Достижения контроля над бронхиальной астмой при использовании гибкого дозирования препарата Симбикорт

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 16.02.2005 стр. 196
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Княжеская Н.П. Достижения контроля над бронхиальной астмой при использовании гибкого дозирования препарата Симбикорт // РМЖ. 2005. №4. С. 196

На современном этапе медицинской науки бронхиальная астма (БА) является актуальной проблемой. Наряду с повсеместным ростом числа больных, страдающих этой патологией, отмечается устойчивая тенденция к увеличению количества пациентов, нуждающихся в оказании неотложной помощи; они часто госпитализируются в больницы в связи с тяжелым течением болезни. Обострение БА часто угрожает жизни больного человека. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача о патогенезе бронхиальной астмы и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

В настоящее время перед врачом стоит задача достичь полного контроля БА, под которым понимают следующее:
• минимальная выраженность (в идеале – отсутствие) хронических симптомов, включая ночные симптомы;
• минимальные (нечастые) обострения;
• отсутствие необходимости в скорой и неотложной помощи;
• минимальное использование b2–агонистов по потребности;
• отсутствие ограничений физической активности;
• нормальные или близкие к нормальным показатели функции внешнего дыхания;
• отсутствие побочных эффектов от проводимого медикаментозного лечения.
Отношение к бронхиальной астме, как к хроническому воспалительному заболеванию с прогрессирующим течением воспалительного процесса в дыхательных путях, позволяет эффективно контролировать заболевание противовоспалительными противоастматическими препаратами. Для успешного лечения и наблюдения за пациентами с бронхиальной астмой необходимо руководствоваться планом, который состоит из 6–ти взаимосвязанных частей :
1) обучение пациентов для формирования партнерских отношений с врачом;
2) оценка и мониторирование степени тяжести бронхиальной астмы путем регистрации симптомов и показателей функции внешнего дыхания;
3) устранение воздействия факторов риска;
4) разработка индивидуальных медикаментозных планов длительной терапии;
5) разработка индивидуальных планов купирования обострений;
6) обеспечение регулярного динамического наблюдения.
Оценивая предложенный план ведения пациентов с БА, можно провести аналогию с подобными программами для лечения сахарного диабета, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и т.д. И хотя метод полного излечения бронхиальной астмы еще не найден, у большинства больных этой патологией можно и нужно достичь контроля заболевания и удержать его. Тем не менее лишь у 5% пациентов с БА удается достичь полного контроля над заболеванием. Довольно большой проблемой, затрудняющей выполнение этой задачи, является низкий уровень приверженности пациентов терапии ингаляционными глюкокортикостероидными препаратами (ИГКС). Во–первых, пациенты считают, что их заболевание находится в той стадии, что можно еще не принимать ИГКС. Зачастую и врачи, не занимающиеся лечением БА, отговаривают пациентов от приема базисных ингаляционных препаратов, в том числе и ИГКС. Нередко пациенты и даже врачи отождествляют осложнения от длительного приема системных глюкокортикостероидов и осложнения ИГКС, путают понятия «поддерживающая терапия для контроля заболевания» и «привыкание к лекарственным препаратам». Кроме того, многие пациенты пытаются использовать ИГКС для купирования симптомов астмы и, не получая желаемого эффекта, считают их неэффективными. Таким образом, неправильная тактика лечения БА приводит к увеличению симптомов заболевания, снижению качества жизни, а также к развитию толерантности к лекарственным препаратам и, соответственно, к увеличению их доз.
Практически все пациенты с БА охотно используют b2–агонисты короткого действия по потребности. Современные клинические руководства рекомендуют назначение ИГКС при использовании препаратов по потребности более 4–х раз в неделю. К сожалению, врачи нередко забывают об этом и не настаивают на регулярном приеме ИГКС.
Вместе с тем, хотя большинство пациентов со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой и принимают ИГКС, достичь желаемого контроля над заболеванием не всегда удается. Доказано, что значительное увеличение дозы ИГКС не приводит к значимому улучшению контроля над течением БА. И это не является неожиданным, постольку у глюкокортикостероидов кривая «доза – ответ» относительно плоская, поэтому наращивание доз до сверхвысоких редко приводит к возрастанию их эффективности.
