальная гипертензия 2005; том 11, № 1: 59–62.