Значительным шагом вперед в лечении бронхиальной астмы явилось открытие, что добавление b2–агонистов длительного действия к терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) обеспечивает более эффективный контроль астмы, чем монотерапия более высокими дозами ИГКС (уровень доказательства А). К этому выводу привели данные многочисленных клинических исследований (FACET, Zetterstrom et al., OPTIMA, GOAL и др.). Таким образом, комбинация ИГКС плюс ингаляционный b2–агонист длительного действия в настоящее время является основой терапии бронхиальной астмы у взрослых со среднетяжелым и тяжелым течением и у детей с тяжелым течением заболевания. Следует рассматривать данные классы препаратов (ИГКС и b2–агонисты длительного действия), как синергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях. Контролируемые исследования также показали, что введение ИГКС и b2–агонистов длительного действия в виде комбинированного препарата столь же эффективно, как и раздельное введение каждого из них (уровень доказательности В). Ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов более удобны для пациентов, повышают комплайнс, обеспечивают одновременное введение b2–агониста и ИГКС. В настоящее время существуют два препарата с фиксированными комбинациями: флутиказон пропионат плюс сальметерол и будесонид плюс формотерол.
Однако несмотря на внедрение в клиническую практику современных рекомендаций по лечению и профилактике БА, многие пациенты все еще продолжают испытывать симптомы и переносят обострения заболевания, что обусловлено вариабельностью воспаления дыхательных путей, свойственной БА. Таким образом, пока не устранены периоды обострения и пациент испытывает симптомы, нельзя говорить о достижении оптимального контроля астмы. Желательно добиться выполнения этих задач при минимально возможном уровне лекарственной нагрузки.
В этом смысле особый интерес приобретают фиксированные комбинации формотерол/будесонид (Симбикорт). Важной особенностью Симбикорта является его способность быть не только базисным препаратом для контроля БА, но также оказывать немедленное купирование симптомов, что обусловлено прежде всего свойствами формотерола, который оказывает бронходилатационный эффект уже на первой минуте, а продолжительность его действия составляет 12 часов. Кроме того, формотерол обладает дозозависимым эффектом, что обеспечивает возможность его эффективного многократного приема. В связи с этим ряд международных руководств рекомендуют гибкий подход к терапии, позволяющий увеличивать дозы ИГКС при ухудшении контроля астмы и уменьшения их дозы при улучшении состояния. Такой подход к лечению больных бронхиальной астмой возможен только при формировании определенных отношений между врачом и пациентом и подготовкой пациента к определенному самоконтролю за течением бронхиальной астмы.
В настоящее время возможность самоконтроля заболевания, включающая установление партнерства между врачом и пациентом при руководстве врача, находят все большую поддержку. Исследования показали, что составление плана действий при астме оказывает положительное влияние на контроль заболевания, при этом минимизируя как общий объем получаемой терапии, так и необходимость в применении пероральных глюкокортистероидов. Положительный эффект повышения доз ИГКС (будесонида) при ухудшении течения бронхиальной астмы был продемонстрирован в исследовании Foressi et al. В этом исследовании впервые было показано, что гибкое дозирование поддерживающей терапии будесонидом обеспечивает такой же контроль заболевания, как и терапия фиксированными средними дозами при меньшей суммарной дозе ИГКС.
Проведенный анализ дневников самоконтроля позволил заключить, что в какие–то периоды времени пациенты получают недостаточный или избыточный объем терапии на фоне фиксированных доз препаратов (ФД). Другой важной проблемой любого режима фиксированных доз является то, что если при стойком ухудшении симптомов применяются только b2–агонисты короткого действия при отсрочке противовоспалительной терапии, то это приводит к увеличению возможности развития обострения бронхиальной астмы.
Следует отметить, что для увеличения при необходимости дозы ИГКС в комбинации сальметерол/флутиказон следует использовать отдельный дополнительный ингалятор, т.к. у сальметерола кривая «доза–ответ» при дозах свыше 100 мкг относительно плоская. Однако дозировку будесонида/формотерола в едином ингаляторе можно варьировать, используя от 1 до 4 ингаляций два раза в день, что делает его пригодным для применения в режиме гибкого дозирования поддерживающей терапии с использованием плана самоведения под руководством врача. Общие суточные дозы будесонида и формотерола при 1–8 ингаляциях в сутки не превышают максимальных суточных доз, разрешенных к применению.
В открытых исследованиях было показано, что гибкое дозирование поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом привело к значимому сокращению числа тяжелых обострений, несмотря на то, что объем терапии был на 40% ниже по сравнению с получавшими фиксированные дозы будесонида/формотерола. Уменьшение суммарной лекарственной нагрузки представляется особенно важным для пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, использующих более высокие дозы препаратов, чем требует само течение болезни. Кроме того, применение будесонида/формотерола в режиме ГДПТ приводило к меньшим затратам на лечение, чем в режиме ФД, что делает этот подход к терапии эффективным экономически.
Изучение преимуществ гибкого дозирования на фоне поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом и использования фиксированных доз как будесонида/формотерола, так и сальметерола/флутиказона, было проведено в ходе 7–месячного исследования (SUND). Его цель состояла в том, чтобы определить, является ли режим гибкого дозирования более эффективным по сравнению с режимом фиксированных доз.
Исследование SUND
Рандомизированное, двойное слепое с открытой фазой в параллельных группах. Проводилось в амбулаторных условиях в 93 центрах 6 стран (Дания, Финляндия, Германия, Норвегия, Швеция и Нидерланды). Оно состояло из трех периодов лечения: вводного, двойного слепого и открытой фазы (рис. 1).
В исследование было включено 1044 амбулаторных пациента, мужчин и женщин в возрасте > 12 лет, с верифицированным диагнозом бронхиальной астмы, длительностью заболевания не менее 6 месяцев и с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) > 50% от должных величин. До включения в исследование все пациенты получали базисную терапию любым ИГКС в течение 3–х и более месяцев, причем суточные дозы не изменялись в течение последнего месяца и составляли 500–1200 мкг в сутки. В критерии исключения входили инфекции дыхательных путей в течение месяца перед включением, анамнез курения > 10 пачек–лет, применение системных кортикостероидов в течение 1 месяца перед исследованием и наличие других значимых заболеваний, которые, по мнению врача–исследователя, могли представлять риск для пациента или повлиять на результаты исследования. Во время исследования было запрещено использование следующих препаратов: ингаляционных кромонов, антилейкотриеновых препаратов, любых b2–агонистов (кроме исследуемых препаратов), ксантинов, любых b–блокаторов (включая глазные капли), а также ингаляционных антихолинергических препаратов.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации и Качественной Клинической Практики. Протокол исследования и форма информированного согласия пациента на участие в исследовании были одобрены местными этическими комитетами. Все пациенты дали письменное информированное согласие перед началом исследования.
Во время открытого вводного периода продолжительностью 10–14 дней все пациенты продолжали терапию ИГКС в тех же дозах, что и перед включением в исследование, а в качестве препарата для облегчения симптомов использовался по потребности тербуталин сульфат (0,5 мг) или сальбутамол (по желанию пациента). Вводный период требовался для подтверждения того, что пациент нуждается в дополнительной терапии симпатомиметиками.
Затем пациенты были рандомизированы в одну из трех групп: будесонид/формотерол ФД (Симбикорт 160/4,5 мкг), будесонид/формотерол ГДПТ (Симбикорт 160/4,5 мкг) или сальметерол/флутиказон ФД (Серетид Мультидиск 50/250 мкг). В течение двойного слепого периода длительностью 1 месяц пациенты из групп будесонида/формотерола ФД и ГДПТ получали будесонид/формотерол в фиксированной дозе (160/4,5 мкг, по две ингаляции два раза в день; общая суточная доза: 640/18 мкг). Пациенты группы сальметерола/флутиказона ФД получали стандартные дозы сальметерола/флутиказона (50/250 мкг, по одной ингаляции два раза в день; общая суточная доза: 100/500 мкг). В течение всего исследования все пациенты применяли тербуталин (или, по желанию, сальбутамол) по потребности в качестве препарата для облегчения симптомов.
После окончания слепого периода в течение 6–месячной открытой фазы пациенты групп ФД будесонида/формотерола и сальметерола/флутиказона продолжали получать стандартную терапию. Пациентов из группы будесонида/формотерола ГДПТ проинструктировали применять одну или две ингаляции два раза в день с увеличением дозы до четырех ингаляций два раза в день (в зависимости от уровня контроля заболевания). Ухудшение определялось, как два последовательных дня с использованием препарата для облегчения симптомов > 3 раз в день или с ночными пробуждениями из–за бронхиальной астмы. Дневники пациентов, рандомизированных в группу будесонида/формотерола ГДПТ, проверялись врачом–исследователем по истечении 1 месяца двойного слепого периода и во время открытой фазы. Пациентам с хорошим контролем заболевания, у которых течение бронхиальной астмы соответствовало критериям, в конце двойного слепого периода был уменьшен объем поддерживающей терапии («ступень вниз») до одной ингаляции два раза в день. У пациентов, не отвечающих этим критериям, минимальный объем терапии составлял две ингаляции два раза в день до конца исследования. Пациенты группы будесонида/формотерола ГДПТ были проинструктированы, что необходимо временно повышать поддерживающую дозу (одна или две ингаляции) до четырех ингаляций два раза в день на срок 7–14 дней при недостаточном контроле заболевания (как оговорено в таблице 1), при этом не требовалось консультироваться с врачом–исследователем.
Полученные результаты
После 1 месяца слепого периода отмечались более высокие показатели ОФВ1 в группе будесонида/формотерола ФД, чем в группе сальметерола/флутиказона ФД, и они сохранялись весь период исследования. Никаких других отличий между группами будесонида/формотерола ФД и сальметерола/флутиказона после 1 месяца слепого периода и 6–ти месяцев терапии фиксированными дозами не наблюдалось.
У пациентов в группе будесонида/формотерола ГДПТ было отмечено меньшее число обострений БА, чем в группах будесонида/формотерола ФД (на 32%) или сальметерола/флутиказона (на 40%), а также уменьшение использования препаратов по потребности. Следует отметить, что группе будесонида/формотерола ГДПТ не только значительно уменьшилась частота обострений – этот эффект стал более выраженным и сохранялся со временем.
Также значимо сократилось число ночных пробуждений после перехода с режима ФД на режим ГДПТ при терапии будесонидом/формотеролом в течение 6–месячного открытого периода. Другие показатели эффективности (показатели утренней ПСВ, оценка дневных симптомов) были сравнимы между группами в течение всего открытого периода.
Важно отметить, что 45% пациентов (95 из 211) в группе будесонида/формотерола ГДПТ достигли удовлетворительного контроля бронхиальной астмы после 1 месяца двойного слепого периода, что служило основанием снижения объема поддерживающей терапии с двух до одной ингаляции два раза в день в 6–месячной открытой фазе исследования. Большинство пациентов, которым потребовалось временное увеличение объема терапии, восстановили контроль астмы в течение 7 дней (67% из всех периодов «ступень вверх»).
Выводы
• Симбикорт в фиксированной дозировке показал сходную эффективность по сравнению с Серетидом 50/250 мкг 2 раза в день. При этом в группе Симбикорта фиксированного дозирования отмечались более высокие показатели ОФВ1.
• По другим оцениваемым параметрам эффект в группах фиксированного дозирования был сходным.
• При гибком дозировании Симбикорта по сравнению с фиксированными дозами Серетида:
• на 40% уменьшилось количество тяжелых обострений;
• равный контроль над БА достигался с помощью меньших доз препарата;
• уменьшилось использования препаратов по потребности.
Полученные данные исследования SUND показали, что улучшения контроля бронхиальной астмы можно достичь, используя схемы гибкого дозирования поддерживающей терапии.

Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под редакцией академика РАМН Чучалина А.Г. Москва: Издательство «Атмосфера»; 2002, стр. 1–160.
2. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. Под редакцией академика РАМН Чучалина А.Г. Москва: Издательство «Атмосфера»; 2002г.
3. Aalbers R., Backer V., Kava T. T. K., et al. Adjustable dosing with budesonide/formoterol reduces the rate of exacerbations compared with fixed dosing salmeterol/fluticasone. Allergy Clin Immunol Int – J World Allergy Org 2003; 15 (Suppl.1):50 [Abstract and poster].
4. Aalbers R., Backer V., Kava T. T. K., et al. Current Medical Research and Opinion 2004; Vol.20, No2: 225–240
5. Balanag VM, Yunus F, Yang P–C, Jorup C. Budesonide/formoterol in a single inhaler is as effective and well tolerated as salbutamol in relieving acute asthma in adults and adolescents. Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):445s [Abstract No. P2836]
6. Barnes P.J., O`Byrn P.M., Rodrigues–Roisin R. et al. Low Dose Inhaled Budesonide and Formoterol in Mild Persistent Asthma. The OPTIMA Randomised Trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; Vol. 164: pp 1392–97
7. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long–acting ?2–agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19:182–91
8. Bowler S. Inhaled steroids in asthma. Should the dose be reduced? Aus Fam Physic 2002; 31(8):746–8
9. Сhapman KR, Ringdal N, Backer V, Palmquist M, Saarelainen S, Briggs M. Salmeterol and fluticasone propionate (50/250 mcg) administered via combination Diskus inhaler: as effective as when given via separate Diskus inhalers. Can Respir J 1999;6:45–51
10. Charlton I, Charlton G, Broomfield J, Mullee MA. Evaluation of peak flow and symptoms only self management plans for control of asthma in general practice. BMJ 1990;301:1355–9
11. FitzGerald JM, Becker A, Chung K, Lee J. Randomised, controlled, multi–centre study to compare double–dose versus maintenance dose of inhaled corticosteroids (ICS) during asthma exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:A187
12. FitzGerald MJ, Sears MR, Boulet L–P, Becker AB, McIvor AR, Ernst P, Smiljanic–Georgijev NM, Lee JSM. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol reduces asthma exacerbations compared with fixed dosing. A 5–month multicentre Canadian study. Can Respir J 2003; 10 (in press)
13. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low–dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long–term asthma control. Chest 2000; 117:440–6
14. Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Bauman A, Hensley MJ, Walters EH. Self–management education and regular practitioner review for adults with asthma (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4. Oxford: The Cochrane Library; 2003
15. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher–dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing ICS. Lancet 1994;344:219–24
16. Gustafsson D, Olsson P, Stallberg B, Ekstrom T, Lindarck N. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing and fixed dosing in adolescents with asthma: a Swedish study. Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):258s [Abstract No. P1697]
17. Haughney J, Barnes G, Partridge M. Living and breathing – a national survey of patients’ views of asthma and its treatment. Thorax 2001;56(Suppl. III):S51
18. Lahdensuo A, Haahtela T, Herrala J, Kava T, Kiviranta K, Kuusisto P, Peramaki E, Poussa T, Saarelainen S, Svahn T. Randomised comparison of guided self–management and traditional treatment of asthma over one year. BMJ 1996;312:748–52
19. Leuppi JD, Salzberg M, Meyer L, Bucher SE, Nief M, Brutsche MH, Tamm M. An individualized, adjustable maintenance regimen of budesonide/formoterol provides effective asthma symptom control at a lower overall dose than fixed dosing. Swiss Med Wkly 2003; 133:302–9
20. Liljas B, Lahdensuo A. Is asthma self–management cost–effective? Patient Educ Couns 1997;32(Suppl. 1):S97–S104
21. Moretti AM, Canonica GW, Sanguinetti CM, Mangrella M, Stabilini M, and the CAST Study Team. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol controls asthma symptom severity and maintains lung function with a lower overall dose than fixed dosing: results of an Italian study. Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):259s [Abstract No. P1703]
22. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez–Roisin R, Runnerstrom E, Sandstrom T, Svensson K, Tattersfield A. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma. The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1392–7
23. Olsson P, Karlsson G, Ekstrom T, Lindarck N. Adjustable dosing with budesonide/formoterol in a single inhaler reduces costs compared with a conventional fixed dosing regimen. Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):411s [Abstract No. P2643]
24. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lotvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:244–9
25. Pauwels PA, Lofdahl C–G, Postma DS, Tattersfield AE, O’Byrne PM, Barnes PJ, Ullman A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337:1405–11
26. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000; 16:802–7
27. Ringdal N, Chuchalin A, Chovan L, Tudoric N, Maggi E, Whitehead PJ. Evaluation of different inhaled combination therapies (EDICT): a randomised, double–blind comparison of Seretide(tm) (50/250(mcg bd Diskus(tm) versus formoterol (12 mcg bd) and budesonide (800 mcg bd) given concurrently (both via Turbuhaler(tm)) in patients with moderate–to–severe asthma. Respir Med 2002;96:851–61
28. Sears MR, McOvor A, Becker A, Fitzgerald JM, Boulet LP, Ernst P, Goergijev NS, Lee J. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing effectively improves asthma symptom severity: a multicentre Canadian study. Eur Respir J 2003;22(Suppl. 45):258s [Abstract No. P1695]
29. Stallberg B, Olsson P, Jorgensen LA, Lindarck N, Ekstrom T. Budesonide/formoterol adjustable maintenance dosing reduces asthma exacerbations versus fixed dosing. Int J Clin Pract 2003;57:656–61
30. van der Woude HJ, Boorsma M, Bergqvist PBF, Winter TH, Aalbers R. Budesonide/formoterol in a single inhaler rapidly relieves methacholine–induced moderate–to–severe bronchoconstriction. Pulm Pharmacol Ther 2004 (in press)
31. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481–8
32. Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H, Perpina M, Hedman J, O’Neill S. Symbicort(r) (budesonide and formoterol in a single inhaler) improves asthma control in adults: a randomized controlled study. Eur Respir J 2001;18:262–8

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak